基于數(shù)據(jù)挖掘探討房定亞教授治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的用藥規(guī)律

韓淑花　唐今揚(yáng)　周彩云　李南南　房定亞

【摘 要】目的：基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)探討房定亞教授治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的臨床用藥規(guī)律。方法：收集2014年10月至2019年12月在中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院房定亞教授特需門診就診的78例急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者的中藥處方，應(yīng)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）臨床采集系統(tǒng)，錄入數(shù)據(jù)，采用復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類、關(guān)聯(lián)規(guī)則算法等數(shù)據(jù)挖掘的方法，分析房定亞教授治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的組方特點(diǎn)和用藥規(guī)律。結(jié)果：共納入中藥處方78首，辨證以濕熱阻絡(luò)為主，涉及藥物93味，使用頻次 ﹥30次的藥物有葛根、土茯苓、車前草、馬齒莧、玄參等9味，獲得置信度為1的藥物組合24個(gè)，提取核心藥物組合8個(gè)，挖掘潛在治療新處方4首。結(jié)論：房定亞教授治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎以清熱利濕為主，佐以活血通絡(luò)，體現(xiàn)其辨病與辨證相結(jié)合，專病專方治療疾病的思想。

【關(guān)鍵詞】 急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎；濕熱阻絡(luò)證；中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)；數(shù)據(jù)挖掘；關(guān)聯(lián)規(guī)則；房定亞

Exploring the Medication Patterns of Professor FANG Ding-ya in the Treatment of Acute Gouty Arthritis Based on Data Mining

HAN Shu-hua，TANG Jin-yang，ZHOU Cai-yun，LI Nan-nan，Guided by FANG Ding-ya

【ABSTRACT】Objective：To explore Professor FANG Ding-ya's medication rules in treating acute gouty arthritis based on data mining.Methods：Seventy-eight TCM prescriptions for patients with acute gouty arthritis were collected，treated by Professor FANG Ding-ya from Xiyuan Hospital，Chinese Academy of Chinese Medicinal Sciences from October 2014 to December 2019.The clinical collection system of Traditional Chinese Medicine Inheritance Assistance Platform（V2.5）was used to input data.Data mining methods such as complex system entropy clustering and association rule algorithm were used to analyze Professor FANG Ding-ya's prescription characteristics and medication rules in treating acute gout.Results：A total of 78 TCM prescriptions were included，with the main syndrome differentiation being dampness and heat blocking collaterals.Ninety-three medicinals were involved，and 9 of them were used more than 30 times，i.e.Gegen（Radix Puerariae Lobatae），Tufuling（Rhizoma Smilacis Glabrae），Cheqiancao（Herba Plantaginis），Machixian（Herba Portulacae）and Xuanshen（Radix Scrophulariae）.Twenty-four medicinal combinations with a confidence level of 1 were obtained，8 core medicinal combinations were extracted，and 4 potential new treatment formulas were explored.Conclusion：In the treatment of acute gouty arthritis，Professor FANG Ding-ya mainly focuses on clearing heat and promoting dampness，supplemented by promoting blood circulation and unblocking collaterals，reflecting his idea of combining disease and syndrome differentiation，and treating diseases with specialized prescriptions.

【Keywords】 acute gouty arthritis;damp heat obstructing collateral syndrome;Traditional Chinese Medicine Inheritance Assistance Platform;data mining;association rules;FANG Ding-ya

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是一種嘌呤代謝障礙所致的慢性代謝性疾病，主要為高尿酸血癥導(dǎo)致尿酸鹽沉積在外周關(guān)節(jié)所形成的關(guān)節(jié)炎［1］，臨床特點(diǎn)為初期無(wú)癥狀高尿酸血癥，急性期反復(fù)發(fā)作的急性關(guān)節(jié)炎，慢性期痛風(fēng)性腎病和痛風(fēng)石形成。對(duì)于痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的治療，急性期常用秋水仙堿、非甾體抗炎藥或糖皮質(zhì)激素控制病情，但此類藥也常見肝腎功能異常和胃腸道損害等不良反應(yīng)，且停藥后易復(fù)發(fā)。中醫(yī)藥治療既可以緩解急性關(guān)節(jié)疼痛；與西藥配合，又可增強(qiáng)降尿酸的療效，而且毒性小。一方面減輕西藥的不良反應(yīng)，另一方面減少西藥的用量，標(biāo)本兼顧，能減少?gòu)?fù)發(fā)和并發(fā)癥，被越來越多的痛風(fēng)患者所接受［2］。

房定亞教授是中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院主任醫(yī)師、博士研究生導(dǎo)師、傳承博士后導(dǎo)師，首都國(guó)醫(yī)名師，著名的心、腎和風(fēng)濕病專家，臨床中注重中西醫(yī)結(jié)合，辨病與辨證相結(jié)合，中藥藥理與西醫(yī)病理相結(jié)合，專病專方治療風(fēng)濕病［3］。本文運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)統(tǒng)計(jì)分析房定亞教授治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的證候、治法方藥等信息，系統(tǒng)全面地展現(xiàn)挖掘結(jié)果。通過向房定亞教授求證，總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，以期更好地指導(dǎo)臨床治療，為科研設(shè)計(jì)提供思路。

1 資料與方法

1.1 病例來源 選取2014年10月至2019年12月

在中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院房定亞教授特需門診就診的急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者78例，所收集病歷均由房定亞教授本人診治，統(tǒng)計(jì)基本情況，對(duì)方藥進(jìn)行采集。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合1977年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）制定的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，臨床診斷為急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（已確診或初發(fā)）；②經(jīng)房定亞教授診治，基本信息、辨病辨證分型及處方用藥記錄完整；③多次就診的患者只取首診及二診的處方；④合并其他疾病時(shí)，臨床表現(xiàn)以急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎癥狀為主，其他合并疾病處于相對(duì)穩(wěn)定的狀態(tài)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①療效不佳者（治療1周后關(guān)節(jié)疼痛NRS-11評(píng)分仍 > 3分）；②未認(rèn)真遵醫(yī)囑服藥者；③合并有心、肝、腎等嚴(yán)重原發(fā)病病情活動(dòng)者。

1.4 中藥名稱規(guī)范 按照普通高等教育“十二五”國(guó)家級(jí)規(guī)劃教材《中藥學(xué)》［5］及《中華人民共和國(guó)藥典》（2010版）［6］將中藥名稱規(guī)范統(tǒng)一，如仙靈脾統(tǒng)一為淫羊藿，丹皮統(tǒng)一為牡丹皮，鹽杜仲統(tǒng)一為杜仲，綿萆薢統(tǒng)一為萆薢等。

1.5 證型、治則治法標(biāo)準(zhǔn)化處理 在房定亞教授的指導(dǎo)下，將涉及的相同證型名稱及治則治法進(jìn)行統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化處理。對(duì)于證型方面，如濕熱蘊(yùn)結(jié)、濕熱痹阻、濕熱阻絡(luò)、濕熱下注關(guān)節(jié)等統(tǒng)一為濕熱阻絡(luò)證，瘀血阻絡(luò)、瘀血阻滯、瘀血內(nèi)阻等統(tǒng)一為瘀血阻絡(luò)證，腎氣虛、腎陰陽(yáng)兩虛、腎陽(yáng)虛等統(tǒng)一為腎虛證。相對(duì)應(yīng)的治則治法也根據(jù)證型進(jìn)行相應(yīng)的處理。

1.6 數(shù)據(jù)錄入與質(zhì)量分析 采用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）臨床采集系統(tǒng)進(jìn)行數(shù)據(jù)采集，根據(jù)系統(tǒng)要求，按照一般情況、臨床癥狀、中西醫(yī)診斷、中醫(yī)證候、治療原則、處方用藥等錄入相關(guān)信息，基本涵蓋門診病案的全部?jī)?nèi)容，要求雙人分別單獨(dú)進(jìn)行數(shù)據(jù)審核工作，確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性、真實(shí)性和完整性。利用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）中的統(tǒng)計(jì)報(bào)表、數(shù)據(jù)分析兩個(gè)板塊進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)和關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。

2 結(jié) 果

2.1 證型分布 納入的78例患者中，涉及證型6種，規(guī)范化證型4種，主要為濕熱阻絡(luò)證（97.44%）、瘀血阻絡(luò)證（12.82%）、腎虛證及心腎氣陰兩虛證。見表1。

2.2 藥物使用頻次統(tǒng)計(jì) 房定亞教授治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的78首處方中，共涉及中藥93味，其中，使用頻次 > 10次的中藥見表2。

2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析 設(shè)置支持度個(gè)數(shù)24，置信度0.9?；凇敖M方規(guī)律”對(duì)93味中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，運(yùn)用“用藥模式”演化出119條數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)中包含12味中藥。根據(jù)藥物組合出現(xiàn)的頻次由大到小排列，得到37個(gè)頻次≥33次的組合，見表3。通過“規(guī)則分析”演化出235條數(shù)據(jù)，得出置信度為1的數(shù)據(jù)24條，這24條數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)規(guī)則藥物最多，見表4。

2.4 基于熵聚類的新方分析 基于“改進(jìn)的互信息法”進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，應(yīng)用“新方分析”進(jìn)行聚類分析。其中根據(jù)對(duì)不同參數(shù)結(jié)果的臨床判斷以及方劑數(shù)量，設(shè)置相關(guān)度為8，懲罰度為2，點(diǎn)擊“藥對(duì)系數(shù)”后取得93味中藥之間的關(guān)聯(lián)度，得到關(guān)聯(lián)系數(shù)> 0.04的藥對(duì)組合，見表5。進(jìn)一步“提取組合”，使用復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類得到3味藥物以上的組合，見表6。最后基于無(wú)監(jiān)督熵層次聚類算法，將上面核心組合使用新方分析提取出4首新處方，見表7。

3 討 論

3.1 辨證分析 通過分析發(fā)現(xiàn)，急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎濕熱阻絡(luò)證型占很大的比例，這可以從房定亞教授治療疾病的臨床思路方面進(jìn)行解釋——房定亞教授治療風(fēng)濕病注重辨病和辨證相結(jié)合，病為綱，證為目，當(dāng)先辨其病而后才能識(shí)其證。治病過程中要首先確定西醫(yī)病名，明確西醫(yī)疾病病理特點(diǎn)，然后用中醫(yī)基本理論分析疾病的病機(jī)特點(diǎn)，并且結(jié)合中藥藥理理論，立法組方，作為主治疾病的基本方，即專病專方［7］。房定亞教授認(rèn)為，痛風(fēng)病理基礎(chǔ)是高尿酸血癥，病因多為患者飲食不節(jié)、嗜食膏粱厚味，導(dǎo)致濕熱內(nèi)生為主，結(jié)合中藥藥理與西醫(yī)病理自擬痛風(fēng)方專方治療，并綜合因人、因時(shí)、因地及病程長(zhǎng)短等不同因素辨證加減。在疾病過程中，濕熱阻滯氣機(jī)，氣血運(yùn)行不暢，導(dǎo)致瘀血產(chǎn)生，瘀血阻于關(guān)節(jié)而見關(guān)節(jié)腫痛，且患者關(guān)節(jié)疼痛夜間加重也和瘀血證的特點(diǎn)相符。從西醫(yī)角度來說，痛風(fēng)多發(fā)于四肢遠(yuǎn)端關(guān)節(jié)，足部多見，較差的血液供應(yīng)及回流均是瘀血證產(chǎn)生的基礎(chǔ)。從化學(xué)溶解度、飽和度原理來看，肢體末端溫度較低，超過正常高限的尿酸鹽容易析出沉積；而沉積的尿酸鹽會(huì)進(jìn)一步刺激血管痙攣致使血流不暢，也會(huì)促進(jìn)瘀血形成［8］。

痛風(fēng)有一定的遺傳傾向，房定亞教授認(rèn)為，先天因素在痛風(fēng)的發(fā)病中起到了重要的作用，特別是針對(duì)體型較瘦、并無(wú)明顯暴飲暴食傾向的痛風(fēng)患者。先天因素主要考慮腎虛，從西醫(yī)角度來看，腎臟也是尿酸鹽重要的排泄器官。心腎氣陰兩虛證主要見于長(zhǎng)期痛風(fēng)反復(fù)發(fā)作，腎臟受損，出現(xiàn)痛風(fēng)性腎病，腎病及心，心腎同時(shí)受損的時(shí)期。這個(gè)時(shí)期患者可能無(wú)明顯關(guān)節(jié)腫痛，但因心腎受損出現(xiàn)胸悶、乏力、面色黧黑、小便不利等癥狀。所以房定亞教授在這個(gè)階段常用補(bǔ)腎保心之法，兼顧心腎，使水火既濟(jì)，恢復(fù)平衡。

3.2 核心用藥分析 應(yīng)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)“數(shù)據(jù)分析”模塊的“頻次統(tǒng)計(jì)”功能，分析73個(gè)病案后得出共應(yīng)用93味中藥，其中有10味中藥使用頻次占前1/3，主要為葛根、土茯苓、車前草、豨薟草、玄參、馬齒莧、杜仲、當(dāng)歸、川牛膝、金錢草、金銀花。這些藥物大多具有清熱利濕功效，當(dāng)歸、葛根還能活血?，F(xiàn)代藥理研究顯示，葛根中的葛根素能夠減少炎性因子及M2巨噬細(xì)胞的產(chǎn)生，緩解血管痙攣，發(fā)揮抗炎、舒張血管、解痙止痛的功效，且能降低糖尿病腎病大鼠的血肌酐，改善腎功能［9］；土茯苓中的黃酮類物質(zhì)、車前草醇等均可抑制黃嘌呤氧化酶活性，從而減少尿酸生成；豨薟草、玄參則能抑制炎癥因子等的表達(dá)，進(jìn)而抑制痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎局部炎癥反應(yīng)。選藥體現(xiàn)了房定亞教授中藥藥理與西醫(yī)病理相結(jié)合的思想，并與痛風(fēng)急性期濕熱內(nèi)蘊(yùn)的病機(jī)相符合。

3.3 組方規(guī)律探討 通過對(duì)組方規(guī)律分析發(fā)現(xiàn)，房定亞教授在痛風(fēng)整體治療中以痛風(fēng)方為基礎(chǔ)方，體現(xiàn)了其“專病專方”的學(xué)術(shù)思想。然后在辨病的基礎(chǔ)上，根據(jù)證型加減不同的藥物。如急性期患者關(guān)節(jié)紅腫熱痛，大便黏滯，口苦，舌苔膩，考慮濕熱阻絡(luò)證為主，痛風(fēng)方本體擬方思想是清熱利濕，并合并四妙勇安湯。四妙勇安湯出自《驗(yàn)方新編》，由金銀花、玄參、當(dāng)歸、生甘草4味藥物組成，具有清熱解毒、活血止痛之效，是治療熱毒熾盛之脫疽的經(jīng)典名方?，F(xiàn)代藥理研究表明，四妙勇安湯能降低血清炎癥因子白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α的水平，明顯抑制炎癥早期血管通透性，減少炎癥滲出和水腫，還能增加血漿一氧化氮水平，保護(hù)氧化損傷的內(nèi)皮細(xì)胞，降低血清C反應(yīng)蛋白水平［10-11］。於忠良等［12］單純應(yīng)用四妙勇安湯治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，與對(duì)照組秋水仙堿比較，兩者的抗炎止痛效果相當(dāng)，但不良反應(yīng)及血尿酸水平的降低明顯優(yōu)于對(duì)照組。

基于復(fù)雜系統(tǒng)聚熵類分析，利用“新方分析”功能進(jìn)行藥物核心組合分析得出4個(gè)新處方。處方1可以看作是四神煎的加減，房定亞教授治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)腫痛累及膝關(guān)節(jié)時(shí)，常在痛風(fēng)方基礎(chǔ)上合用四神煎。四神煎出自《驗(yàn)方新編》，具有扶正養(yǎng)陰?kù)钚?、清熱解毒、活血通利關(guān)節(jié)之效，是治療鶴膝風(fēng)的常用方劑。岳美中教授《醫(yī)論集》曰：“膝關(guān)節(jié)紅腫疼痛，步履維艱，投以《驗(yàn)方新編》四神煎恒效。”房定亞教授治療膝關(guān)節(jié)腫痛擅用四神煎，認(rèn)為其是治療關(guān)節(jié)病的“免疫調(diào)節(jié)劑”。處方2、處方3均可應(yīng)用于治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎瘀血阻絡(luò)證的患者，以活血化瘀的藥物居多。處方4以清熱利濕解毒為主，可以看作是四妙勇安湯的加減，其中山慈菇、百合均含有秋水仙堿的成分，能有效抗炎止痛，可以作為急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的效方應(yīng)用。

因房定亞教授已處耄耋之年，門診次數(shù)少，就診人次受限制，加之門診病種復(fù)雜，所以總結(jié)的病例數(shù)相對(duì)較少，且有些證型例數(shù)更少，數(shù)據(jù)挖掘經(jīng)驗(yàn)可能會(huì)有一定的偏差，目前結(jié)果供大家參考。以后，會(huì)繼續(xù)增加數(shù)據(jù)，進(jìn)一步深入研究探討。

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收稿日期：2023-02-04；修回日期：2023-03-01