欖香烯乳狀注射液臨床配伍穩(wěn)定性研究

梅冬雪，楊友劍，劉小丹，王一惠，徐文書

（大連華立金港藥業(yè)有限公司，遼寧省 大連市 116000）

0 引 言

欖香烯是非細胞毒性的廣譜抗腫瘤藥，系從植物莪術(shù)揮發(fā)油中提取的半萜烯化合物，為國家“七五”“八五”的重點科技攻關(guān)項目成果，其主要制劑為欖香烯口服乳和欖香烯乳狀注射液，臨床上主要用于惡性腫瘤的治療。

欖香烯乳狀注射液原名欖香烯注射液，由我國自主研發(fā)成功，主要成分為β-欖香烯，同時含少量δ、γ 欖香烯，于1994 年作為國家二類抗腫瘤新藥上市。在臨床上被廣泛用于治療多種腫瘤所致惡性胸腔積液、原發(fā)性肝癌、肺癌、顱內(nèi)原發(fā)及轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤，并獲得了較為滿意的療效。

對欖香烯乳狀注射液的臨床配伍穩(wěn)定性進行詳盡的試驗研究，不僅為臨床合理用藥提供依據(jù)，并且為日后欖香烯乳狀注射液的再評價研究打好基礎(chǔ)。

1 儀器與材料

1.1 儀 器

高效氣相色譜儀，島津GC-2010 PLUS。bettersize 2600 粒度分布儀，丹東百特激光粒度分析公司。

S210 pH 計，梅特勒·托利多。

1.2 材 料

丙酮，天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司，批號20200526。

注射用水，自制。

0.9 %氯化鈉注射液，浙江都邦藥業(yè)股份有限公司，批號2006270505。

5%葡萄糖注射液，山東齊都藥業(yè)有限公司，批號3B200714031。

20%脂肪乳注射液，四川科倫藥業(yè)股份有限公司，批號B20020706CW-2。

欖香烯乳狀注射液，批號2103261。

2 試驗方法

欖香烯注射液規(guī)格為20 mL：0.088 g，模擬臨床用藥一般濃度，擬考察其在臨床常用的3 種稀釋劑下的配伍穩(wěn)定性：0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液和20%脂肪乳注射液，規(guī)格均為250 mL。方法如下（模擬臨床用藥條件）。

（1） 在室溫下（23±2 ℃），取80 mL 注射液（4 支） 分別溶于3 種稀釋劑中配制至250 mL，靜置30.0 h。

（2） 欖香烯注射液配伍稀釋后進行取樣，取樣點設(shè)置為0、1.0、2.0、4.0、8.0、16.0、24.0 和30.0 h。

（3） 在不同取樣點的考察指標：外觀、pH值、粒度分布、欖香烯含量和有關(guān)物質(zhì)等。

3 結(jié)果與分析

3.1 欖香烯乳狀注射液在不同稀釋劑中外觀隨時間的變化結(jié)果

欖香烯乳狀注射液配伍在0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、20%脂肪乳注射液中，在考察的0～30.0 h 中，外觀未發(fā)生明顯的變化，為均勻的乳白色乳狀液體，無明顯的顏色變化，也無沉淀析出。

3.2 欖香烯乳狀注射液在不同稀釋劑中pH 值隨時間的變化

欖香烯乳狀注射液在不同稀釋劑中，pH 值隨時間的變化曲線如圖1 所示。

圖1 欖香烯乳狀注射液在不同稀釋劑中，pH 隨時間的變化曲線Fig.1 Ph curve of elemene emulsion injection in different diluents over time

由pH 值隨時間變化的結(jié)果可知，欖香烯乳狀注射液配伍在0.9%氯化鈉溶液中，pH值最低，配伍在5%葡萄糖注射液和20%的脂肪乳注射液中pH 值接近，在放置的0～30.0 h 中，0.9%氯化鈉溶液、5%葡萄糖注射液曲線波動接近，波動最大幅度為0.06，pH值較穩(wěn)定。20%的脂肪乳注射液曲線波動稍大，波動最大幅度為0.15，PH 值相對不穩(wěn)定。

3.3 欖香烯乳狀注射液在不同稀釋劑中粒度分布隨時間的變化結(jié)果

本實驗室用Bettersize 2600 激光粒度分布儀（基于米氏散射理論的激光粒度分布儀），分別對各取樣點樣品的粒度進行測定，匯總做曲線圖進行對比分析。

3.3.1 90%粒度范圍的測定結(jié)果

Bettersize 對各取樣點90%粒度范圍的測定結(jié)果，欖香烯乳狀注射液在不同稀釋劑中粒度隨時間變化的曲線如圖2 所示。

圖2 欖香烯乳狀注射液在不同稀釋劑中，粒度隨時間變化的曲線Fig.2 Curve of particle size change with time for elemene emulsion injection in different diluents

由圖2 可知，欖香烯乳狀注射液配伍在0.9%氯化鈉溶液和5%葡萄糖注射液中，90%粒度范圍接近，均在400 nm 左右。

配伍在20%脂肪乳注射液中，90%粒度范圍相對較大，在650 nm 左右。

3.3.2 100%粒度范圍的測定結(jié)果

Bettersize 對各取樣點100%粒度范圍的測定結(jié)果，欖香烯乳狀注射液在不同稀釋劑中，粒度隨時間變化的曲線如圖3 所示。

圖3 欖香烯乳狀注射液在不同稀釋劑中，粒度隨時間變化的曲線Fig.3 Curve of particle size change with time for elemene emulsion injection in different diluents

由圖3 可知，欖香烯乳狀注射液配伍在0.9%氯化鈉溶液和5%葡萄糖注射液中，100%粒度范圍接近，均在600 nm 左右。

配伍在20%脂肪乳注射液中，100%粒度范圍相對較大，在2 000 nm 左右。

3.3.3 平均粒度的測定結(jié)果

Bettersize 對各取樣點平均粒度的測定結(jié)果，欖香烯乳狀注射液在不同試劑中粒度隨時間變化的曲線如圖4 所示。

圖4 欖香烯乳狀注射液在不同稀釋劑中，粒度隨時間變化的曲線Fig.4 Curve of particle size change with time for elemene emulsion injection in different diluents

由圖4 可知，欖香烯乳狀注射液配伍在0.9%氯化鈉溶液和5%葡萄糖注射液中，平均粒度接近，均在300 nm 左右。

配伍在20%脂肪乳注射液中，平均粒度相對較大，在430 nm 左右。

3.4 欖香烯乳狀注射液在不同稀釋劑中的含量和有關(guān)物質(zhì)隨時間變化的結(jié)果

3.4.1 欖香烯總含量隨時間變化的結(jié)果

欖香烯乳狀注射液在不同稀釋劑中欖香烯總量隨時間變化的曲線如圖5 所示。

圖5 欖香烯乳狀注射液在不同稀釋劑中，欖香烯總量隨時間變化的曲線Fig.5 Time dependent curve of total amount of elemene in different diluents of elemene emulsion injection

由圖5 可知，欖香烯乳狀注射液配伍在0.9%氯化鈉溶液和5%葡萄糖注射液中，欖香烯總含量接近。

配伍在20%脂肪乳注射液中，欖香烯總含量相對較低。在0～30.0 h 考察期，在每種稀釋劑中，欖香烯的總量均比較穩(wěn)定，變化波動不大。

3.4.2 β 和δ+γ-欖香烯總含量隨時間變化的結(jié)果

β 和δ+γ- 欖香烯總含量隨時間變化的結(jié)果，欖香烯乳狀注射液在不同稀釋劑中β 和δ+γ 的量隨時間變化的曲線如圖6 所示。

圖6 欖香烯乳狀注射液在不同稀釋劑中，β, δ + γ 的量隨時間變化的曲線Fig.6 Curve of β, δ+γ contents of elemene emulsion injection in different diluents with time

由圖6 可以看出，欖香烯乳狀注射液配伍在0.9%氯化鈉溶液和5%葡萄糖注射液中，β-欖香烯含量接近。

配伍在20%脂肪乳注射液中，β-欖香烯含量相對較低。欖香烯乳狀注射液配伍在0.9%氯化鈉溶液、5%葡萄糖注射液、20%脂肪乳注射液中，δ＋γ 的量接近。在0～30.0 h 考察期，在每種稀釋劑中，β、δ＋γ 欖香烯的量比較穩(wěn)定，變化波動不大。

3.4.3 注射液中有關(guān)物質(zhì)隨時間變化的結(jié)果

3.4.3.1 0.96 峰＋β-丁香烯之和隨時間變化的結(jié)果

0.96 峰＋β- 丁香烯之和隨時間變化的結(jié)果，欖香烯乳狀注射液在不同稀釋劑中，有關(guān)物質(zhì)的量隨時間變化的曲線如圖7 所示。

圖7 欖香烯乳狀注射液在不同稀釋劑中，有關(guān)物質(zhì)的量隨時間變化的曲線Fig.7 Time dependent curve of the amount of related substances in elemene emulsion injection with different diluents

由圖7 可以看出，欖香烯乳狀注射液配伍在0.9%氯化鈉溶液和5%葡萄糖注射液中，0.96 峰＋β-丁香烯之和接近。

配伍在20%脂肪乳注射液中，0.96 峰＋β-丁香烯之和相對較低。在0～30.0 h 考察期，在每種稀釋劑中，0.96 峰＋β-丁香烯之和比較穩(wěn)定，變化波動不大。

3.4.3.2 其它總雜質(zhì)和最大雜質(zhì)隨時間變化的結(jié)果

其它總雜質(zhì)和最大雜質(zhì)隨時間變化的結(jié)果，欖香烯乳狀注射液在不同稀釋劑中，總雜質(zhì)和最大雜質(zhì)的量隨時間變化的曲線如圖8 所示。

圖8 欖香烯乳狀注射液在不同稀釋劑中，總雜質(zhì)和最大雜質(zhì)的量隨時間變化的曲線Fig.8 Time dependent curves of total and maximum impurities in elemene emulsion injection with different diluents

由圖8 可以看出，欖香烯乳狀注射液配伍在0.9%氯化鈉溶液和20%脂肪乳注射液中，總雜質(zhì)和最大雜質(zhì)的量接近。配伍在5%葡萄糖注射液中，總雜質(zhì)和最大雜質(zhì)的量高于其他2 種稀釋劑。在0～30.0 h 考察期，在每種稀釋劑中，總雜質(zhì)和最大雜質(zhì)的量比較穩(wěn)定，變化波動不大。

4 結(jié)論與討論

（1） 根據(jù)欖香烯乳狀注射液質(zhì)量標準的要求，選取性狀、pH 值、粒度分布、含量、有關(guān)物質(zhì)等幾個關(guān)鍵質(zhì)量屬性作為臨床配伍穩(wěn)定性的考察指標，結(jié)果顯示這幾個關(guān)鍵質(zhì)量屬性在臨床配伍考察期內(nèi)，未發(fā)現(xiàn)明顯的變化，說明欖香烯乳狀注射液配伍在3 種稀釋劑0.9%氯化鈉溶液、5%葡萄糖注射液和20%脂肪乳注射液中后，在考察期內(nèi)（0～30.0 h），穩(wěn)定性良好，可以保證用藥安全。

外觀：在考察期間，欖香烯乳狀注射液配伍在3 種不同稀釋劑的外觀沒有明顯變化。

pH 值：在考察期間，欖香烯乳狀注射液配伍在3 種不同稀釋劑的pH值較穩(wěn)定，0.9%氯化鈉溶液、5%葡萄糖注射液更好。

粒度分布：在考察期間，配伍在3 種不同稀釋劑90%、100%、平均粒度較穩(wěn)定，20%脂肪乳注射液下的粒度大于0.9%氯化鈉溶液、5%葡萄糖注射液。

欖香烯含量：在考察期間，配伍在3 種不同稀釋劑的欖香烯含量較穩(wěn)定，變化不大，包括欖香烯總量、β-欖香烯、δ＋γ 欖香烯之和，20%脂肪乳注射液下的欖香烯總量、β-欖香烯＜0.9%氯化鈉溶液、5%葡萄糖注射液。

有關(guān)物質(zhì)：在考察期間，配伍在3 種不同稀釋劑的有關(guān)物質(zhì)較穩(wěn)定，變化不大，包括0.96 峰＋β-丁香烯之和、其他總雜質(zhì)和最大雜質(zhì)的量。其中20%脂肪乳注射液下0.96 峰＋β-丁香烯之和低于其他2 種稀釋劑；5%葡萄糖注射液下其他總雜質(zhì)和最大雜質(zhì)中，高于其他2 種稀釋劑。

（2） 對于20%脂肪乳注射液下的欖香烯總量、β-欖香烯、0.96 峰＋β-丁香烯之和＜0.9%氯化鈉溶液、5%葡萄糖注射液的問題，因在含量測定過程中，脂肪乳不容易破乳，故造成取樣量較其他2 種稀釋劑小，誤差大，影響含量測定的結(jié)果。

本篇文章的研究不僅為欖香烯乳狀注射液臨床配伍用藥安全提供充足的數(shù)據(jù)支持，而且為乳狀注射液產(chǎn)品同類研究提供了研究方法和思路，具有很大的借鑒意義。