降糖益腎方聯(lián)合西藥治療2型糖尿病腎病臨床療效及對(duì)內(nèi)皮功能與血液流變學(xué)的影響

鄭栓，鄭建國(guó)，程寧寧，王東海

駐馬店市中心醫(yī)院，河南 駐馬店463000

隨著糖尿病病情的長(zhǎng)期發(fā)展，常會(huì)出現(xiàn)眼部、腎臟、血管、周圍神經(jīng)的慢性損害，糖尿病腎病為糖尿病進(jìn)展至一定階段累及腎臟的常見微血管并發(fā)癥，危害最大，同時(shí)也是導(dǎo)致終末期腎病的主要原因[1]。糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚未完全明確。研究發(fā)現(xiàn)，遺傳因素、糖脂代謝紊亂、微循環(huán)障礙、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)、細(xì)胞因子異常表達(dá)等均是引起糖尿病腎病發(fā)病及進(jìn)展的重要因素[2]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)在治療糖尿病腎病方面，主要是在改善生活方式基礎(chǔ)上，以控制血糖、血脂、尿酸等危險(xiǎn)因素、護(hù)腎降肌酐、改善微循環(huán)等綜合手段為主，能一定程度上延緩糖尿病腎病的病情進(jìn)展，但仍有部分患者最終發(fā)展為終末期腎病而不得不接受腎臟替代治療[3]。中醫(yī)在整體觀念、辨證論治思想理論指導(dǎo)下，根據(jù)患者體質(zhì)進(jìn)行針對(duì)性治療，注重標(biāo)本兼顧，重在補(bǔ)腎固本，同時(shí)不忘清熱解毒、行氣活血、化瘀祛痰，在治療糖尿病腎病方面積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。本研究觀察降糖益腎方聯(lián)合西藥治療2 型糖尿病腎病的療效，報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)2 型糖尿病符合《中國(guó)2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》[4]的診斷標(biāo)準(zhǔn)?？崭寡牵‵BG）＞7.0 mmol/L，糖耐量試驗(yàn)（OGTT）2 小時(shí)血糖＞11.1 mmol/L，或隨機(jī)血糖＞11.1 mmol/L，同時(shí)伴有口干、多飲、多尿癥狀，或不同日2 次FBG＞7.0 mmol/L。糖尿病腎病診斷參照Mogensen 分期標(biāo)準(zhǔn)[5]，分期為Ⅰ～Ⅲ期。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn)符合《實(shí)用中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[6]中脾腎氣虛證的辨證標(biāo)準(zhǔn)。癥見：乏力，少氣懶言，腰膝酸軟，耳鳴耳聾，視物昏花，納呆；大便溏薄，小便頻多或清長(zhǎng)，或渾濁如脂膏；舌淡紅苔薄白，脈細(xì)弱。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合以上診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡＜75 歲；臨床資料完整，依從性良好；患者如實(shí)掌握本研究方案具體內(nèi)容并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)1 型糖尿??；因腎小球腎炎、腎小管間質(zhì)病變、缺血性腎病、高血壓性腎病、遺傳性腎病等原因所致腎臟損害；合并酮癥酸中毒、高滲性昏迷等急性并發(fā)癥；合并心、肝、肺、腦等其他重要臟器嚴(yán)重病變；合并嚴(yán)重感染；有血液系統(tǒng)疾病者；免疫缺陷者；智力、認(rèn)知、精神障礙者；妊娠或哺乳期者。

1.5 一般資料選取2017 年6 月—2020 年6 月駐馬店市中心醫(yī)院收治的2 型糖尿病腎病患者100例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組各50 例。對(duì)照組男27例，女23 例；平均年齡（59.26±7.29）歲；平均體質(zhì)量指數(shù)25.28±4.15；平均病程（8.16±2.35）年。觀察組男28例，女22 例；平均年齡（61.07±6.35）歲；平均體質(zhì)量指數(shù)24.75±3.94；平均病程（7.95±1.94）年。2 組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2 治療方法

2 組均參照參考文獻(xiàn)[6]給予規(guī)范化治療，指導(dǎo)患者合理膳食。

2.1 對(duì)照組控制血糖?？诜铺K厄貝沙坦片（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)北京海燕藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100164，規(guī)格：75 mg），每天1次，每次75～150 mg；口服羥苯磺酸鈣膠囊（上海朝暉藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030088，規(guī)格：0.5 g），每天3次，每次0.5 g。連續(xù)服用4 周。

2.2 觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服降糖益腎方。處方：熟地黃、山茱萸、山藥各18 g，枸杞子、芡實(shí)各15 g，益母草、黃芪各30 g，當(dāng)歸、金櫻子各12 g，紅花、地龍、大黃各10 g，炙甘草6 g。脾失健運(yùn)胃納不佳加木香、砂仁；元陽(yáng)不足多寒加附子（先煎）、肉桂、炮姜；滑泄加五味子、烏梅、干姜；血虛重用熟地黃、當(dāng)歸，加雞血藤；氣虛、氣短、乏力明顯重用黃芪，加人參、白術(shù)。每天1劑，水煎取汁200 mL，分早晚2 次溫服。連續(xù)服用4 周。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①FBG、餐后2 小時(shí)血糖（P2hBG）及糖化血紅蛋白（HbA1c）水平。治療前后，采用手指血糖儀檢測(cè)2 組FBG、P2hBG；抽取2 組靜脈血，采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)HbA1c。②24 小時(shí)尿蛋白定量（24hPRO）、微量蛋白尿（mAlb）、β2-微球蛋白（β2-MG）及胱抑素C（CysC）水平。治療前后采集2 組尿液，采用免疫比濁法檢測(cè)上述指標(biāo)以評(píng)估蛋白尿及腎功能指標(biāo)。③血清一氧化氮（NO）及內(nèi)皮素-1（ET-1）水平。治療前后采集2 組肘靜脈血5 mL，采用放射免疫分析法檢測(cè)。④全血高切黏度（ηbH）、全血中切黏度（ηbM）、全血低切黏度（ηbL）、血漿黏度（ηp）、纖維蛋白原（FIB）。治療前后采集2 組肘靜脈血5 mL，采用旋轉(zhuǎn)式黏度測(cè)定法檢測(cè)。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，2 組間比較采用成組t檢驗(yàn)，同組治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 治療結(jié)果

4.1 2 組治療前后FBG、P2hBG、HbA1c 水平比較見表1。治療前，2 組FBG、P2hBG、HbA1c 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2 組FBG、P2hBG、HbA1c 水平均降低（P＜0.05），且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表1 2 組治療前后FBG、P2hBG、HbAlc 水平比較（）

表1 2 組治療前后FBG、P2hBG、HbAlc 水平比較（）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

4.2 2 組治療前后24hPRO、mAIb、β2-MG、CysC 水平比較見表2。治療前，2 組24hPRO、mAlb、β2-MG、CysC 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2 組24hPRO、mAlb、β2-MG、CysC 水平均降低（P＜0.05），且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后24hPRO、mAIb、β2-MG、CysC 水平比較（）

表2 2 組治療前后24hPRO、mAIb、β2-MG、CysC 水平比較（）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

4.3 2 組治療前后血清NO、ET-1 水平比較見表3。治療前，2 組血清NO、ET-1 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2 組血清NO 水平升高（P＜0.05），ET-1 水平下降（P＜0.05），且觀察組血清NO 水平高于對(duì)照組（P＜0.05），ET-1 水平低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后血清NO、ET-1 水平比較（）

表3 2 組治療前后血清NO、ET-1 水平比較（）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

4.4 2 組治療前后ηbH、ηbM、ηbL、ηp、FIB 水平比較見表4。治療前，2 組ηbH、ηbM、ηbL、ηp、FIB 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2 組ηbH、ηbM、ηbL、ηp、FIB 水平均降低（P＜0.05），且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表4 2 組治療前后ηbH、ηbM、ηbL、ηp、FIB 水平比較（）

表4 2 組治療前后ηbH、ηbM、ηbL、ηp、FIB 水平比較（）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

5 討論

糖尿病腎病不僅是糖尿病常見并發(fā)癥，也是終末期腎病重要病因。雖然糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制眾說(shuō)紛紜、尚不明確，但普遍認(rèn)為，內(nèi)皮功能紊亂在本病發(fā)病中扮演著重要角色。研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮功能障礙是促進(jìn)糖尿病腎病進(jìn)展的關(guān)鍵因素，臨床上多數(shù)血管病變以血管內(nèi)皮損傷為起始，血管舒張功能障礙是血管內(nèi)皮功能障礙的中心環(huán)節(jié)，而內(nèi)皮源性NO合成和釋放減少是引起血管舒張功能障礙的主要原因。NO 參與調(diào)節(jié)血管緊張度，能夠舒張小動(dòng)脈平滑肌，同時(shí)還具有細(xì)胞防御、抑制多種細(xì)胞因子表達(dá)進(jìn)而介導(dǎo)內(nèi)皮損傷、抗血栓等作用[7-8]。內(nèi)皮細(xì)胞刺激而形成的ET-1 能調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄水平。血栓素、血管緊張素、血管加壓素、細(xì)胞因子、胰島素、血管壁切應(yīng)力改變、缺氧等因素可刺激ET-1 的生成，而NO、心房利鈉肽、前列環(huán)素I2 等物質(zhì)可對(duì)ET-1 的生成產(chǎn)生抑制[9]。內(nèi)皮細(xì)胞損傷可引起ET-1 增高，血漿ET-1 水平可反映血管內(nèi)皮損傷狀態(tài)。在糖尿病腎病患者中，ET-1 可影響血液動(dòng)力學(xué)，引起水鹽代謝失調(diào)，同時(shí)作為一種炎癥介質(zhì)，還會(huì)介導(dǎo)糖尿病腎病發(fā)病及進(jìn)展過(guò)程中的炎癥反應(yīng)[10]。研究發(fā)現(xiàn)，腎臟ET-1 可造成足細(xì)胞損害，加重蛋白尿，同時(shí)還會(huì)引起腎小球后毛細(xì)血管收縮，造成腎小管間質(zhì)損傷[11]。糖尿病腎病的本質(zhì)是一種微血管病變，血液流變學(xué)異常在其病程進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用。受糖尿病高糖狀態(tài)影響，糖尿病患者會(huì)出現(xiàn)血漿滲透壓升高，繼而發(fā)生紅細(xì)胞脫水及剛性、聚集性增強(qiáng)。同時(shí)，紅細(xì)胞變形能力會(huì)下降，在滲透性利尿作用下血細(xì)胞比容會(huì)升高，繼而造成血液黏度增加，減緩血流速度，導(dǎo)致微循環(huán)障礙，還可對(duì)血管內(nèi)膜造成一定損傷，出現(xiàn)微血管病變，最終引起糖尿病腎病發(fā)生和進(jìn)展。糖尿病腎病以蛋白尿?yàn)橹饕憩F(xiàn)，當(dāng)丟失大量蛋白后又會(huì)使血液黏稠度升高，形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致病情進(jìn)展加快[12-13]。糖尿病腎病的發(fā)展是一個(gè)漸進(jìn)過(guò)程，及時(shí)在疾病的早期進(jìn)行有效干預(yù)治療能延緩病情進(jìn)展，防止終末期腎病發(fā)生。目前，針對(duì)糖尿病主要以控制血糖、降低危險(xiǎn)因素、減少蛋白尿等為主要手段。厄貝沙坦為常用血管緊張素Ⅱ受體抑制劑，可增加足細(xì)胞數(shù)量及密度，改善腎小球?yàn)V過(guò)，減少蛋白尿。厄貝沙坦還能夠特異性拮抗血管緊張素轉(zhuǎn)換酶Ⅰ受體，阻斷血管緊張素轉(zhuǎn)換酶Ⅰ受體與血管緊張素Ⅱ受體結(jié)合，抑制醛固酮分泌，繼而抑制血管收縮，改善腎臟血流，延緩腎小球硬化進(jìn)展，保護(hù)腎臟[14-15]。

糖尿病腎病歸屬于中醫(yī)消渴范疇。病機(jī)在于五臟氣血虧虛導(dǎo)致陰陽(yáng)失調(diào)，繼而出現(xiàn)相應(yīng)寒熱錯(cuò)雜臨床癥狀。五臟血?dú)馓澨摚灾陆蛞嚎萁?，繼而出現(xiàn)消渴。本病為本虛標(biāo)實(shí)之證，腎虛為本，瘀熱痰阻為標(biāo)[16]。腎氣虧虛、氣陰兩虛，病情遷延不愈，以致陰損及陽(yáng)。腎虛則不能化氣行水，水液代謝失常；腎虛則不能固攝，則精微物質(zhì)外泄。同時(shí)，瘀血、痰濕、氣滯、熱結(jié)等病理產(chǎn)物相互膠結(jié)，阻于腎絡(luò)，形成脈絡(luò)瘀阻，精氣不暢，壅而濁阻[17]。針對(duì)本病本虛標(biāo)實(shí)的病機(jī)特點(diǎn)，治療當(dāng)益腎固本，兼以清熱、活血、化濕、降濁。本研究益腎降糖方中熟地黃、山茱萸、枸杞子補(bǔ)腎固精、滋陰養(yǎng)血，山藥健脾益腎，芡實(shí)除濕健脾、固精益腎，黃芪補(bǔ)氣、消腫利尿，金櫻子固精縮尿、止遺泄，兼用芡實(shí)、山藥、蓮子、薏苡仁，止遺精而反澀，用澀于利之中，用補(bǔ)于遺之內(nèi)。本方在益腎固精的同時(shí)，還用到了活血祛瘀之品，當(dāng)歸活血祛瘀、養(yǎng)血和營(yíng)，益母草活血祛瘀、調(diào)經(jīng)、消水，紅花、地龍活血通經(jīng)，大黃涼血解毒、逐瘀通經(jīng)。炙甘草調(diào)和諸藥?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，熟地黃、山茱萸在減少蛋白尿、抗炎、抗氧化、抗凝、降壓等多方面具有顯著作用，能有效改善腎臟病理?yè)p害[18-19]。山藥具有清除自由基，降低腎臟組織損傷，促進(jìn)受損組織再生的作用[20]。芡實(shí)可調(diào)節(jié)糖尿病腎病大鼠腎臟基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1（TIMP-1）等細(xì)胞因子表達(dá)，抑制細(xì)胞外基質(zhì)積聚，延緩腎小球硬化，減少蛋白尿[21]。黃芪多糖可增強(qiáng)早期糖尿病腎病患者免疫力，減少蛋白尿，改善腎臟病理狀態(tài)[22]。

本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組血糖指標(biāo)、尿蛋白及腎功能相關(guān)指標(biāo)均顯著優(yōu)于對(duì)照組，提示益腎降糖方在控制2 型糖尿病腎病患者血糖水平、減少蛋白尿、保護(hù)腎功能等方面效果顯著。此外，治療后觀察組血清NO 水平高于對(duì)照組，ET-水平低于對(duì)照組，提示益腎降糖方可有效調(diào)節(jié)糖尿病腎病患者血管內(nèi)皮功能，保護(hù)血管內(nèi)皮，抑制內(nèi)皮功能損傷進(jìn)一步發(fā)展。治療后，觀察組血液流變學(xué)指標(biāo)均低于對(duì)照組，表明該方能更好地降低糖尿病腎病患者血液高黏狀態(tài)，抑制病情進(jìn)展。

綜上所述，益腎降糖方在控制2 型糖尿病腎病患者血糖水平、減少蛋白尿、保護(hù)腎功能等方面效果顯著，機(jī)制可能與該方能有效調(diào)節(jié)糖尿病腎病患者血管內(nèi)皮功能，保護(hù)血管內(nèi)皮，改善血液流變學(xué)，降低血液高黏狀態(tài)有關(guān)。