調氣解郁針法聯(lián)合西藥治療難治性抑郁癥臨床研究

高垣，童秋瑜，馬文，魏翔宇，陳慧，蔡媧，張堃，劉冉，沈衛(wèi)東

1.上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院針灸科，上海201203

2.上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院放射科，上海201203

難治性抑郁癥（TRD）是經2 種及以上的足量、足療程抗抑郁藥治療無效的抑郁癥（MDD），TRD 患者較普通MDD 患者的無望感和自殺意念更高。當前的抗抑郁藥物對TRD 治療存在起效延遲、應答率低、副作用大等問題，亟需新的治療方法改善其現(xiàn)狀[1]。團隊前期經過數(shù)年的臨床試驗發(fā)現(xiàn)，調氣解郁針法可較好地覆蓋抑郁癥各年齡段、各證型的患者，具有療效顯著、病情控制穩(wěn)定、無不良反應等優(yōu)勢[2]。本研究通過靜息態(tài)功能磁共振（rs-fMRI）的低頻振幅（ALFF）觀察調氣解郁針法聯(lián)合西藥治療TRD 的臨床療效及對患者腦功能機制的影響，結果報道如下。

1 臨床資料

1.1 納入標準符合《精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊》[3]中關于TRD 的診斷標準。年齡18～65 歲；24 項漢密爾頓抑郁量表（HAMD24）評分＞20分，HAMD24第1 項（抑郁情緒）評分≥2 分；臨床總體印象量表-疾病嚴重度（CGI-S）評分≥4 分；右利手；自愿參加本研究，并簽署知情同意書。

1.2 排除標準嚴重沖動、自殺傾向或自傷風險高；酒精或其他藥物依賴或有濫用史者；入選前3 個月參加過其他藥物臨床試驗者；雙相情感障礙等其他精神病；有嚴重的其他系統(tǒng)疾病者；妊娠、備孕或哺乳期女性；研究者認為不適合參加本項臨床試驗。

1.3 一般資料研究對象為2020 年5 月—2021 年6 月上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院收治的40 例TRD患者。按隨機數(shù)字表法分為試驗組與對照組各20 例。試驗組男7例，女13 例；年齡21～64歲，平均（37.50± 11.75）歲；病 程6～36個月，平均（11.75±7.55）個月；13 例首次發(fā)病，7 例復發(fā)病例；HAMD24 評分20～76分，平均（33.45±6.90）分。對照組男8例，女12 例；年齡24～56歲，平均（39.90±9.08）歲；病程6～35 個月，平均（13.40±8.70）個月；12 例首次發(fā)病，8 例復發(fā)病例；HAMD24 評分20～76分，平均（31.70±6.14）分。2 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究通過了上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會（倫理批號：2019-675-30-01）審查通過，并且進行了中國臨床試驗注冊（注冊號：ChiCTR-IOR-17012610）。

2 治療方法

2.1 對照組患者根據(jù)精神科醫(yī)生的治療方案服用藥物，至少有1 種藥物為5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）類藥物，口服鹽酸舍曲林片（輝瑞制藥有限公司，國藥準字H10980141），每次50 mg，每天1 次；鹽酸氟西汀片（常州四藥制藥有限公司，國藥準字H19980139），每次20 mg，每天1 次；鹽酸帕羅西汀片（浙江華海藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20031106），每次20 mg，每天1 次；草酸艾司西酞普蘭片（四川科倫藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20080788），每次5 mg，每天1 次。睡眠障礙嚴重的患者必要時合并服用小劑量鎮(zhèn)靜催眠藥，如右佐匹克隆片（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20213536）口服，每次3 mg，每天1 次；酒石酸唑吡坦片［賽諾菲（杭州）制藥有限公司，國藥準字H20044989］口服，每次10 mg，每天1次，晚上服用；地西泮片（國藥集團容生制藥有限公司，國藥準字H41020638）口服，每次10 mg，每天1次，晚上服用。本研究過程中，研究者不對服用藥物的調換、劑量調整和停藥等做干預。連續(xù)治療8 周。

2.2 試驗組在對照組的基礎上聯(lián)合調氣解郁針法治療。針刺取穴：百會、印堂、神庭，雙側率谷、陽陵泉、太沖、合谷、內關、陰陵泉、足三里。操作：患者仰臥位，局部常規(guī)消毒，選用0.25 mm×40 mm 毫針，百會、神庭、印堂向頭頂部臥倒針身沿皮平刺，率谷穴向耳尖方向平刺；其他穴位斜刺進針，各穴均淺刺10～15 mm，留針30 min，每周治療3次，連續(xù)治療8 周。

3 觀察指標與統(tǒng)計學方法

3.1 觀察指標①HAMD24。分別于治療前后進行評定，該內容含7 個因子，24 條條目，分別是焦慮/軀體化、體質量、認知障礙、日夜變換、遲緩、睡眠障礙及絕望感，總分為0～76 分。＜8 分為正常，8～20 分為輕度抑郁，21～35 分為中度抑郁，＞35 分為重度抑郁[4]。②疼痛程度。采用視覺模擬評分（VAS）評定2 組治療前后針刺的痛感，將疼痛分為0～10分，分值越高疼痛越劇烈[5]。

3.2 rs-fMRI 數(shù)據(jù)采集及處理40 名被試者分別于治療前后在上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院放射科進行全腦磁共振掃描。本研究采用德國西門子公司MAGNETOM Skyra 型3.0T 磁共振成像系統(tǒng)和16 通道頭顱線圈。3D-T1WI 掃描，采用3D-MPRAGE 序列。主要參數(shù)：重復時間=7.2 ms，回波延時時間=3.1 ms，反轉角=10°，視野=240 mm×240 mm，層厚1 mm，掃描時間210 s，層數(shù)192。BOLD_fMRI 掃描，采用EPI 序列。主要參數(shù)：重復時間=2 000 ms，回波延時時間=30 ms，反轉角=90°，視野=224 mm×224 mm，矩陣64×64，體素大小=3 mm×3 mm×3 mm，層數(shù)33。全腦橫斷掃描，平行于前聯(lián)合-后聯(lián)合線，每次掃描前空掃5次，每期掃描時間均為490 s，共240 個時間點，包括小腦至頭頂。所有fMRI 數(shù)據(jù)處理都采用MATLAB 2013b 數(shù)據(jù)處理平臺，并使用SPM12（https：//www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm12/）在MATLAB 中進行數(shù)據(jù)預處理。移除每次掃描的前10 個體素，以避免由于T1 相關弛豫效應；時間層校正，更正每個時間點數(shù)據(jù)之間的差異；重新排列，所有時間點的數(shù)據(jù)都與數(shù)據(jù)在空間上對齊在第一個時間點采集以獲得頭部運動掃描時間序列中受試者的參數(shù)；頭動校正，將頭動幅度大于2.0 mm，頭動偏移角度大于3°的被試者去掉；空間標準化，所有收集到的數(shù)據(jù)都根據(jù)蒙特利爾神經科學研究所解剖學自動標記模板3 mm×3 mm×3 mm 的體素大小，將所有被試者的原始大腦標準化到此模板中進行空間標準化；去線性漂移，消除磁共振機器在獲取數(shù)據(jù)時因溫度產生的偏移，減少對后期計算產生的影響；濾波，將濾波范圍設置為0.01～0.08 Hz；平滑，以6 mm 為全寬半高進行空間平滑。

3.3 統(tǒng)計學方法采用SPSS26.0 軟件處理，計量資料符合正態(tài)分布均以均數(shù)±標準差（）表示，組內比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。方差不齊采用t′檢驗。計數(shù)資料采用百分比（%）表示，采用秩和檢驗。提取2 組間差異腦區(qū)ALFF值，并與HAMD24 評分差值、VAS 評分差值作Pearson 相關性分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。所有磁共振數(shù)據(jù)分析采用SPM12 軟件進行ALFF分析。組間比較均采用雙樣本t檢驗，行FDR 比較校正（單體素水平P=0.01），以校正后P＜0.05，簇體積＞20 個連續(xù)體素表示腦區(qū)差異有統(tǒng)計學意義。

4 療效標準與治療結果

4.1 療效標準參考文獻[6]擬定。痊愈：HAMD24減分率≥75%；顯效：50%≤HAMD24 減分率＜75%；有效：25%≤HAMD24 減分率＜50%；無效：HAMD24 減分率＜25%。HAMD24 減分率=（治療前HAMD24 評分-治療后AMD24評分）/治療前HAMD24 評分×100%。應答率=HAMD24 減分率＞50%例數(shù)/總例數(shù)×100%。

4.2 2 組臨床療效比較見表1。治療后，試驗組應答率為55.00%，高于對照組15.00%（P＜0.05）。

表1 2 組臨床療效比較 例（%）

表2 2 組治療前后HAMD24 評分比較（） 分

表2 2 組治療前后HAMD24 評分比較（） 分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

4.3 2 組治療前后HAMD24 評分比較2 組治療前HAMD24 評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療后，2 組HAMD24 評分均較治療前降低（P＜0.05），且試驗組治療后HAMD24 評分低于對照組（P＜0.05）。

4.4 試驗組治療前后VAS 評分比較試驗組治療前VAS 評分為（3.33±1.62）分，治療8 周后VAS 評分為（5.28±2.13）分，2 組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

4.5 2 組治療前后ALFF 分析比較見表3、表4、圖1、圖2。經FDG 校正，P＜0.05，團塊體素＞20，與治療前相比較，試驗組治療后主要正激活的腦區(qū)有左側小腦腳、左側顳中回、右側顳中回、左側尾狀核；負激活的腦區(qū)有右側距狀裂周圍皮層、右側尾狀核、右側丘腦。經FDG 校正，P＜0.05，團塊體素＞20，與治療前相比，對照組治療后主要正激活的腦區(qū)有左側顳中回、左側顳下回、右側眶部額上回、左側額中回；負激活的腦區(qū)有右側小腦、左側楔前葉、右側額中回。

圖1 試驗組治療前后ALFF 分析有差異的腦區(qū)

圖2 對照組治療前后ALFF 分析有差異的腦區(qū)

表3 試驗組治療前后ALFF 分析有差異的腦區(qū)

表4 對照組治療前后ALFF 分析有差異的腦區(qū)

4.6 2 組治療前后HAMD24、VAS 評分差值與各腦區(qū)的相關性分析提取治療后各激活腦區(qū)的t值，分析治療前后各腦區(qū)ALFF 值即局部神經活動的強度與HAMD24、VAS 評分差值的相關性。結果顯示，試驗組左側尾狀核及左側顳中回的ALFF 值與HAMD24評分差值成正相關（r=0.619，P＜0.05；r=0.662，P＜0.05），左側尾狀核的ALFF 值與VAS 評分差值呈負

相關（r=-0.513，P＜0.05）；VAS 評分差值與HAMD24評分差值成負相關（r=-0.567，P＜0.05）。對照組腦區(qū)ALFF 值與HAMD24、VAS 評分差值無顯著相關性（P＞0.05）。

5 討論

TRD 是一個日益嚴重的公共衛(wèi)生問題，對社會穩(wěn)定與經濟發(fā)展造成顯著影響。目前對于TRD 治療，臨床上存在療效差、起效慢、依從性差、不良反應多等不足[7-9]。中醫(yī)將TRD 歸屬于郁證范疇，認為氣機郁滯為基本病機。此外，郁證的患者對針刺不敏感，難以“得氣”。本研究中使用調氣解郁針法淺刺調其衛(wèi)氣，氣行則血行，從而通調營衛(wèi)，達到調氣解郁的目的。本研究結果顯示，試驗組治療后應答率高于對照組，HAMD24 評分低于對照組，VAS評分高于治療前，提示調氣解郁針法聯(lián)合西藥治療TRD 的療效優(yōu)于單純西藥治療，能夠有效改善患者抑郁癥狀，提高針刺的敏感性。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)調氣解郁針法針刺抑郁大鼠印堂、百會穴，可增加大鼠海馬區(qū)尼氏染色陽性神經元數(shù)目，減輕海馬神經元損傷，改善海馬神經可塑性，糾正其抑郁癥狀[10-11]。

rs-fMRI 成像技術有高空間分辨率和無創(chuàng)性的特點，可觀察到大腦局部的疾病特異性變化。本研究通過rs-fMRI 中ALFF 分析發(fā)現(xiàn)，經治療后，試驗組主要正激活的腦區(qū)包括左側小腦腳、左側顳中回、右側顳中回、左側尾狀核；負激活的腦區(qū)有右側距狀裂周圍皮層、右側尾狀核、右側丘腦。對照組治療后主要正激活的腦區(qū)有左側顳中回、左側顳下回、右側眶部額上回、左側額中回；負激活的腦區(qū)有右側小腦、左側楔前葉、右側額中回。在分析ALFF 的結果發(fā)現(xiàn)，2 組有部分重疊的區(qū)域，集中在左側顳中回，其余的激活部位也以邊緣系統(tǒng)為主。研究發(fā)現(xiàn)邊緣系統(tǒng)腦區(qū)以控制消極情緒為主，這與本研究結果相符，即邊緣系統(tǒng)是情緒處理的生理核心[12-13]。顳葉與社會認知及情緒調節(jié)有關，掌控了記憶、情感及感覺中樞，顳葉功能異常會導致記憶減退及情緒障礙[14-15]。宋筱蕾等[16]研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者在識別負性面孔情緒時激活腦區(qū)廣泛，包括顳中回、顳下回。本研究顯示，經治療后，顳中回被激活，證實了顳葉神經元激活修復與抑郁癥情緒調控和認知障礙改善有關。

本研究進一步分析了各腦區(qū)與TRD 預后的相關性。本研究發(fā)現(xiàn)試驗組左側尾狀核及左側顳中回的ALFF 值與HAMD24 評分差值成正相關，左側尾狀核的ALFF 值與VAS 評分差值成負相關。這些結果提示針藥結合激活了左側尾狀核及左側顳中回的活動強度，其激活程度與抑郁癥狀的改善有關。顳中回是情緒調節(jié)環(huán)路的重要組成部分，尾狀核則與消極情緒明確相關。研究發(fā)現(xiàn)尾狀核區(qū)較低的激活會導致獎賞回路的功能障礙，減弱對獎賞價值的認知編碼能力，并對于負向回饋有著更高的敏感性，進一步表現(xiàn)為對快感的反饋缺乏[15]。尾狀核的激活已被證明是在控制和抑制刺激，尤其是疼痛的過程中發(fā)生[17]。在機械刺激、熱刺激、纖維肌痛或慢性疲勞患者中都檢測到了尾狀核區(qū)的激活[18-21]。研究發(fā)現(xiàn)MDD患者的尾狀核在情緒決策時存在異?；顒?，使其更關注事物的消極一面，尾狀核的激活有助于抑制這類特定的行為模式，從而改善獎賞回路功能障礙[22-24]。TRD 患者多伴有身體癥狀，且與抑郁狀態(tài)密切關聯(lián)，研究表明抑郁癥患者對外界刺激導致的皮膚疼痛不敏感，但對軀體深部產生的疼痛敏感性提高，這種對外界刺激的痛覺減退與疾病嚴重程度或疾病持續(xù)時間呈正相關[25]，這與本研究發(fā)現(xiàn)治療后，VAS 評分增加的結果一致。以上研究結果提示針刺結合西藥改變了左側尾狀核的信號強度，提高了疼痛感知閾值，增加患者的“得氣”感，糾正了異常的獎賞回路功能，激活了尾狀核與其他腦區(qū)的連接，從而改善了抑郁癥狀。

綜上所述，調氣解郁針法聯(lián)合西藥可有效緩解TRD 的臨床癥狀，提高其對痛覺的敏感性，誘導尾狀核的ALFF 增強，調節(jié)獎賞回路，從而提升抗抑郁效果。