1例米諾環(huán)素治療大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的新生兒生殖道支原體感染用藥分析

曾緣緣，張永

南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 藥學(xué)部，南京210008

80%女性的陰道環(huán)境中存在生殖道支原體，包括解脲脲原體（ureaplasma urealyticum，UU）和人型支原體（mycoplasma hominis，MH）[1]，增加了不良妊娠結(jié)局的幾率，如早產(chǎn)和新生兒生殖道支原體感染。有研究發(fā)現(xiàn)[2]，胎齡小于32 周的早產(chǎn)兒中有一半以上查出生殖道支原體陽性，孕婦生殖道的病原體可通過胎盤感染胎兒導(dǎo)致早產(chǎn)或在分娩時(shí)感染新生兒。因此，該病原體引起的圍產(chǎn)期感染成為現(xiàn)代產(chǎn)科面臨的新問題。同時(shí)有研究顯示[3，4]，生殖道支原體感染和早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良、新生兒呼吸窘迫綜合征、腦室內(nèi)出血、腦室周圍白質(zhì)軟化等的發(fā)生密切相關(guān)。生殖道支原體缺乏細(xì)胞壁成分，β-內(nèi)酰胺類抗生素對其無效，大環(huán)內(nèi)酯類藥物是治療新生兒UU 感染的最常用藥物，但是MH 對14、15 環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯類藥物天然耐藥[5]。米諾環(huán)素對于UU 和MH 感染都有良好的體外藥敏結(jié)果，但是作為四環(huán)素類藥物，米諾環(huán)素說明書示禁用于8歲以下的患兒，其應(yīng)用于新生兒的臨床經(jīng)驗(yàn)更是少之又少。

本文通過追蹤1 例米諾環(huán)素治療大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的新生兒UU 和MH 混合感染的治療過程，旨在探討新生兒重癥監(jiān)護(hù)室病房（neonatal intensive care unit，NICU）臨床藥師如何發(fā)揮專業(yè)優(yōu)勢，參與對新生兒生殖道支原體感染的臨床治療與藥學(xué)監(jiān)護(hù)，提高抗感染治療的有效性和安全性。

1 病例資料

患兒男，年齡3 d，體重1320 g，體長39 cm，體表面積0.12 m2?；純合档? 胎第1產(chǎn)，孕28+5周因“宮縮發(fā)動” 陰道分娩，出生羊水清，1 min、5 min Apgar 評分分別為5 分、9分，立即予以皮囊加壓給氧，氣管插管，2022 年于外院新生兒科進(jìn)一步治療，予以持續(xù)氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）[同步間歇指令通 氣（synchronized intermittent mandatory ventilation，SIMV）模式]輔助呼吸，肺表面活性物質(zhì)氣管內(nèi)給藥，及頭孢噻肟鈉針（1 月31 日～2 月3 日）、青霉素針（1 月31 日～2 月2 日）、紅霉素針（2 月2 日～2 月3 日）抗感染，為求進(jìn)一步治療轉(zhuǎn)入本院，入院診斷為“新生兒呼吸窘迫綜合征，早產(chǎn)兒，低出生體重兒，新生兒窒息”。出生史：母親分娩當(dāng)天有發(fā)熱史；否認(rèn)藥物過敏史和家族疾病史。

查體：體溫35.1 ℃，心率120 次/min，呼吸54 次/min，血壓54/35 mmHg。全身皮膚鞏膜中度黃染，神志清，哭聲低，無呻吟，呼吸不規(guī)則，心率齊，未聞及明顯病理性雜音，腹軟，雙下肢未見花斑。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查血常規(guī)（2 月1 日）：白細(xì)胞計(jì)數(shù)21.40×109/L，中性粒細(xì)胞百分比76.3%，C 反應(yīng)蛋白19.6 mg·L-1。UU DNA（熒光定量）6.79×105拷貝數(shù)；床邊胸片（1月31 日）：兩肺廣泛磨玻璃影，右肺為重，考慮新生兒呼吸窘迫綜合征。本院（2 月3 日）血常規(guī)結(jié)果顯示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)13.2×109/L，中性粒細(xì)胞百分比67.5%，C反應(yīng)蛋白＜1 mg·L-1；血?dú)?電解質(zhì)：pH 7.307，PCO242.4 mmHg，PO262.2 mmHg，Lac 1.9 mmol·L-1，HCO3-20.6 mmol·L-1，K+3.5mmol·L-1，Na+140mmol·L-1，Ca2+1.24mmol·L-1。

2 治療過程

患兒入院第1 天（2 月3 日）給予患兒頭孢噻肟鈉0.075 g q12 h ivgtt 抗感染及腸外營養(yǎng)支持。第3 天（2 月5 日）患兒UU DNA：43 600 拷貝數(shù)，血常規(guī)：白細(xì)胞25.05×109/L，中性粒細(xì)胞百分比63.3%，C 反應(yīng)蛋白＜1 mg·L-1。第4 天（2 月6 日）患兒血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)27.39×109/L，中性粒細(xì)胞百分比68%，C 反應(yīng)蛋白＜1 mg·L-1；UU 和MH 培養(yǎng)及藥敏示兩者均對紅霉素和阿奇霉素耐藥，對米諾環(huán)素、多西環(huán)素、司帕沙星、四環(huán)素敏感。胸片示兩肺紋理增多，模糊，透亮度減低，呈磨玻璃樣改變，兩肺改變較前（2 月4 日）加重。第5 天（2 月7 日）患兒血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)30.18×109/L，中性粒細(xì)胞百分比63.2%，C 反應(yīng)蛋白＜1 mg·L-1，考慮患兒白細(xì)胞計(jì)數(shù)持續(xù)走高，結(jié)合UU DNA 拷貝數(shù)和藥敏結(jié)果，選擇口服米諾環(huán)素3 mg q12 h，抗UU 和MH 混合感染，同時(shí)停用頭孢噻肟鈉。第12 天（2 月14 日）血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)16.9×109/L。第15 天（2 月17 日），UU 和MH 培養(yǎng)及藥敏示無UU 和MH 生長；血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)15.74×109/L?；純旱囊话銧顟B(tài)良好，考慮米諾環(huán)素已經(jīng)用了10 d，療程已足，予以停藥。直至出院，患兒的白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常，胸片提示兩肺病變較前好轉(zhuǎn)，臨床藥師未監(jiān)測到米諾環(huán)素相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生?；純褐委熒车乐гw感染的主要治療過程見圖1。

圖1 患兒的主要治療過程

3 討論

3.1 大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的新生兒UU 和MH 混合感染的藥物選擇

UU 不具有細(xì)胞壁，所以作用于細(xì)胞壁中肽聚糖的β-內(nèi)酰胺類抗生素對UU 無效。UU 對林可霉素天然耐藥，對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素活性較好，但是MH 對14、15 環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯類藥物天然耐藥[5]。那么UU 感染基礎(chǔ)上合并感染了MH，應(yīng)該作何選擇藥物呢？來自西安[6]和北京[7]的兩項(xiàng)研究對國內(nèi)UU 和MH 的藥敏結(jié)果進(jìn)行了分析，得出了相似的結(jié)論：對于UU 和MH 混合感染的患者，四環(huán)素類藥物對MH 的敏感性達(dá)到100%，且對混合感染的敏感性大于85%；喹諾酮類對混合感染的敏感性為20%左右；大環(huán)內(nèi)酯類（除了交沙霉素）對MH 和混合感染的耐藥率高于90%。再結(jié)合此患兒的藥敏結(jié)果，最終選擇了米諾環(huán)素抗感染治療。米諾環(huán)素為廣譜半合成的四環(huán)素抗生素，對革蘭氏陽性菌包括耐四環(huán)素的金黃色葡萄球菌、鏈球菌和革蘭氏陰性菌中的淋病奈瑟球菌均有很強(qiáng)的作用，對沙眼衣原體和溶脲支原體亦有較好的抑菌作用。根據(jù)說明書記載，米諾環(huán)素適用于8 歲以上的兒童。如果8 歲以下患兒使用，屬于超說明書用藥中的超出適應(yīng)癥人群用藥。超說明書用藥需要考慮兩點(diǎn)：①該藥物是否為必選，是否有替代藥物；②是否為必須治療或?yàn)槲＜吧牟∏??；純喝朐汉螅m然胸片結(jié)果未示嚴(yán)重的間質(zhì)性改變，但是白細(xì)胞計(jì)數(shù)持續(xù)走高，在入院第5 天達(dá)到了30.18×109/L。結(jié)合生殖道支原體感染與早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良、新生兒呼吸窘迫綜合征等的發(fā)生密切相關(guān)[3，4]，此患兒需進(jìn)行相應(yīng)的抗感染治療。根據(jù)藥敏結(jié)果，該患兒只能選擇四環(huán)素類或者喹諾酮類藥物。喹諾酮因?qū)和浌前l(fā)育有影響，不推薦用于18 歲以下的兒童，所以其并未比米諾環(huán)素更適合。且國內(nèi)外有數(shù)篇個(gè)案報(bào)道[8-10]顯示米諾環(huán)素可以有效用于新生兒生殖道支原體感染，且未發(fā)現(xiàn)相關(guān)的不良反應(yīng)，綜合考慮后采取超說明書使用米諾環(huán)素的用藥方案。因?yàn)榭顾崴?、鈣、鐵制劑會與四環(huán)素類藥物絡(luò)合而阻滯其吸收，故藥師建議服用米諾環(huán)素與喂奶時(shí)間間隔2 h 以上，醫(yī)生接受。

3.2 米諾環(huán)素治療生殖道支原體感染的新生兒劑量

根據(jù)鹽酸米諾環(huán)素膠囊（玫滿?）的說明書：兒童（8 歲以上）服用方案為每日2～4 mg·kg-1，1～2次，首劑加倍。那么對于新生兒來說，米諾環(huán)素的使用劑量是多少呢？文獻(xiàn)報(bào)道，Hata A等[8]對1 例出生25 d 的MH 腦膜炎患兒使用米諾環(huán)素4 mg·kg-1·d-1ivgtt 治療，療程共28d；Chong JS等[9]對1 例出生15d的MH 感染硬膜下膿腫患兒使用了米諾環(huán)素4 mg·kg-1的首劑量，之后改為維持劑量2 mg·kg-1q12 h ivgtt，共42 d；Okada T等[10]對平均年齡在8 歲（1～14歲）且對大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的肺炎支原體感染患兒應(yīng)用了米諾環(huán)素4 mg·kg-1·d-1po，平均用藥時(shí)間為5 d。上述案例中患兒均使用了米諾環(huán)素的說明書推薦用量，直至出院并未發(fā)生米諾環(huán)素相關(guān)的不良反應(yīng)。所以臨床藥師建議此患兒使用4 mg·kg-1·d-1，分兩次劑量口服，醫(yī)生予以接受。

4 小結(jié)

在實(shí)際臨床工作中，具體病例應(yīng)權(quán)衡利弊，在藥敏結(jié)果提示下結(jié)合感染導(dǎo)致的器官功能變化以及藥物特點(diǎn)選擇抗感染治療方案。對于米諾環(huán)素超適應(yīng)癥人群用藥方案，有條件者可以進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，以更大程度保障新生兒用藥安全。

在參與本例超說明書使用米諾環(huán)素治療大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的新生兒UU 和MH 混合感染的治療過程中，藥師與醫(yī)生及時(shí)交流溝通，查閱相關(guān)指南與文獻(xiàn)并結(jié)合患兒的基本情況，給出了合適的治療方案。同時(shí)臨床藥師應(yīng)用了循證醫(yī)學(xué)和藥學(xué)的知識，參與了藥物治療的全過程，體現(xiàn)了臨床藥師的工作價(jià)值。