門診患者華法林抗凝穩(wěn)定性及合并用藥情況分析*

陳瑾瑾，劉培延，杜林哲

南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院（南京市第一醫(yī)院）藥學(xué)部，南京210006

華法林是臨床用于預(yù)防和治療血栓栓塞性疾病最常用的口服抗凝藥物[1-3]。華法林預(yù)防血栓栓塞的有效性和安全性取決于抗凝治療的強(qiáng)度和穩(wěn)定性，當(dāng)開始華法林治療時(shí)，通過(guò)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率（international normalized ratio，INR）監(jiān)測(cè)其抗凝強(qiáng)度，理想的INR 范圍因疾病而異[4]。華法林抗凝穩(wěn)定性通過(guò)INR 在治療目標(biāo)范圍內(nèi)的時(shí)間百分比（time in therapeutic range，TTR）進(jìn)行評(píng)價(jià)，TTR≥65%可獲最佳抗凝效果[5]。但由于其治療窗口狹窄、患者個(gè)體差異大，且與多種藥物存在藥物相互作用[1-3]，華法林治療的管理往往具有挑戰(zhàn)性。為此，本研究回顧性分析了我院門診患者華法林的相關(guān)抗凝情況和合并用藥，為加強(qiáng)患者用藥管理提供參考。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

以30%的比例隨機(jī)抽取我院2021 年1 月～2021 年12 月期間門診電子信息系統(tǒng)中開具華法林鈉片處方患者的臨床數(shù)據(jù)，包括患者姓名、年齡、性別、門診診斷、處方開具科室、處方藥物的品種和數(shù)量以及INR 值結(jié)果和檢測(cè)日期?；颊咝铦M足以下納入條件：①至少每三個(gè)月在我院門診監(jiān)測(cè)INR 值一次；②既往已接受華法林治療≥1 個(gè)月；③2021 年1月～2021 年12 月期間無(wú)住院治療記錄。排除標(biāo)準(zhǔn)：①門診病歷信息缺失；②INR 測(cè)量記錄不完整；③2021 年1 月～2021 年12 月期間使用其他品種的抗凝藥物；④其他相關(guān)的臨床信息不符合研究的條件。

1.2 研究方法

使用Rosendaal 插值方法[6]計(jì)算納入患者一年期的TTR，該方法假設(shè)兩個(gè)連續(xù)INR 結(jié)果之間存在線性關(guān)系，計(jì)算INR 值在治療范圍內(nèi)的天數(shù)百分比。不同華法林適應(yīng)癥的INR 目標(biāo)值有所不同，結(jié)合相關(guān)指南和本醫(yī)療機(jī)構(gòu)的臨床實(shí)際，心房顫動(dòng)以及預(yù)防或治療深靜脈血栓形成的INR 目標(biāo)值為2～3，心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后的INR 目標(biāo)值為1.8～2.5。亞治療范圍范圍定義為華法林INR 監(jiān)測(cè)值小于INR 目標(biāo)值，治療范圍定義為華法林INR 監(jiān)測(cè)值在INR 目標(biāo)范圍之內(nèi)，超治療范圍定義為華法林INR 監(jiān)測(cè)值高于INR 目標(biāo)范圍。TTR≥65%定義為華法林抗凝穩(wěn)定性控制良好，TTR＜65%定義為華法林抗凝穩(wěn)定性控制不良。本研究中合并用藥定義為患者在本醫(yī)療機(jī)構(gòu)2021 年度門診處方中開具的除華法林以外的其他所有藥物，與華法林存在潛在相互作用的藥物的定義主要參考藥品說(shuō)明書和相關(guān)臨床指南[7]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0 軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總統(tǒng)計(jì)分析。采用Kolmogorov-Smirnov 檢驗(yàn)對(duì)所有連續(xù)性變量進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，正態(tài)數(shù)據(jù)以（）表示，采用兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)比較；偏態(tài)資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示，采用秩和檢驗(yàn)比較；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)；P ＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用二分類logistic 回歸分析確定影響華法林TTR 控制不良的因素。

2 結(jié)果

2.1 門診服用華法林患者一般特征

根據(jù)入排標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選患者，具體的入選流程圖見圖1。共有110 例患者納入研究，男性42 例（38.18%），女性68 例（61.81%）；年齡范圍在27～82歲，中位年齡63 歲。華法林的主要適應(yīng)癥為心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后68 例（61.81%），心房顫動(dòng)39 例（35.45%）和預(yù)防或治療深靜脈血栓形成3 例（2.73%）。INR 目標(biāo)值范圍為2～3 有42 例（38.18%），而范圍為1.8～2.5 的患者有68 例（61.81%）。其中高血壓是納入患者最常見的合并癥，占31.82%，其次分別為感染性疾?。?0.00%）和冠心?。?8.18%）。納入研究患者的一般臨床特征詳見表1。

表1 患者一般臨床特征（n=110）[n（%）]

圖1 納入患者入選流程圖

2.2 門診患者華法林合并用藥情況

納入患者2021 年度平均合并用藥（4.93 ±4.19）種。超過(guò)五成的患者合并用藥的數(shù)量不超過(guò)四種，其中，合并其他兩種藥物的患者所占比例最高，達(dá)14.55%（16/110）；未開具除華法林鈉片以外的其他藥物的患者占比為12.73%（14/110）；合并其他一種和三種藥物的患者占比相等，均為10%（11/110）；而合并用藥的數(shù)量超過(guò)十種的患者不足一成，有1例患者（0.91%）最多合并開具了其他17 種藥物。

對(duì)患者合并用藥的具體藥物品種進(jìn)行分析，合并使用中成藥的患者比例最高，高達(dá)42.73%（47/110）；其次分別為β 受體阻滯劑（38.18%）、利尿劑（25.45%）、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（23.64%）、調(diào)脂類藥物（20.00%）、鈣離子通道拮抗劑（16.36%）、抗菌藥物（16.36%）、強(qiáng)心苷類（10.00%）、非甾體抗炎藥（9.09%）、糖皮質(zhì)激素類（8.18%）、抗血小板藥物（7.27%）、鎮(zhèn)定催眠藥物（7.27%）、抗心律失常藥物（7.27%）、降糖藥物（6.36%）。

納入的患者中有45 例（40.90%）至少使用了一種與華法林存在潛在相互作用的藥物，其中，有29例（64.44%）使用了1 種存在潛在相互作用的藥物，13 例（28.89%）使用了2 種潛在相互作用的藥物，2例（4.44%）使用了3 種潛在相互作用的藥物，1 例（2.22%）最多使用了4 種存在潛在相互作用的藥物品種。不同INR 目標(biāo)值患者使用與華法林存在潛在相互作用藥物的比列有所不同，INR 目標(biāo)值1.8～2.5 和2～3 的患者中分別有23 例（33.82%）和22 例（52.38%）使用了與華法林存在潛在相互作用的藥物。納入患者使用與華法林存在潛在相互作用的藥物的具體品種見表2。

表2 與華法林存在潛在相互作用的具體藥物品種使用情況[n（%）]

2.3 門診患者華法林INR 值監(jiān)測(cè)情況

共收集納入患者我院門診INR 監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)1011個(gè)，其中監(jiān)測(cè)次數(shù)最少為5次，最多為26次，平均每人的監(jiān)測(cè)次數(shù)為（9.19±2.55）次；最長(zhǎng)間隔91 天監(jiān)測(cè)一次，最短間隔1 天監(jiān)測(cè)一次，平均間隔（39.41±18.05）天監(jiān)測(cè)一次。納入患者INR 值波動(dòng)范圍在0.96～5.95，INR 監(jiān)測(cè)值在1.5～2.0 范圍內(nèi)的次數(shù)最多，有436 次（43.13%），其次為INR 值在2.0～2.5 范圍內(nèi)，有282 次（27.89%），INR 監(jiān)測(cè)值≥3.0 的次數(shù)較少，僅43 次（4.25%）。納入患者在不同INR 值間隔的分布見圖2。

圖2 門診患者華法林在不同INR 值間隔內(nèi)的分布

患者INR 值在亞治療和超治療范圍內(nèi)的TTR分別為39.86%和11.90%。不同INR 目標(biāo)值患者INR 值在亞治療、治療和超治療范圍內(nèi)的TTR 有所不同：INR（1.8～2.5）目標(biāo)值組在治療范圍內(nèi)的TTR與INR（2.0～3.0）目標(biāo)值組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；INR（1.8～2.5）目標(biāo)值組在亞治療范圍內(nèi)的TTR 低于INR（2.0～3.0）目標(biāo)值組（P ＜0.05）；INR（1.8～2.5）目標(biāo)值組在超治療范圍內(nèi)的TTR 高于INR（2.0～3.0）目標(biāo)值組（P ＜0.05），見圖3。

圖3 門診患者華法林INR 在亞治療、治療和超治療范圍內(nèi)的所占時(shí)間百分比

納入患者華法林TTR 平均值為（48.18 ±21.49）%，其中，穩(wěn)定性控制良好（TTR≥65%）的患者僅24 例（21.82%），穩(wěn)定性控制不良（TTR＜65%）的患者86 例（78.18%），有18 例（16.36%）TTR＜40%。INR目標(biāo)值1.8～2.5 的患者中有15 例（22.06%）華法林穩(wěn)定性良好，INR 目標(biāo)值2～3 的患者中有9 例（21.43%）華法林穩(wěn)定性良好，兩者無(wú)顯著性差異（P ＜0.05）。表3 匯總了不同目標(biāo)值的門診患者華法林TTR 的具體達(dá)標(biāo)情況。

表3 門診患者華法林TTR 具體達(dá)標(biāo)情況[n（%）]

2.4 門診患者華法林抗凝穩(wěn)定性影響因素分析

采用二分類logistic 回歸分析評(píng)估患者華法林抗凝穩(wěn)定性控制不良的預(yù)測(cè)因素，以TTR 控制情況（TTR ≥65%定義為控制良好，TTR ＜65%定義為控制不良）為因變量，將單因素分析時(shí)統(tǒng)計(jì)學(xué)上或存在臨床意義的變量：性別、年齡≥75 歲、高血壓和合并使用中成藥作為自變量進(jìn)行回歸分析。分析結(jié)果顯示，合并高血壓（HR 0.229；0.066～0.790；P ＜0.05）和合并使用中成藥（HR 3.048；1.124～8.263；P ＜0.05）均顯著影響門診患者華法林的抗凝穩(wěn)定性，具體回歸分析結(jié)果見表4。

3 討論

TTR 是評(píng)估華法林治療安全性和有效性的重要指標(biāo)，TTR 的最大化能顯著降低患者中風(fēng)、大出血或死亡的風(fēng)險(xiǎn)[8]。在既往隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[5]中，華法林的TTR 值比較理想，可達(dá)60%以上，但是在臨床實(shí)踐中華法林TTR 值的管理存在挑戰(zhàn)，尤其在發(fā)展中國(guó)家，TTR 值往往更不理想[9]。在我們的研究中也證實(shí)了這一觀點(diǎn)，納入患者平均TTR 值為48.18%，僅有21.82%的患者TTR ≥65%。為提高臨床患者華法林TTR 值的達(dá)標(biāo)情況，我們需要分析患者TTR值偏低的可能原因并尋找相應(yīng)的對(duì)策。

納入患者在亞治療范圍時(shí)間比遠(yuǎn)高于超治療范圍時(shí)間比（39.86% vs 11.90%，P ＜0.05）；INR（1.8～2.5）目標(biāo)值組的平均TTR 值高于INR（2.0～3.0）目標(biāo)值組（51.22% vs 43.26%，P ＞0.05）。INR 指標(biāo)值越高，帶來(lái)的出血風(fēng)險(xiǎn)也越高，基于此，推測(cè)這一現(xiàn)象產(chǎn)生的原因可能是醫(yī)患雙方對(duì)于較高INR 值會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)的擔(dān)心。值得一提的是，不同INR 目標(biāo)值患者在亞治療和超治療范圍內(nèi)所占平均時(shí)間百分比有所不同，INR（1.8～2.5）目標(biāo)值組在亞治療范圍的平均時(shí)間占比低于INR（2.0～3.0）目標(biāo)值組（P ＜0.05）；但在超治療范圍的平均時(shí)間占比卻高于INR（2.0～3.0）目標(biāo)值組（P ＜0.05），由此可以看出，較高的INR 目標(biāo)值使醫(yī)患雙方對(duì)抗凝的態(tài)度更加謹(jǐn)慎，更傾向于低強(qiáng)度的抗凝治療。

在我們的研究中發(fā)現(xiàn)，門診患者華法林INR 監(jiān)測(cè)頻率為（39.41±18.05）天監(jiān)測(cè)一次，未能按照專家建議[4，7]進(jìn)行及時(shí)監(jiān)測(cè)，且由于我們的納入條件的設(shè)定，臨床實(shí)際中患者華法林的監(jiān)測(cè)頻率可能間隔時(shí)間更長(zhǎng)，這可能也是導(dǎo)致患者TTR 值普遍未達(dá)標(biāo)的原因之一。密切監(jiān)測(cè)對(duì)華法林患者的管理是不可或缺的，需進(jìn)一步提高門診患者對(duì)獲取華法林INR的依從性，增加密切監(jiān)測(cè)華法林的意識(shí)。

患者的合并癥對(duì)華法林抗凝穩(wěn)定性的影響已有報(bào)道[10]，本次研究結(jié)果顯示，合并高血壓（HR 0.229；0.066～0.790；P＜0.05）是患者華法林抗凝穩(wěn)定性的影響因素之一，這一發(fā)現(xiàn)與既往研究結(jié)果一致[11，12]。我們猜測(cè)患者高血壓控制不良以及因高血壓導(dǎo)致患者藥物使用品種的增加，從而導(dǎo)致的藥物-疾病及藥物-藥物的相互作用可能會(huì)導(dǎo)致患者TTR 值不達(dá)標(biāo)。

門診患者一般病情較為穩(wěn)定，但是如伴隨著其他慢性病往往需要多種長(zhǎng)期伴隨藥物，而當(dāng)患者身體狀態(tài)發(fā)生改變?nèi)绨l(fā)熱、腹瀉、過(guò)敏等，也需臨時(shí)加用其他藥物，因此患者發(fā)生藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)很高。既往研究表明[13，14]，高達(dá)60%～70%的華法林使用者暴露于潛在的藥物相互作用，而本研究中發(fā)現(xiàn)，患者接受與華法林存在潛在相互作用的藥物比例為40.90%，低于既往研究。這可能由于本研究是在一家以心血管科為優(yōu)勢(shì)科室的三級(jí)甲等醫(yī)院進(jìn)行，納入的患者主要在心胸外科、心血管內(nèi)科和神經(jīng)內(nèi)科治療，而這些科的臨床醫(yī)生可能對(duì)華法林聯(lián)合用藥安全性的意識(shí)更高。

本研究發(fā)現(xiàn)，在患者合并用藥的具體藥物品種中，使用中成藥占比高達(dá)42.73%，該現(xiàn)象未在國(guó)外的相關(guān)研究報(bào)道中發(fā)現(xiàn)[13-15]，造成這種差異的原因可能是由于中外臨床實(shí)踐的不同。中成藥在合并慢性疾病的國(guó)人中的使用較為常見，且為多組分藥物，作用機(jī)理較為復(fù)雜，有研究報(bào)道了華法林聯(lián)合中成藥產(chǎn)品存在INR 波動(dòng)及出血等不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)[16，17]。本研究發(fā)現(xiàn)，合并使用中成藥（HR 3.048；1.124～8.263；P＜0.05）是門診患者華法林抗凝控制不良的預(yù)測(cè)因素之一。國(guó)人對(duì)中成藥的偏好導(dǎo)致了我國(guó)臨床上中成藥的普遍使用，同時(shí)由于文獻(xiàn)中關(guān)于華法林—中成藥相互作用在體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)、藥理學(xué)和臨床研究中均表現(xiàn)出不一致的結(jié)果[17]，因此中成藥與華法林發(fā)生藥物相互作用的可能性容易被臨床醫(yī)生忽視。

由于我院沒(méi)有設(shè)立專門的抗凝門診，使用華法林治療的患者通常隨機(jī)在普通門診就診，這導(dǎo)致針對(duì)這類患者綜合性管理存在欠缺。南京鼓樓醫(yī)院在2010 年建立了我國(guó)第一家藥師管理的抗凝門診，為門診患者華法林個(gè)體化抗凝治療管理模式提供了很好的借鑒模板[18]。在今后的工作中，我們可以借鑒鼓樓醫(yī)院抗凝門診的經(jīng)驗(yàn)，開設(shè)以藥師主導(dǎo)的抗凝門診，讓藥師參與到門診患者華法林的管理當(dāng)中來(lái)發(fā)揮積極作用。

本研究最大的局限性是樣本量有限，由于時(shí)間和人力的限制，目前未能統(tǒng)計(jì)全年門診患者華法林的抗凝控制情況，同時(shí)本研究是在一家醫(yī)院中進(jìn)行的，我們也無(wú)法獲取患者可能轉(zhuǎn)診到其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)中的臨床數(shù)據(jù)，因此本次研究結(jié)果可能無(wú)法推斷到所有門診患者華法林；本研究為回顧性研究，一些可能影響華法林抗凝穩(wěn)定性的其他因素，如飲食、飲酒和用藥依從性等信息無(wú)法從門診就診記錄中獲取，這可能會(huì)導(dǎo)致影響因素的遺漏。在未來(lái)的研究中，我們可以進(jìn)行更大的樣本量和更細(xì)致的隨訪計(jì)劃來(lái)驗(yàn)證我們的研究結(jié)果。

本研究表明目前我院門診患者華法林抗凝質(zhì)量較低，門診患者目前存在的主要問(wèn)題在于監(jiān)測(cè)間隔過(guò)長(zhǎng)，TTR 達(dá)標(biāo)率較低，且華法林治療過(guò)程中使用潛在相互作用藥物的比例較高。該結(jié)果提示需對(duì)接受華法林治療的門診患者制定詳細(xì)的隨訪計(jì)劃以及管理華法林相互作用的藥物，實(shí)現(xiàn)精細(xì)化的抗凝管理模式。