回顧性分析不同用藥方案下吡嗪酰胺血藥峰濃度與不良反應(yīng)發(fā)生的差異*

魯虹，史群志，胡益杏，劉芳群

南華大學(xué)附屬長沙中心醫(yī)院 藥學(xué)部，長沙410004

吡嗪酰胺為一線抗結(jié)核藥物，與異煙肼、利福平合用有協(xié)同作用，是聯(lián)合用藥的重要成分。其進入結(jié)核分枝桿菌后，菌體內(nèi)的酰胺酶使其脫去酰胺基，轉(zhuǎn)化為吡嗪酸而發(fā)揮抗菌作用；因吡嗪酰胺在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與煙酰胺相似，通過取代煙酰胺而干擾脫氫酶，阻止脫氫作用，可妨礙結(jié)核分枝桿菌對氧的利用，而影響其正常代謝。同時吡嗪酰胺對半靜止狀態(tài)下的結(jié)核分枝桿菌有殺菌作用，但機制不明[1]。吡嗪酰胺在體外抗結(jié)核活性很弱且受pH 影響很大，酸性環(huán)境（pH ≤5.6）能增強其抗菌作用[2]。

2015 年我國《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南》指出吡嗪酰胺的用法用量為每日用藥20～30 mg·kg-1·d-1，成人體重＜50 kg，1.5 g·d-1；體重＞50 kg，1.75g·d-1，每日量一次頓服或分次服用[1]。國內(nèi)吡嗪酰胺片的藥品說明書中用藥用量均提倡每日15～30 mg·kg-1，頓服?？菇Y(jié)核藥物的療效和其在血清中的濃度有關(guān)。一般認為，平均血清濃度與該藥最低抑菌濃度（minimum inhibitory concentration，MIC）的比值愈高，藥物有效的機會愈大。在常規(guī)劑量下藥物濃度達MIC 10 倍以上時才有殺菌作用，否則為抑菌濃度。采用沖擊劑量形成高峰濃度的滅菌作用比常規(guī)劑量較低血藥濃度作用更持久。高峰濃度愈高，結(jié)核菌進入延緩生長期所需的藥物接觸時間愈短，療效愈好，這也是抗結(jié)核藥物日劑量主張頓服的根據(jù)[3]。但本院多年來大部分患者吡嗪酰胺的用藥方案均是0.5 g tid，目的是減少患者胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生，且國內(nèi)部分醫(yī)院吡嗪酰胺的用藥方案亦是0.5 g tid[4，5]。

目前國內(nèi)沒有吡嗪酰胺用藥方案分別是1.5 g qd 和0.5 g tid 的血藥濃度監(jiān)測的真實數(shù)據(jù)對比，本研究通過監(jiān)測患者吡嗪酰胺日總劑量相同，不同用藥方案時血藥峰濃度（peak concentration，Cmax）和藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）的差異，為臨床吡嗪酰胺的合理應(yīng)用提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象

研究對象選自2018 年5 月1 日～2022 年5 月31 日在本院治療的結(jié)核病患者。入選標準：①≥18歲；②用藥前檢測肝功能正常，住院期間定期監(jiān)測肝功能；③有用藥達穩(wěn)態(tài)后吡嗪酰胺血藥峰濃度（服藥后2 h）監(jiān)測數(shù)據(jù)；④無嚴重基礎(chǔ)疾??；⑤合并用藥包括異煙肼、利福平或利福噴丁、乙胺丁醇、結(jié)核丸、阿米卡星、左氧氟沙星或莫西沙星中的兩種或三種聯(lián)合抗結(jié)核，復(fù)方益肝靈膠囊或九味肝泰膠囊護肝。排除標準：①妊娠及哺乳期婦女；②用藥前肝功能損傷。本研究為回顧性分析，經(jīng)南華大學(xué)附屬長沙中心醫(yī)院倫理委員會審批通過（倫理批件號2022-S0231）。

1.2 方法

所有血樣采集時間均在穩(wěn)態(tài)（連續(xù)服藥1 周以上），清晨口服吡嗪酰胺后2 h 的時間點用EDTA 抗凝管抽取靜脈血2 mL，低速離心后取上層血漿并立即做蛋白質(zhì)沉淀處理，然后采用安捷倫1260-Ⅱ高效液相色譜儀進行血藥濃度檢測，檢測方法符合生物樣品分析測試要求[6]。吡嗪酰胺血藥峰濃度參考范圍為20～60 μg·mL-1[7]。

通過醫(yī)院實驗室信息管理系統(tǒng)和電子病歷系統(tǒng)收集符合入選標準的患者，提取相關(guān)信息：姓名、性別、年齡、入院診斷、吡嗪酰胺Cmax、用藥前和用藥期間的肝功能和腎功能、ADR 的發(fā)生、處理和轉(zhuǎn)歸。根據(jù)吡嗪酰胺用藥方案的不同，將患者分成0.5 g tid 組和1.5 g qd 組。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 25.0 軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料采用（）表示，采用t 檢驗，計數(shù)資料應(yīng)用χ2檢驗，以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

共收集到符合入選標準的患者1377例，男性873例，女性504例，年齡18～86歲，平均年齡44.6歲；0.5 g tid 組360例，1.5 g qd 組1017 例。兩組患者在性別、年齡方面的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，原發(fā)疾病約70%為肺結(jié)核，見表1。

2.2 吡嗪酰胺血藥峰濃度監(jiān)測結(jié)果

0.5 g tid 組Cmax低于1.5 g qd 組[（19.47±8.75）μg·mL-1vs（33.30±11.51）μg·mL-1]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001）；0.5 g tid 組中，男性與女性患者Cmax的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.832）；1.5 g qd 組中，男性Cmax低于女性，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.033）。見表2。

表2 不同給藥方案及不同性別的吡嗪酰胺Cmax 監(jiān)測

吡嗪酰胺給藥日總劑量相同，0.5 g tid 組Cmax在參考范圍內(nèi)的比例低于1.5 g qd組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001）。見表3。

表3 不同給藥方案中的吡嗪酰胺Cmax 的分布情況[n（%）]

2.3 同一患者吡嗪酰胺不同給藥方案時血藥峰濃度監(jiān)測結(jié)果

除上述符合入組標準的1377 例患者，另納入18 例患者。這18 例患者最初用藥方案均為0.5 g tid，首次Cmax結(jié)果顯示88.89%（16/18）患者的吡嗪酰胺Cmax低于參考濃度范圍下限20 μg·mL-1，臨床藥師建議調(diào)整吡嗪酰胺用藥方案為1.5 g qd，后復(fù)查吡嗪酰胺Cmax均達到治療濃度范圍，且吡嗪酰胺1.5 g qd 的Cmax平均值是0.5 g tid 的Cmax平均值的2.22倍，見表4。

表4 同一患者不同給藥方案時吡嗪酰胺血藥峰濃度的差異

2.4 吡嗪酰胺不同用藥方案時ADR 發(fā)生情況

研究期間本院共收到并上報至國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)懷疑使用吡嗪酰胺引起ADR 共143例，其中懷疑單用吡嗪酰胺所致ADR 的共45例，懷疑吡嗪酰胺聯(lián)用其他藥物所致ADR 的共98 例。143 例ADR 中吡嗪酰胺用藥方案為0.5 g tid 的有128例，吡嗪酰胺用藥方案為1.5 g qd 的有15 例。見表5。

表5 吡嗪酰胺不同用藥方案時ADR 發(fā)生情況[n（%）]

吡嗪酰胺所致ADR 主要表現(xiàn)是皮膚及其附件損害、肝功能損傷和胃腸道反應(yīng)，吡嗪酰胺用藥方案為1.5 g qd時，患者胃腸道反應(yīng)和肝功能損傷的不良反應(yīng)發(fā)生率沒有上升。

2.5 吡嗪酰胺用藥方案的藥學(xué)干預(yù)

本院吡嗪酰胺用藥方案曾長期是0.5 g tid，自2018 年5 月開展吡嗪酰胺血藥濃度檢測項目。藥師就結(jié)核患者吡嗪酰胺Cmax的數(shù)據(jù)，向醫(yī)師建議調(diào)整吡嗪酰胺用藥方案為每日一次頓服該建議被采納。從2019 年上半年第一例患者調(diào)整吡嗪酰胺用藥為1.5 g qd后，用藥方案占比逐漸上升見表6。

表6 吡嗪酰胺用藥方案的藥學(xué)干預(yù)情況

3 分析與討論

本研究比較了成年患者吡嗪酰胺給藥日劑量均為1.5 g，用藥方案分別是1.5 g qd 和0.5 g tid 時吡嗪酰胺Cmax差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，1.5 g qd 給藥時Cmax和有效濃度占比均明顯高于0.5 g tid 給藥。男性和女性患者吡嗪酰胺用藥方案相同時，男性患者的Cmax低于女性患者，且用藥方案為1.5 g qd 時男性與女性的吡嗪酰胺Cmax具有統(tǒng)計學(xué)差異。兩組患者Cmax存在差異考慮主要是與患者體重相關(guān)，男性體重普遍高于女性，已有研究指出性別是影響吡嗪酰胺血藥濃度的因素，只有體重是影響吡嗪酰胺清除的重要協(xié)變量，女性分布容積低于男性，而吡嗪酰胺清除率和分布容積均隨體重增加而增加[8]。

吡嗪酰胺為濃度依賴性抗結(jié)核藥物，24 h 藥時曲線下面積（fAUC0～24）/MIC 或fCmax/MIC 是主要考察指數(shù)，即藥物濃度越高，殺菌/抑菌作用越強。在保證安全的前提下，應(yīng)使用大劑量、單次給藥，從而提高峰值濃度[7]。已有研究顯示吡嗪酰胺的藥代動力學(xué)與抗結(jié)核療效有明顯的相關(guān)性，吡嗪酰胺Cmax≤35 μg·mL-1的患者治療失敗的風險較高，療效欠佳的比例是吡嗪酰胺Cmax＞35 μg·mL-1的3 倍以上[9]。2013 年的一項關(guān)于吡嗪酰胺藥物濃度偏低可能與結(jié)核分枝桿菌反應(yīng)較差有相關(guān)性[10]。一項研究指出肺結(jié)核長期治療失敗與血藥濃度相關(guān)的三個預(yù)測性指標，排第一位是吡嗪酰胺AUC ≤363 mg·h·L-1，43例吡嗪酰胺Cmax＞58.3 mg·L-1的患者，42 例（98%）患者痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰，113 例吡嗪酰胺AUC ＞363 mg·h·L-1的患者，91 例（80%）患者治療成功，這兩者數(shù)據(jù)具有統(tǒng)計學(xué)差異[11]。盡管目前已有研究表明抗結(jié)核藥物一個時間點的血藥濃度監(jiān)測與療效的相關(guān)性有待深層次的研究，AUC 更反映藥物在人體血藥濃度的高低及其作用持續(xù)時間，較Cmax提供更全面的信息，AUC 與臨床療效之間具有很好的相關(guān)性[11]。但目前關(guān)于吡嗪酰胺AUC 的研究甚少。一線抗結(jié)核藥物血藥濃度與療效相關(guān)性的Meta 分析亦指出吡嗪酰胺血藥濃度偏低會增加不良治療后果的風險，分析共納入8 項相關(guān)研究，其中吡嗪酰胺AUC的研究僅1項，其余七項均為Cmax的研究[12]。

國內(nèi)采用分次給藥主要考慮吡嗪酰胺可能導(dǎo)致胃腸道和肝損傷等不良反應(yīng)。國內(nèi)一項研究[13]發(fā)現(xiàn)，吡嗪酰胺給藥方案1.5 g qd 組治療有效率較一日劑量分2～3 次給藥組高，且吡嗪酰胺給藥方案0.5 g tid 組的患者不良反應(yīng)發(fā)生率相比1.5 g qd 組增加。亦有研究顯示吡嗪酰胺血藥濃度20～40 mg·L-1和＞40 mg·L-1組的藥源性肝損傷發(fā)生率分別是14.2%和53.8%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[14]，但多因素的邏輯回歸顯示吡嗪酰胺峰濃度與肝損傷的發(fā)生無關(guān)[15]。本研究四年期間，吡嗪酰胺用藥方案1.5 g qd組與吡嗪酰胺用藥方案0.5 g tid 組相比，胃腸道和肝損傷不良反應(yīng)的發(fā)生例數(shù)沒有上升。

本研究建議對于結(jié)核初治患者根據(jù)體重確定吡嗪酰胺給藥日劑量，每日一次頓服，有助于提高患者的用藥依從性，同時在治療期間進行血藥濃度監(jiān)測和肝功能檢測，通過檢測結(jié)果調(diào)整給藥劑量。限于本研究僅對吡嗪酰胺不同給藥方案在藥代動力學(xué)方面的差異進行比較，還需要結(jié)合臨床療效進一步分析，尋找吡嗪酰胺1.5 g qd 和0.5 g tid 給藥的全面依據(jù)，確定藥動學(xué)和藥效學(xué)的相關(guān)性，為更加合理地使用吡嗪酰胺提供臨床研究證據(jù)。