肝硬化肝細(xì)胞癌患者行大范圍肝切除術(shù)后的護(hù)肝藥物臨床應(yīng)用分析*

劉淑君，王經(jīng)琳，劉金春，任昊楨，杜瑤，葛衛(wèi)紅，陳大宇**

1南京中醫(yī)藥大學(xué) 中西醫(yī)結(jié)合鼓樓臨床醫(yī)學(xué)院，南京 210008；南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院2藥學(xué)部;3南京臨床藥學(xué)中心;4肝膽與肝移植外科，南京210008

肝細(xì)胞癌、肝血管瘤或肝內(nèi)膽管結(jié)石等良惡性病變的一線治療均為外科行肝切除術(shù)。隨著外科手術(shù)的發(fā)展以及相關(guān)理念的革新，肝切除術(shù)后的圍術(shù)期死亡率大幅下降，但術(shù)中肝門阻斷導(dǎo)致的缺血性再灌注損傷，以及手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)、肝細(xì)胞受損等，仍然可能進(jìn)一步導(dǎo)致肝切除后肝功能衰竭（post-hepatectomy liver failure，PHLF），而PHLF 也是肝切除術(shù)后導(dǎo)致死亡的主要并發(fā)癥之一[1]。由于大范圍肝切除術(shù)（至少切除三個(gè)肝段）切除肝組織范圍較大，創(chuàng)面較廣，對(duì)于肝內(nèi)膽道及血管處理要求更高，其發(fā)生PHLF 的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于其他肝切除手術(shù)[1]。慢性肝臟疾病如病毒性肝炎等，也是影響肝臟功能儲(chǔ)備的重要因素，肝硬化進(jìn)展為肝細(xì)胞癌的患者肝功能與肝細(xì)胞再生能力進(jìn)一步嚴(yán)重受損，增加發(fā)生PHLF 的風(fēng)險(xiǎn)，而在此基礎(chǔ)上行大范圍肝切除的患者，面臨更高的PHLF 風(fēng)險(xiǎn)。

加速康復(fù)外科可降低PHLF 的風(fēng)險(xiǎn)，國(guó)內(nèi)外已發(fā)布相應(yīng)指南及共識(shí)[2，3]，但近年來(lái)對(duì)于肝切除圍術(shù)期肝功能保護(hù)藥的使用，臨床證據(jù)依然較少，研究年代也較為久遠(yuǎn)，患者異質(zhì)性大，現(xiàn)有共識(shí)和指南也未得出一致結(jié)論[4]，因此在臨床實(shí)踐中，醫(yī)生常經(jīng)驗(yàn)性地使用保肝藥。而肝硬化肝癌患者肝儲(chǔ)備功能差，行大范圍肝切除后發(fā)生肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于其他患者。因此本研究對(duì)肝硬化肝細(xì)胞癌患者行大范圍肝切除術(shù)后的護(hù)肝藥物用藥方案進(jìn)行分析。

1 研究方法

1.1 一般資料

本研究為單中心回顧性研究，所納入患者為2020 年1 月～2022 年6 月南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院肝膽胰中心收治的住院患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18 歲；②行大范圍肝切除手術(shù)（至少切除三個(gè)肝段）；③使用護(hù)肝藥物；④診斷包含肝硬化；⑤術(shù)后病理提示為肝細(xì)胞癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：①藥物使用時(shí)間未滿72 h；②術(shù)前因活動(dòng)性肝炎而使用肝功能保護(hù)藥；③術(shù)前存在休克等危重癥；④因外科手術(shù)原因術(shù)后48 h 內(nèi)二次手術(shù)；⑤伴發(fā)其他惡性腫瘤。本研究經(jīng)南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：2020-139-01），該研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)和方案充分考慮安全性和公平性，其研究?jī)?nèi)容和結(jié)果不會(huì)對(duì)研究對(duì)象造成傷害和風(fēng)險(xiǎn)，不存在利益沖突。

1.2 數(shù)據(jù)收集

本研究收集患者的基礎(chǔ)病情等信息，包括年齡、性別、主診斷及需要手術(shù)的肝臟疾病信息、基礎(chǔ)疾病史（糖尿病、高血壓等）、身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、吲哚菁綠試驗(yàn)結(jié)果、飲酒史等；收集患者的手術(shù)信息，包括手術(shù)類型、肝臟切除的范圍、手術(shù)時(shí)長(zhǎng)、術(shù)中輸血、手術(shù)后剩余肝體積百分比、肝門阻斷次數(shù)；收集藥物治療信息，包括術(shù)后護(hù)肝藥物方案、液體入量、抗生素治療時(shí)長(zhǎng)；同時(shí)收集患者的圍術(shù)期生化血液檢查，包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanineaminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）、總膽紅素（total bilirubin，TB）、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、血清白蛋白（albumin，ALB）、血肌酐（serum creatinine，Scr），并計(jì)算肌酐清除率（creatinine clearance rate，CCr）、Child-pugh 評(píng)分、終末期肝病預(yù)后預(yù)測(cè)模型（model for end-stage liver disease，MELD）評(píng)分。

國(guó)際肝外科研究組（International Study Group of Liver Surgery，ISGLS）對(duì)PHLF 定義為肝臟維持其合成、排泄和解毒功能受損，表現(xiàn)為術(shù)后第5 天時(shí)TB 和PT 值升高且未能恢復(fù)到術(shù)前水平被認(rèn)為有肝衰竭傾向[5，6]。根據(jù)其是否需要額外醫(yī)療介入進(jìn)行嚴(yán)重性分級(jí)，A 級(jí)為無(wú)需額外醫(yī)療介入可逐步恢復(fù)，B級(jí)可能需要額外藥物治療手段，C 級(jí)為需要進(jìn)行侵入性操作。同時(shí)分析患者住院時(shí)長(zhǎng)以及圍術(shù)期并發(fā)癥，包括但不限于感染性并發(fā)癥、胸腹腔積液等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS SE 26.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。組間計(jì)數(shù)資料分布采用卡方檢驗(yàn)。計(jì)量資料的比較，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用t 檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)以（）表示；不符合正態(tài)分布的樣本非參數(shù)Mann-Whitney U 檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)以中位數(shù)（四分位間距）表示。以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 研究結(jié)果

2.1 病例情況分析

2020 年1 月～2022 年6月，本中心共收治肝癌肝硬化手術(shù)患者223例，其中148 例進(jìn)行了大范圍肝切除，再排除20 例（15 例術(shù)前進(jìn)行了保肝治療，2 例術(shù)前即存在嚴(yán)重感染，2 例因外科手術(shù)原因術(shù)后48 h 內(nèi)再次手術(shù)，1 例伴發(fā)其他惡性腫瘤），最終納入128 例患者。其中，共有67 例僅使用了乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）注射液這一種護(hù)肝藥物，占所有患者的52.3%。在所有的護(hù)肝藥物方案中，使用NAC 注射液的患者也占比最高，達(dá)到了123例，占96.1%。在聯(lián)用護(hù)肝藥物的患者中，手術(shù)時(shí)間以及術(shù)中肝門阻斷時(shí)間均較單藥治療組長(zhǎng)，腹腔鏡手術(shù)的比例較低，預(yù)計(jì)剩余肝臟體積百分比較小，術(shù)中輸血量較大，同時(shí)術(shù)后ALT 較高，以上組間指標(biāo)的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而其他患者基礎(chǔ)情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

表1 患者一般資料

2.2 臨床結(jié)局及并發(fā)癥分析

所有患者的中位住院時(shí)長(zhǎng)為15 d，單藥治療組與聯(lián)合用藥組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。聯(lián)合用藥組PHLF 發(fā)生率顯著高于單藥治療組（P=0.035），但是差異主要為A 級(jí)PHLF。在其他術(shù)后并發(fā)癥方面，積液和感染的發(fā)生率最高。聯(lián)合用藥組積液發(fā)生率顯著高于單藥治療組（P=0.021），而感染發(fā)生率顯著低于單藥治療組（P ＜0.001）。見(jiàn)表2。

表2 患者的術(shù)后并發(fā)癥[n（%）]

2.3 聯(lián)合用藥患者分析

在兩種護(hù)肝藥物聯(lián)用方面，使用NAC 注射液作為護(hù)肝方案的基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用多烯磷脂酰膽堿注射液者26 例（占6.5%）；聯(lián)合使用異甘草酸鎂注射液14 例（占3.5%）；聯(lián)合使用注射用腺苷蛋氨酸13 例（占3.5%）。還有5 例選擇非NAC 注射液為基礎(chǔ)的護(hù)肝方案，其中3 例使用異甘草酸鎂注射液與注射用腺苷蛋氨酸，1 例使用異甘草酸鎂注射液與多烯磷脂酰膽堿注射液，1 例使用多烯磷脂酰膽堿注射液與注射用腺苷蛋氨酸的方案，見(jiàn)表3。

表3 兩種保肝藥物聯(lián)合用藥方案患者術(shù)后并發(fā)癥[n（%）]

3 例患者聯(lián)合使用三種護(hù)肝藥物，1 例術(shù)后靜脈予以NAC 注射液、異甘草酸鎂注射液和注射用腺苷蛋氨酸，1 例術(shù)后靜脈予以NAC 注射液、多烯磷脂酰膽堿注射液和注射用腺苷蛋氨酸，1 例術(shù)后靜脈予以NAC 注射液、多烯磷脂酰膽堿注射液和異甘草酸鎂注射液，3 例患者均恢復(fù)良好。

3 討論

減少PHLF 的發(fā)生是肝切除圍術(shù)期使用護(hù)肝藥物治療的主要目標(biāo)。2019 年陳琳等[7]實(shí)施的一項(xiàng)多中心調(diào)查提示，我國(guó)使用最多的三種肝臟保護(hù)藥物為抗炎類、解毒類以及必需磷脂類。NAC 作為解毒類藥物的代表，其預(yù)防術(shù)后肝衰竭的主要機(jī)制是針對(duì)缺血再灌注損傷生成大量氧自由基的清除能力，以及用于對(duì)谷胱甘肽消耗的補(bǔ)充，除此以外還有研究證明其有抗炎、改善微循環(huán)等作用[8]。雖然存在諸多爭(zhēng)議，但是NAC 因其對(duì)缺血再灌注損傷的保護(hù)機(jī)制，仍然是現(xiàn)行國(guó)內(nèi)外臨床實(shí)踐中用來(lái)預(yù)防PHLF 應(yīng)用最為廣泛的藥物，臨床研究也證明了其在肝切除手術(shù)圍術(shù)期中的療效[9]。雖然NAC 最早用于對(duì)乙酰氨基酚的中毒解救[10]，但是越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)該藥對(duì)于其他類型的肝損傷也具有保護(hù)作用。研究顯示[11]，NAC 在以產(chǎn)生氧自由基為主要損傷機(jī)制的肝細(xì)胞損傷中存在積極作用，可擴(kuò)張微循環(huán)，改善肝臟血液動(dòng)力學(xué)，保證氧氣供應(yīng)，減少肝細(xì)胞受損。多烯磷脂酰膽堿注射液為磷脂類藥物的代表。在肝細(xì)胞受損時(shí)，細(xì)胞膜受損導(dǎo)致ALT 入血增加，多烯磷脂酰膽堿則通過(guò)直接影響受損的肝細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，促進(jìn)肝組織再生，因此該藥被廣泛用于治療與脂肪性肝炎和藥物性肝損等各種肝臟疾病相關(guān)的ALT 升高[12]，還可以通過(guò)調(diào)節(jié)氧化平衡、抑制炎癥因子對(duì)非酒精性肝炎發(fā)揮治療作用。本中心使用的抗炎類藥物主要為異甘草酸鎂注射液，它具有腎上腺皮質(zhì)激素樣作用，可以廣泛抑制各種病因介導(dǎo)的相關(guān)炎癥反應(yīng)，達(dá)到抗炎、保護(hù)肝臟細(xì)胞膜、減輕免疫病理反應(yīng)，從而減輕藥物、病毒及手術(shù)引起的肝損害[7]。

既往研究指出[13]，腹腔鏡手術(shù)能使肝切除患者獲益，開(kāi)放手術(shù)對(duì)于患者肝功能影響可能較大，這符合本研究發(fā)現(xiàn)的開(kāi)放手術(shù)患者中聯(lián)合使用護(hù)肝藥物更多的趨勢(shì)和考慮。本研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于非腹腔鏡手術(shù)、手術(shù)及肝門阻斷時(shí)間長(zhǎng)、預(yù)留肝臟體積百分比較小的患者，醫(yī)師可能考慮術(shù)中肝臟創(chuàng)傷較大，因而傾向于選擇聯(lián)合應(yīng)用護(hù)肝藥物。同時(shí)在術(shù)后檢查肝功能發(fā)現(xiàn)，ALT 水平更高的患者也更傾向于聯(lián)合應(yīng)用護(hù)肝藥物。而對(duì)于這些術(shù)中肝臟受損更嚴(yán)重的患者，其PHLF 的發(fā)生率確實(shí)更高，但是B級(jí)或C 級(jí)PHLF 發(fā)生率并沒(méi)有顯著升高，因此聯(lián)合應(yīng)用護(hù)肝藥物可能更好地促進(jìn)患者肝功能恢復(fù)。

聯(lián)合使用兩種保肝藥物的患者中以NAC 注射液與多烯磷脂酰膽堿注射液、NAC 注射液與異甘草酸鎂注射液以及NAC 注射液與注射用腺苷蛋氨酸三種方案居多。根據(jù)本研究分析發(fā)現(xiàn)，NAC 注射液與多烯磷脂酰膽堿注射液聯(lián)用后發(fā)生積液的概率較高（61.5%），與陳琳等[7]報(bào)道的聯(lián)合使用護(hù)肝藥物可能增加胸、腹腔積液的發(fā)生率相符。其具體機(jī)制尚不明確，但是仍然需要在臨床治療中密切關(guān)注。同樣的，NAC 注射液與多烯磷脂酰膽堿注射液聯(lián)用方案似乎增加了電解質(zhì)紊亂發(fā)生率（42.3%），這可能與胸腹腔積液發(fā)生率增高有關(guān)，其具體機(jī)制仍需進(jìn)一步探索。感染性并發(fā)癥的發(fā)生率方面，兩藥聯(lián)用相較單藥治療更低，尤其是NAC 注射液與多烯磷脂酰膽堿注射液聯(lián)用的方案，這可能與不同藥物通過(guò)不同的炎癥通路調(diào)節(jié)機(jī)體自身免疫反應(yīng)，進(jìn)而減少感染的發(fā)生有關(guān)。但是這種獲益似乎在NAC注射液與注射用腺苷蛋氨酸的聯(lián)用方案中沒(méi)有體現(xiàn)（38.5%），可能是因?yàn)槭褂米⑸溆孟佘盏鞍彼岬幕颊呖赡芎喜⒁欢ǔ潭鹊哪懙姥装Y，同時(shí)注射用腺苷蛋氨酸不具備其他保肝藥物的炎癥調(diào)節(jié)作用。

3 例采用三聯(lián)護(hù)肝方案的患者，術(shù)中均進(jìn)行了較長(zhǎng)時(shí)間的肝門阻斷，最終經(jīng)術(shù)后監(jiān)護(hù)均未出現(xiàn)C級(jí)PHLF。3 例患者的聯(lián)用方案均以改善缺血再灌注損傷的NAC 注射液以及促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)的多烯磷脂酰膽堿注射液為基礎(chǔ)，其中，患者A 和患者B 在術(shù)后第1 天肝功能檢查中均出現(xiàn)了膽紅素升高的情況，因此聯(lián)合使用了注射用腺苷蛋氨酸改善膽汁淤積，而患者C 并未出現(xiàn)膽紅素升高，而是以術(shù)后第1 天的ALT 升高以及凝血功能異常為主要類型，因此聯(lián)用的藥物為可以減輕炎癥反應(yīng)的異甘草酸鎂注射液。3 例患者在三聯(lián)保肝藥物的治療下雖然在術(shù)后達(dá)到了PHLF 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中1 例患者更是出現(xiàn)了凝血功能嚴(yán)重異常以及上消化道出血，但是在及時(shí)藥物治療處置后未再出現(xiàn)并發(fā)癥。3 例患者住院時(shí)長(zhǎng)分別為11、14、15 d，均未顯著延長(zhǎng)，且均未出現(xiàn)術(shù)后感染性并發(fā)癥，由此可見(jiàn)對(duì)于術(shù)中肝損較重的患者進(jìn)行針對(duì)不同機(jī)制的聯(lián)合保肝治療可能促進(jìn)患者的順利恢復(fù)。

綜上所述，肝硬化肝癌患者接受大范圍肝切除后可能因肝儲(chǔ)備功能不足導(dǎo)致更嚴(yán)重的術(shù)后并發(fā)癥；對(duì)于手術(shù)中肝臟損傷更嚴(yán)重的患者，聯(lián)合使用護(hù)肝藥物與單藥治療相比，雖然A 級(jí)PHLF 以及術(shù)后積液的發(fā)生率較高，但B 級(jí)或C 級(jí)的發(fā)生率無(wú)顯著差異，且能減少術(shù)后感染性并發(fā)癥的發(fā)生，改善預(yù)后。但是本研究為單中心回顧性研究，且患者治療方案較多，不能很好確定某一種方案的具體獲益，進(jìn)一步將考慮進(jìn)行干預(yù)研究及多中心研究，確定聯(lián)合用藥方案，研究具體方案對(duì)患者的獲益。