阿爾茲海默病患者血清LP(a)、sCD22、Hcy水平與認(rèn)知功能的相關(guān)性

劉媛，葉楠，劉蕊，馬苗苗

1.西安市第五醫(yī)院檢驗(yàn)科，陜西 西安 710082；

2.西安市第五醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)分泌科科，陜西 西安 710082；

3.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西 西安 710061

阿爾茲海默病(Alzheimer's disease，AD)屬于神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，該病發(fā)展緩慢、隱匿，臨床以日常生活能力下降、認(rèn)知功能障礙、行為及精神異常等為主要癥狀[1-2]。目前臨床無特效治療AD患者的藥物，有研究指出，盡早采取相應(yīng)對癥、支持性綜合治療能有效延緩AD疾病病程發(fā)展[3]。由于AD發(fā)病機(jī)制未明，目前臨床常通過檢測患者腦脊液中細(xì)胞計(jì)數(shù)、蛋白質(zhì)等指標(biāo)進(jìn)行分析，為臨床診斷提供相關(guān)參考，但由于獲得老年AD患者的腦脊液較為困難，因此在臨床應(yīng)用中具有局限性，血清指標(biāo)檢測具有快速、高效、準(zhǔn)確等優(yōu)點(diǎn)，故尋找與AD相關(guān)的生物標(biāo)志指標(biāo)備受關(guān)注[4]。血清脂蛋白a[LP(a)]為脂質(zhì)與蛋白質(zhì)相復(fù)合而成，其組織結(jié)構(gòu)與低密度脂蛋白具有相似性，易在機(jī)體血管壁等處發(fā)生聚集，同時(shí)其能對聚集處纖維蛋白的分解過程產(chǎn)生抑制作用，進(jìn)而導(dǎo)致血栓的形成，增加心血管疾病發(fā)生率，加重血管內(nèi)皮功能障礙以及血管和神經(jīng)損傷，目前已作為評估與機(jī)體炎癥反應(yīng)相關(guān)的內(nèi)皮等損傷程度的主要指標(biāo)之一[5]。有研究指出，小膠質(zhì)細(xì)胞β-淀粉樣蛋白(Aβ)吞噬功能障礙是導(dǎo)致AD發(fā)生的原因之一，而可溶性CD22(sCD22)具有抑制小小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用并減輕患者認(rèn)知功能障礙等作用[6]。同型半胱氨酸(Hcy)主要用于評估血管病變情況，Hcy可對神經(jīng)元直接產(chǎn)生毒性，Hcy水平越高，淀粉樣蛋白的神經(jīng)毒性越強(qiáng)，神經(jīng)損傷越嚴(yán)重，有研究也指出Hcy與AD發(fā)病具有一定相關(guān)性，高Hcy血癥會(huì)導(dǎo)致患者認(rèn)知功能發(fā)生損害[7]?；诖?，本研究旨在分析AD患者血清LP(a)、sCD2、Hcy水平與認(rèn)知功能的相關(guān)性，為臨床盡早診斷AD并對選擇合適的干預(yù)方案提供相關(guān)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性選取西安市第五醫(yī)院及西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院于2020年3月至2022年3月收治的98例AD患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)滿足AD相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，并經(jīng)神經(jīng)影像學(xué)等檢查確診為AD患者；(2)入組前1個(gè)月內(nèi)未接受抗精神或抗膽堿酯酶藥物治療者；(3)患者對本研究方案充分了解后簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴有嚴(yán)重心、肝、腎等重要器官功能障礙類；(2)伴有顱腦外傷史或手術(shù)史者；(3)突然發(fā)病，早期出現(xiàn)癲癇發(fā)作、步態(tài)障礙及行為變化者；(4)伴有其他精神類疾病，依從性較差者；(5)長期飲酒或吸煙者；(6)正在服用維生素B6、B12、葉酸等影響Hcy等指標(biāo)代謝者；(7)伴有慢性感染性疾病、自身免疫疾病或凝血功能異常。根據(jù)簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)的檢查結(jié)果將98 例AD 患者分為輕度組40 例(21 分≤MMSE≤26 分)、中度組32 例(10 分≤MMSE≤20 分)和重度組26例(MMSE≤9分)。三組患者的基線資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)西安市第五醫(yī)院及西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 三組患者的一般資料比較[，例(%)]Table 1 Comparison of general information among the three groups[,n(%)]

表1 三組患者的一般資料比較[，例(%)]Table 1 Comparison of general information among the three groups[,n(%)]

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1.2 研究方法 所有患者經(jīng)臨床診斷確診后，入院接受針對性治療，收集年齡、病史、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)等一般資料，同時(shí)抽取患者空腹靜脈血5 mL，轉(zhuǎn)速設(shè)為3 000 r/min，離心時(shí)間為10 min，分離血漿并于-20℃環(huán)境中保存，待測。采用全自動(dòng)生化分析儀檢測Lp(a)水平；采用酶聯(lián)免疫吸附法測定sCD22、Hcy水平。同時(shí)采用精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)[9]評估所有入選患者的認(rèn)知功能，該量表包括定向力、記憶力、運(yùn)動(dòng)能力等六個(gè)方面，總計(jì)分為0～30分，其分值與患者的認(rèn)知功能呈正相關(guān)。

1.3 觀察指標(biāo) (1)比較不同病情程度的AD 患者認(rèn)知功能障礙情況；(2)比較不同病情程度的AD患者血清LP(a)、sCD22、Hcy 表達(dá)水平；(3)分析血清LP(a)、sCD22、Hcy水平與AD患者認(rèn)知功能的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究數(shù)據(jù)收集和整理后經(jīng)軟件SPSS22.0完成分析。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x-±s)表示，多組間比較采用單因素分析，組內(nèi)兩兩比較采用Dunnett-t檢驗(yàn)；采用Pearson相關(guān)性分析LP(a)、sCD22、Hcy水平與認(rèn)知功能的相關(guān)性。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同病情程度AD患者的認(rèn)知功能比較 三組患者的各項(xiàng)MMSE 評分比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，其中MMSE 總評分與各項(xiàng)MMSE 評分隨著病情程度的加重而逐漸降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 不同病情程度AD患者的認(rèn)知功能比較(，分)Table 2 Comparison of cognitive function among patients with different severity of AD(,points)

注：與輕度組比較，aP＜0.05；與中度組比較，bP＜0.05。Note:Compared with the mild group,aP＜0.05;Compared with the moderate group,bP＜0.05.

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2.2 不同病情程度AD患者的血清LP(a)、sCD22、Hcy 表達(dá)水平比較 三組患者的血清LP(a)、sCD22、Hcy水平比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，其中血清LP(a)、Hcy 水平隨著病情程度的加重而逐漸升高，sCD22 水平隨著病情程度的加重而逐漸降低，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 不同病情程度AD患者的血清LP(a)、sCD22、Hcy表達(dá)水平比較()Table 3 Comparison of serum LP(a), sCD22, and Hcy levels among patients with different severity of AD()

表3 不同病情程度AD患者的血清LP(a)、sCD22、Hcy表達(dá)水平比較()Table 3 Comparison of serum LP(a), sCD22, and Hcy levels among patients with different severity of AD()

注：與輕度組比較，aP＜0.05；與中度組比較，bP＜0.05。Note: Compared with the mild group,aP＜0.05; Compared with the moderate group,bP＜0.05.

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2.3 血清LP(a)、sCD22、Hcy水平與患者認(rèn)知功能的相關(guān)性 經(jīng)Pearson 相關(guān)性分析結(jié)果顯示，血清LP(a)水平與MMSE 評分呈正相關(guān)(r=0.327，P＜0.05)；sCD22水平與MMSE評分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.428，P＜0.05)；Hcy水平與MMSE評分呈正相關(guān)(r=0.459，P＜0.05)。

3 討論

AD 是臨床常見神經(jīng)系統(tǒng)疾病，該病誘發(fā)因素較多，例如外傷、家族史、受教育年限低、病毒感染及甲狀腺功能異常等疾病均會(huì)誘發(fā)患者發(fā)生AD，近幾年隨著我國老年化進(jìn)程加快，AD發(fā)病率、致殘率也在逐年升高[10-11]。由于AD病情多樣化，臨床治療難度也較大，隨著病情發(fā)展，患者可能會(huì)出現(xiàn)精神癥狀和行為異常，嚴(yán)重影響患者日常生活自理能力，嚴(yán)重者可能會(huì)導(dǎo)致患者死亡。目前認(rèn)為AD主要病理學(xué)特征為Aβ沉積、細(xì)胞內(nèi)過度磷酸化等導(dǎo)致神經(jīng)纖維受損及突出減少，進(jìn)而損傷腦部神經(jīng)，促進(jìn)患者產(chǎn)生認(rèn)知功能障礙，不利于患者及家庭的生活質(zhì)量的提高。盡早發(fā)現(xiàn)患者認(rèn)知功能存在障礙并對其實(shí)施針對性措施，以改善其認(rèn)知功能，有利于延緩AD患者疾病的進(jìn)展，從而提高患者及家庭的生活質(zhì)量，同時(shí)也能在一定程度上減輕AD患者的家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，在患者臨床治療中具有十分重要的意義。故尋找新的能夠反映AD疾病程度的血清標(biāo)志物對患者臨床治療及預(yù)后判斷具有重要意義。

本研究結(jié)果顯示，輕度組的各項(xiàng)MMSE評分均高于中、重度組，中度組各項(xiàng)MMSE評分均高于重度組，提示AD患者病情越嚴(yán)重，其認(rèn)知功能損傷也越嚴(yán)重。LP(a)表達(dá)受炎癥因子調(diào)節(jié)，可通過促進(jìn)相關(guān)炎癥細(xì)胞累積在斑塊的表面處，從而顯著加快了對AD患者機(jī)體內(nèi)相關(guān)粥樣斑塊穩(wěn)定性的破壞，同時(shí)通過累積于病變部位，降低體內(nèi)轉(zhuǎn)化生長因子的活性，從而損害機(jī)體與之相關(guān)的內(nèi)皮細(xì)胞功能，導(dǎo)致機(jī)體斑塊穩(wěn)定性顯著下降，另該因子能通過抑制機(jī)體內(nèi)皮細(xì)胞與相關(guān)蛋白溶解酶的結(jié)合過程，從而降低纖溶酶原對應(yīng)的激活物活力，最終促進(jìn)患者體內(nèi)斑塊發(fā)展進(jìn)程[12-13]。已有研究表明AD患者腦內(nèi)Aβ水平過高并進(jìn)行沉積的原因在于機(jī)體內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞Aβ產(chǎn)生的吞噬功能異常，其中sCD22可有效控制與小膠質(zhì)細(xì)胞Aβ相關(guān)的吞噬功能，sCD22水平越高，其小膠質(zhì)細(xì)胞Aβ吞噬功能抑制效果越好[14]。Hcy是一種非蛋白性氨基酸，可通過刺激N-甲基D-天門冬氨酸受體，使之活性提高，從而使得神經(jīng)細(xì)胞在其產(chǎn)生的毒性作用下死亡，同時(shí)能通過誘導(dǎo)相關(guān)氧化應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生，使患者血管處的內(nèi)皮細(xì)胞受到損傷，從而顯著影響凝血、纖溶系統(tǒng)功能，此外還可以加強(qiáng)Aβ的神經(jīng)毒作用，促進(jìn)患者認(rèn)知功能減退[15]。本研究結(jié)果顯示，三組患者血清LP(a)、sCD22、Hcy 水平比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且輕度組患者血清LP(a)、Hcy水平均明顯低于中、重度組，sCD22水平明顯高于重度組；中度組患者血清LP(a)、Hcy水平均明顯低于重度組，sCD22水平明顯高于重度組，提示隨著AD患者病情加重，其血清LP(a)、Hcy水平越高，sCD22水平越低。這是因?yàn)锳D屬于低程度、慢性的炎癥性疾病，炎癥因子水平對AD 患者病情發(fā)展過程中影響較大，當(dāng)AD 患者的認(rèn)知功能出現(xiàn)障礙的程度較大時(shí)，其腦部內(nèi)皮血管等損傷也越嚴(yán)重，局部炎癥反應(yīng)水平升高，促進(jìn)LP(a)水平顯著上升，同時(shí)大部分LP(a)會(huì)經(jīng)血液循環(huán)后堆積在血管壁上，加重粥樣硬化以及血管病變程度；sCD22水平與小膠質(zhì)細(xì)胞激活有關(guān)，當(dāng)患者病情程度嚴(yán)重時(shí)，促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞釋放，增強(qiáng)該細(xì)胞的吞噬功能，使sCD22水平隨之降低；另當(dāng)Hcy水平呈現(xiàn)出高表達(dá)狀態(tài)時(shí)，Hcy極易氧化生成大量的Hcy復(fù)合物，同時(shí)該過程會(huì)促進(jìn)過氧化氫、自由基等的生成與釋放，從而破壞血管內(nèi)皮正常的結(jié)構(gòu)及功能。Pearson相關(guān)性分析顯示血清LP(a)水平、Hcy水平與MMSE評分存在正相關(guān)關(guān)系，表明血清LP(a)水平、Hcy水平可參與AD的發(fā)生與發(fā)展，LP(a)水平、Hcy水平越高，則AD患者的認(rèn)知障礙程度會(huì)隨之增加。而sCD22 水平與MMSE 評分存在負(fù)相關(guān)關(guān)系，表明sCD22 水平越低，則患者的認(rèn)知障礙越嚴(yán)重，這與相關(guān)研究相符。

綜上所述，AD 患者隨著病情加重，血清LP(a)、Hcy 水平顯著升高，sCD22 顯著降低，且血清LP(a)、sCD22、Hcy 水平與AD 患者認(rèn)知功能相關(guān)，建議臨床對其進(jìn)行密切監(jiān)測并及時(shí)采取針對性措施以改善患者的認(rèn)知功能。