D-二聚體水平變化與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并間質(zhì)性肺病的相關(guān)性研究

龍小琴,楊孝兵,紹 豐,劉麗敏,秦 理,蔡 慧,姜 煒

(湖州市第三人民醫(yī)院 1.風(fēng)濕科;2.檢驗科,浙江 湖州 313000)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并間質(zhì)性肺病(rheumatoid arthritis interstitial lung disease,RA-ILD)的發(fā)病率約為40%,因早期無明顯臨床癥狀及體征,極易漏診[1-2]。RA-ILD目前診斷主要依靠肺部高分辨CT(HRCT)和肺活檢組織病理學(xué)檢查,其中肺活檢是診斷RA-ILD的金標(biāo)準(zhǔn)[3-4],但在臨床中難以定量,不可重復(fù),且具有損傷性,患者依從性差。因此,尋找反映疾病活動性及預(yù)后的外周血生物學(xué)標(biāo)志物,早期發(fā)現(xiàn)及治療RA-ILD越來越受到人們關(guān)注。國內(nèi)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),RA患者的血漿D-二聚體(D-Dimer, D-D)與關(guān)節(jié)炎活動度相關(guān),其水平與RA患者病情發(fā)展和預(yù)后相關(guān)[5]。因D-D的檢測操作簡便、成本較低,本研究以患者血清中D-D水平為觀察指標(biāo),探討D-D對RA-ILD病情判斷的臨床價值,為臨床尋找新的生物學(xué)標(biāo)志提供新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月—2021年6月本院收治的RA患者83例,均經(jīng)HRCT檢查,本研究通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查。 根據(jù)HRCT檢查結(jié)果,將RA合并ILD患者作為觀察組(40例),單純RA患者作為對照組(43例)。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合RA及RA-ILD診斷標(biāo)準(zhǔn)[6];②年齡18～65歲;③知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):①系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者;②喘息性支氣管炎患者;③晚期淋巴瘤患者;④妊娠、哺乳期婦女;⑤患有血栓性疾病,近6個月內(nèi)有手術(shù)、外傷和腫瘤病史;⑥檢測前兩周內(nèi)使用過抗凝溶栓類藥物。

1.2 資料收集

1.2.1 一般資料 入院當(dāng)天,收集患者一般資料,包括性別、年齡、病程、是否吸煙。

1.2.2 檢查結(jié)果 收集患者入院第1天、出院前1天的相關(guān)實驗室檢查結(jié)果,包括CRP、RF、IgA、IgG、IgM、ESR、D-D;收集患者肺功能檢測結(jié)果,包括最大肺活量(VCmax)、用力肺活量(FVC)、1s用力呼氣容積(FEV1)、最大呼氣中段流量(MMEF)、最大通氣量(MVV),以及一氧化碳彌散功能(DLCO);收集患者的HRCT檢測結(jié)果,并采用Kazerooni評分標(biāo)準(zhǔn)[7]進(jìn)行評分:①由醫(yī)院1名影像科醫(yī)師及1名呼吸科主任醫(yī)師單獨評分取平均值;②共取5個肺葉層面,記0～5分/個,代表從無肺部受累到受累范圍≥75%;③記錄纖維化、磨玻璃樣變的評分。

1.2.3 治療效果 治療結(jié)束后,采用DAS 28評分評價效果:2.6分及以下為疾病緩解;>2.6～3.2分為疾病低活動度;>3.2～5.1分為中等疾病活動度;5.1分以上為高等疾病活動度。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 觀察組年齡、男性和吸煙者占比、病程、DAS 28評分、HRCT評分,以及ESR、RF水平均高于對照組,肺功能指標(biāo)水平低于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);2組間CRP、免疫功能指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

2.2 治療前后患者D-D水平變化 入院時,觀察組D-D水平高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=3.524,P=0.001);出院前1天, 2組患者的D-D水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.923,P=0.359),觀察組D-D水平低于入院時,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 治療前后2組患者D-D水平變化

2.3 RA-ILD患者D-D水平與臨床指標(biāo)的相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)分析顯示,RA-ILD患者入院時的D-D水平與ESR、CRP、DAS 28、HRCT評分呈正相關(guān)性,與IgG及肺功能各項指標(biāo)水平呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(均P<0.05),與CRP、IgA、IgM水平不具有相關(guān)性(P>0.05)。其中,RA-ILD患者的D-D水平與DAS 28、HRCT評分呈高度正相關(guān),與肺功能各項指標(biāo)水平呈高度負(fù)相關(guān),均P<0.001。見表3。

表3 RA-ILD患者D-D水平與臨床指標(biāo)的相關(guān)性分析

3 討論

肺活檢是診斷RA合并ILD的金標(biāo)準(zhǔn),然而在臨床實施較困難,患者依從性不高,2018年結(jié)締組織病合并肺間質(zhì)病變專家共識[8]中指出:不主張在早期無癥狀患者中使用肺活檢。目前關(guān)于RA-ILD血清學(xué)指標(biāo)的檢測費用較高,靈敏度也不甚理想,不利于對疾病早期診斷;另外,有研究[9]顯示,使用抗風(fēng)濕類藥物會加重肺間質(zhì)病變,晚期出現(xiàn)肺纖維化,致使患者發(fā)生呼吸衰竭或并發(fā)肺部感染。

RA-ILD患者肺泡內(nèi)及肺泡壁上存在免疫復(fù)合物,可激活巨噬細(xì)胞并釋放趨化因子,致使組織因子釋放異常,引發(fā)血凝-纖溶系統(tǒng)異常,進(jìn)一步導(dǎo)致血栓形成,通過血液凝固,在凝血酶作用下,纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白,最后纖維蛋白溶解酶作用于血管內(nèi)外交聯(lián)纖維蛋白[10-11]。D-D是交聯(lián)纖維蛋白特異性降解產(chǎn)物中的小片段[12],血漿水平增高提示有血管內(nèi)凝血形成及繼發(fā)性纖溶發(fā)生,是凝血因子活化和纖溶啟動的敏感的首選分子標(biāo)志物[13-14]。近來有研究表明D-D水平與RA疾病活動及肺部損傷有關(guān),RA作為一種慢性全身炎癥性疾病,研究[15]表明,RA病情活動程度、D-D水平變化之間關(guān)系密切,D-D水平增高提示RA活動度高。本研究結(jié)果顯示,RA-ILD患者DAS28評分較對照組稍高,CRP、ESR、D-D水平在RA-ILD患者中呈高表達(dá),D-D水平與RA-ILD患者病情活動度呈正相關(guān),分析原因可能是RA-ILD活動期存在凝血功能障礙,各種促凝物質(zhì)增加,抗凝物質(zhì)減少,血管內(nèi)活化血栓形成及纖維溶解活動,均可導(dǎo)致D-D水平升高。

在與肺部炎癥關(guān)系方面,多項研究表明,兩者關(guān)系密切,在營養(yǎng)不良小鼠模型中成功使用凝血激活的方法制成肺炎模型,證明凝血功能參與了肺炎的形成[16]。本研究結(jié)果顯示,患者入院后及出院前的D-D水平變化明顯,提示D-D水平可能伴隨RA-ILD病情變化而變化。Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示,D-D水平與ESR、RF、DAS28評分、HRCT評分水平呈正相關(guān),與肺功能指標(biāo)水平呈高度負(fù)相關(guān)。HRCT是診斷肺間質(zhì)病變的主要手段,D-D水平與影像學(xué)改變呈正相關(guān),說明D-D與RA-ILD病變嚴(yán)重程度具有關(guān)聯(lián)性。有隨機臨床試驗指出,D-D濃度能用來評估社區(qū)獲得性肺炎的病情嚴(yán)重性和臨床預(yù)后[17-18]。目前呼吸內(nèi)科醫(yī)師多用D-D濃度評估肺部大血管栓塞病情,筆者也發(fā)現(xiàn)繼發(fā)ILD的RA患者D-D的濃度顯著高于未繼發(fā)ILD的RA者,且進(jìn)展期的ILD常伴有高濃度的D-D,甚至并發(fā)靜脈血栓。但本研究樣本量較少,暫未行D-D對RA-ILD患者的診斷效能研究,下階段將準(zhǔn)備多中心、大樣本及長期隨訪,針對D-D是否參與RA-ILD的發(fā)病機制作進(jìn)一步探究。

綜上所述, RA-ILD患者D-D水平與ESR、RF、DAS28評分、HRCT評分水平呈正相關(guān),與肺功能指標(biāo)水平呈高度負(fù)相關(guān)。