阿替普酶對(duì)急性缺血性卒中患者的療效及血清炎性因子的影響

郭泰銘,姜 楠,尹昌浩,朱曉峰

(牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院,黑龍江 牡丹江 157011)

急性缺血性卒中是指顱內(nèi)供血突然中斷導(dǎo)致的腦組織壞死,是一種醫(yī)學(xué)急癥,表現(xiàn)為局灶性神經(jīng)功能缺損。早期評(píng)估、確認(rèn)診斷和治療以重建血流可改善癥狀并預(yù)防腦損傷[1-3]。急性缺血性卒中起病急,在急性期進(jìn)行取栓或是溶栓治療,可改善患者預(yù)后[4-5]。阿替普酶(Alteplase)是一種血栓溶解藥,它可以抑制炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)、改善患者神經(jīng)功能,用于治療急性心梗、急性缺血性卒中、肺栓塞、深靜脈血栓等。越來越多的研究表明炎癥可促進(jìn)卒中的進(jìn)展加重,患者炎癥因子水平可一定程度反映卒中的預(yù)后[6]。本研究旨在探討阿替普酶治療對(duì)急性缺血性卒中的療效及血清炎性因子水平的影響。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象選取2020年1月至2021年1月在發(fā)病6 h內(nèi)前往牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院住院治療的120例患者作為本次實(shí)驗(yàn)受試者。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)所有患者均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中急性缺血性卒中臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),經(jīng)影像學(xué)DWI、MRI等檢查確定為急性缺血性卒中;(2)符合溶栓適應(yīng)癥,無溶栓禁忌癥,無阿替普酶、阿司匹林等藥物過敏史;(3)患者及家屬同意進(jìn)行本研究并簽署知情同意書;(4)所有患者均存在不同程度的神經(jīng)功能缺損表現(xiàn);(5)臨床資料完整;(6)年齡在18歲以上。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)患有先天性疾病、罹患腫瘤等疾病史;(2)嚴(yán)重肝、腎、心功能不全者;(3)對(duì)本次研究中所使用的阿替普酶、阿司匹林等藥物有過敏史;(4)臨床資料不全者或試驗(yàn)不能到完成者;(5)年齡在18歲以上。本研究已得到牡丹江醫(yī)學(xué)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),同時(shí)所有入組患者均對(duì)本研究知情了解并簽署知情同意書。

按照治療方案,將患者氛圍對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組。對(duì)照組:男性30例,女性30例,年齡45～78歲,平均年齡(61.50±2.61)歲,發(fā)病時(shí)間1～5 h,平均發(fā)病時(shí)間(3.00±0.53)h。實(shí)驗(yàn)組:男性33例,女性27例,年齡46～80歲,平均年齡(63.00±2.44)歲,發(fā)病時(shí)間1～5.5 h,平均發(fā)病時(shí)間(3.25±0.25)h,兩組一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 患者臨床相關(guān)資料的收集 對(duì)于本研究納入的所有受試者,收集以下資料:(1)一般資料:包括性別、年齡、發(fā)病時(shí)間;(2)臨床資料:收集所有受試者入院時(shí)及治療14 d的NIHSS評(píng)分、Barthel評(píng)分、GQOL-74量表評(píng)分;入院當(dāng)天及治療14 d的IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、hs-CRP水平。參考值:IL-6:0.373～0.463 ng/L;IL-8:0.26～0.38 ng/mL;TNF-α:740～1540 pg/mL;hs-CRP:0.06-10 mg/L。

1.2.2 治療方法 所有受試者入院后即進(jìn)行生命體征和相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查,包括血、尿常規(guī)、肝功、腎功檢查、ECG檢查。醫(yī)師評(píng)估后給予兩組患者應(yīng)用相同種類及劑量藥物以改善腦部循壞、營養(yǎng)神經(jīng)、擴(kuò)充血容量治療,輔以補(bǔ)液、電解質(zhì)等治療,若患者腦水腫引起顱內(nèi)壓明顯增高,給與患者甘露醇脫水降顱壓,同時(shí)對(duì)患者生命指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測(cè)和觀察,必要時(shí)給予低流量氧氣吸入,依據(jù)患者情況進(jìn)行早期康復(fù)訓(xùn)練,減少致殘率。對(duì)照組患者給予上述治療方案;實(shí)驗(yàn)組患者給予上述治療+阿替普酶干預(yù)。所有受試者均于入院后均接受同等劑量抗血小板藥物治療(溶栓患者需在溶栓治療后24 h,排除顱內(nèi)出血后啟動(dòng)抗血小板治療),兩組患者總療程為14 d。

藥物說明及使用方法:阿替普酶注射液(生產(chǎn)廠家:BoehringerIngelheimPharmaGmbH&Co.KG,批準(zhǔn)文號(hào):國藥準(zhǔn)字B20022298,規(guī)格:100 mL;使用方法:推薦劑量為0.9 mg/kg體重(最大劑量為90 mg),總劑量的10%先從靜脈推入,剩余劑量在隨后60 min持續(xù)靜脈滴注。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效 NIHSS評(píng)分[3]可反應(yīng)腦卒中患者神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度,包含意識(shí)水平、凝視、視野、面癱、肢體運(yùn)動(dòng)等共11個(gè)方面內(nèi)容,分值范圍為0～42分,一般NIHSS評(píng)分越低患者臨床癥狀越輕微,NIHSS評(píng)分越高則臨床癥狀越嚴(yán)重。應(yīng)用NIHSS評(píng)分改變來評(píng)估兩組患者的療效。治療效果分為:顯效、有效、一般、無效。標(biāo)準(zhǔn)如下,顯效:NIHSS評(píng)分比治療前下降91%以上;有效:NIHSS評(píng)分比治療前下降46～90%;一般:NIHSS評(píng)分比治療前下降18%～45%;無效:治療后,以上3條均未達(dá)到或加重為無效。治療有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/患者例數(shù)×100%。

1.3.2 炎性因子水平 收集患者血清,應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)兩組患者入院前后的IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、hs-CRP水平。

1.3.3 生活質(zhì)量、NIHSS評(píng)分和Barthel評(píng)分 采用GQOL-74量表及Barthel評(píng)分評(píng)估兩組患者治療前后的日常生活能力及生活質(zhì)量。GQOL-74量表包括語言能力、自理能力、心理狀態(tài)、社會(huì)領(lǐng)域、家庭領(lǐng)域五個(gè)維度,每項(xiàng)滿分為100分,0分代表生活質(zhì)量最差,滿分代表生活質(zhì)量最好。記錄和比較實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組治療前后上述五個(gè)維度、NIHSS評(píng)分和Barthel評(píng)分。

2 結(jié)果

2.1 實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組治療有效率對(duì)比對(duì)實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組患者治療有效性進(jìn)行組間比較,實(shí)驗(yàn)組治療有效率為98%,對(duì)照組治療有效率為85%,實(shí)驗(yàn)組患者治療有效率高于對(duì)照組(P<0.05),詳細(xì)情況見表1。

表1 實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組治療有效率對(duì)比[n(%)]

2.2 實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組治療前后炎性因子水平對(duì)比對(duì)實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組患者治療前后炎性因子水平進(jìn)行組間比較,治療前兩組患者炎性因子水平相比無顯著差異(P>0.05);治療后實(shí)驗(yàn)組患者白細(xì)胞介素IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP指標(biāo)均低于對(duì)照組,而白細(xì)胞介素IL-10指標(biāo)高于對(duì)照組,均存在顯著差異(P<0.05),詳細(xì)情況見表2。

表2 實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組治療前后炎性因子水平對(duì)比

2.3 實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組治療前后生活質(zhì)量(GQOL-74量表)評(píng)分對(duì)比對(duì)實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組患者生活質(zhì)量評(píng)分進(jìn)行組間比較,治療前兩組患者生活質(zhì)量評(píng)分對(duì)比無顯著差異(P>0.05);治療后兩組患者生活質(zhì)量對(duì)比存在顯著差異(P<0.05),實(shí)驗(yàn)組患者語言能力、自理能力、心理狀態(tài)、社會(huì)領(lǐng)域、家庭領(lǐng)域評(píng)分高于對(duì)照組,詳細(xì)情況見表3。

表3 實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組生活質(zhì)量評(píng)分對(duì)比分)]

2.4 實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組治療前后NIHSS評(píng)分和Barthel評(píng)分對(duì)比治療前兩組患者NIHSS評(píng)分和Barthel評(píng)分無顯著差異(P>0.05);治療后兩組患者NIHSS評(píng)分和Barthel評(píng)分存在顯著差異(P<0.05),實(shí)驗(yàn)組患者NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組、Barthel評(píng)分高于對(duì)照組,詳細(xì)情況見表4。

表4 實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組NIHSS評(píng)分和Barthel評(píng)分對(duì)比分)]

3 討論

缺血性卒中是因?yàn)槟X缺血、缺氧等原因?qū)е履X部出現(xiàn)的一系列神經(jīng)功能障礙,引發(fā)患者精神、運(yùn)動(dòng)、行為等問題,其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣,主要表現(xiàn)為:如額葉受累,患者可出現(xiàn)語言功能、肢體活動(dòng)、感覺障礙等;如顳葉受累,患者可出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙;如影響到腦干、小腦,患者可出現(xiàn)頭暈,惡心,嘔吐,視物雙影等一系列臨床癥狀[7-8]。

在病理生理中,由于腦灌注不足可引起缺血性腦損傷的進(jìn)展,形成的不可逆損傷為壞死組織的核心,在梗死周圍區(qū)域發(fā)生相對(duì)晚期的損傷為可挽救區(qū)域即缺血半暗帶。缺血性腦損傷的病理生理學(xué)涉及一系列有害信號(hào)級(jí)聯(lián)的激活,腦組織的氧氣和葡萄糖供應(yīng)剝奪導(dǎo)致能量依賴性離子泵和通道立即失效,導(dǎo)致潛在的神經(jīng)遞質(zhì)興奮性增高,引起毒性濃度釋放導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。再灌注后氧氣供應(yīng)的恢復(fù)進(jìn)一步加速了自由基引起的氧化和亞硝化應(yīng)激,在缺血和再灌注期間誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化,使蛋白質(zhì)氧化和DNA損傷。阿替普酶是二代溶栓藥物,具有較強(qiáng)親和性,副作用小,纖溶亢進(jìn)反應(yīng)罕見。糖蛋白是藥物主要成分,藥物機(jī)理是纖維蛋白和賴氨酸殘基結(jié)合、激活后轉(zhuǎn)化成纖溶酶,從而達(dá)到溶栓效果,改善腦缺血半暗帶情況。

此外,氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的損傷相關(guān)分子模式(DAMP)分子的釋放,引發(fā)炎癥反應(yīng)。越來越多的證據(jù)表明,缺血性炎癥是腦損傷繼發(fā)進(jìn)展的原因,卒中的預(yù)后取決于這種炎癥反應(yīng)的程度[9]。有研究指出[10],急性缺血性卒中患者體存存在大量炎性反應(yīng),再加上受缺血再灌注影響,使患者體內(nèi)IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP等血清炎性因子指標(biāo)明顯升高,因此在治療急性缺血性卒中時(shí),對(duì)血清炎性因子水平進(jìn)行控制可得到良好治療效果。有文獻(xiàn)報(bào)道[11-12],hs-CRP是慢性炎癥所產(chǎn)生的標(biāo)志,其值大于5～10 mg/L就代表有微炎癥情況。IL-6、TNF-α均為促炎癥細(xì)胞因子,作用是激活炎癥介質(zhì),加重炎性反應(yīng)。

本次研究結(jié)果表明應(yīng)用阿替普酶治療療效顯著,可有效改善急性缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能缺損癥狀,抑制炎性因子發(fā)展,可改善患者的預(yù)后;我們的研究結(jié)果表明實(shí)驗(yàn)組患者治療有效率高于對(duì)照組,表明阿替普酶治療急性缺血性卒中可獲得顯著治療效果。滿祥鑫[13]研究中阿替普酶組27例患者,治療有效率為96.30%,對(duì)照組23例患者,治療有效率為73.91%,阿替普酶組治療有效性明顯高于對(duì)照組(P<0.05),可明顯改善hs-CRP、IL-8和TNF-α等指標(biāo),與本文的結(jié)論一致。后續(xù)關(guān)于阿替普酶靜脈溶栓治療急性缺血性卒中患者對(duì)其血流動(dòng)力學(xué)炎性因子水平的分析再次驗(yàn)證了本文的結(jié)論[14]。

綜上所述,應(yīng)用阿替普酶治療急性缺血性卒中可獲得顯著治療效果,對(duì)患者體內(nèi)血清炎性因子水平具有降低作用。