絕經(jīng)后女性腦梗死后疲勞與性激素、Cys-C、CRP水平的相關(guān)性

楊朝霞 湯晶晶 姜文菊

腦梗死（Cerebral infarction，CI）是臨床上常見的一類腦損傷疾病，包括腦血栓、腔隙性梗死和腦栓塞，約占腦血管疾病的60%～80%。CI 不僅是成人獲得性殘疾的主要原因，也是癡呆的第二大原因，還是第三大最常見的死亡原因，每年發(fā)病率在0.2%～0.6%且其中20%死亡發(fā)生在首次發(fā)病后1個(gè)月［1］。CI 不僅具有急性進(jìn)展、快速惡化和突然發(fā)病的特點(diǎn)，還常引起多種并發(fā)癥狀，其中CI 后患者出現(xiàn)的系列體感衰弱乏力、精神萎靡、睡眠作息差等持續(xù)性疲勞病癥稱為腦梗死后疲勞（Poststroke fatigue，PSF）［1-2］。約45%的CI 后患者存在PSF，PSF 發(fā)病后不僅對(duì)患者自身精氣活力、注意力、主觀積極性等有明顯影響，還對(duì)患者自身的病情恢復(fù)、認(rèn)知能力及身體活動(dòng)等有嚴(yán)重影響［2-3］。目前，有關(guān)PSF 的發(fā)病機(jī)制尚不明確，臨床醫(yī)學(xué)多通過(guò)溶栓循證進(jìn)行治療。隨著血清生物標(biāo)志物在臨床疾病診斷及預(yù)測(cè)中被逐漸應(yīng)用，探索與PSF相關(guān)的血清物質(zhì)及水平或可為PSF 的預(yù)防及診治提供一定基礎(chǔ)［1］。研究發(fā)現(xiàn)，PSF 在高齡、女性或絕經(jīng)后女性群體中更為常見［4］，且CI 與血清性激素、胱抑素C（Cystatin C，Cys-C）、C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）等物質(zhì)水平有明顯相關(guān)性［5］。因此，本研究對(duì)絕經(jīng)后女性PSF 與血清性激素、Cys-C、CRP 水平的相關(guān)性進(jìn)行了分析，以期為臨床絕經(jīng)后女性PSF 的預(yù)防與診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取北京世紀(jì)壇醫(yī)院神經(jīng)科2020 年5 月至2022 年9 月收治的134 例絕經(jīng)后女性CI 患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合絕經(jīng)后女性CI 最新診治標(biāo)準(zhǔn)［6］；②絕經(jīng)時(shí)間1 年以上；③年齡46～77 歲；④首次發(fā)病且病程不超過(guò)3 d；⑤臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心、肺、腎等重要臟器相關(guān)疾??；②合并其他類型腦類相關(guān)疾??；③合并自身免疫缺陷病、急性或慢性感染病、腫瘤、精神系統(tǒng)疾病等；④合并內(nèi)分泌或其他婦科類疾?。虎莘荂I 導(dǎo)致的疲勞類疾?。虎藜韧嬖贑I 類相關(guān)病史；⑦近1 個(gè)月內(nèi)服用過(guò)降脂類、激素類或抗凝類藥物。將絕經(jīng)后女性CI 患者中的78 例非PSF 患者作為非PSF 組，56 例PSF 患者作為PSF 組，其中非PSF 組患者年齡平均（66.74±2.48）歲，體質(zhì)指數(shù)（Body mass index，BMI）為（24.85±1.06）kg/m2；PSF 組患者年齡、平均（67.03±2.61）歲，BMI為（24.91±1.04）kg/m2；選取同期134 名行體檢的健康絕經(jīng)后女性為對(duì)照組，年齡平均（66.18±3.17）歲，BMI 為（25.09±1.11）kg/m2。三組女性間一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)，所有受試者或家屬簽署了知情同意書。

1.2 方法

采集所有受試者清晨空腹靜脈血4.5 mL，離心分離后取血清樣本，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法LKB-1250 lumimeter 儀，雌二醇檢測(cè)試劑盒（國(guó)食藥監(jiān)械2012 第2401663 號(hào)），促卵泡生成素檢測(cè)試劑盒（國(guó)食藥監(jiān)械2012 第2401668 號(hào)），促黃體生成素測(cè)定試劑盒（國(guó)食藥監(jiān)械2010 第2401653號(hào)），催乳素檢測(cè)試劑盒（津食藥監(jiān)械2011 第2400013 號(hào)），孕酮檢測(cè)試劑盒（國(guó)食藥監(jiān)械2012第2401661 號(hào)），睪酮檢測(cè)試劑盒（國(guó)食藥監(jiān)械2012 第2401666 號(hào)）對(duì)血清性激素［雌二醇（Estradiol，E2）、促卵泡生成素（Follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）、促黃體生成素（Luteinizing hormone，LH）、催乳素（Prolactin，PRL）、孕酮（Progesterone，P）、睪酮（Testosterone，T）］水平進(jìn)行檢測(cè)，采用酶聯(lián)免疫吸附法（胱抑素C 測(cè)定試劑盒：浙食藥監(jiān)械2012 第2400076 號(hào)，C 反應(yīng)蛋白測(cè)定試劑盒：京械注準(zhǔn)20152400214）對(duì)血清Cys-C、CRP 水平進(jìn)行檢測(cè)，之后對(duì)PSF 組、非PSF 組及對(duì)照組等三組女性之間的血清性激素、Cys-C、CRP 水平進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。其中絕經(jīng)后女性CI 患者的疲勞程度參考疲勞嚴(yán)重程度量表評(píng)分（Fatigue severity scale，F(xiàn)SS）［7］進(jìn)行評(píng)估，評(píng)分越高提示疲勞程度越嚴(yán)重。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用（）表示，組間比較行t檢驗(yàn)，多組間比較行F檢驗(yàn)。通過(guò)Spearman 相關(guān)系數(shù)分析血清性激素、Cys-C、CRP 水平與絕經(jīng)后女性PSF 的相關(guān)性，通過(guò)受試者工作特征（Receiver operating characteristic curve，ROC）曲線分析血清性激素、Cys-C、CRP 水平對(duì)絕經(jīng)后女性PSF 的預(yù)測(cè)價(jià)值，通過(guò)Logistic 回歸分析影響絕經(jīng)后女性PSF 發(fā)生的危險(xiǎn)因素。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組女性血清性激素、Cys-C、CRP 水平比較

PSF 組與非PSF 組女性的血清性激素E2、FSH、LH、PRL、P、T 水平均明顯低于對(duì)照組，而Cys-C、CRP 水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且PSF 組血清E2、T 水平明顯低于非PSF 組，Cys-C、CRP 水平明顯高于非PSF 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 三組女性血清性激素、Cys-C、CRP 水平比較（）Table 1 Comparison of serum sex hormone，Cys-C and CRP levels among three groups of women（）

表1 三組女性血清性激素、Cys-C、CRP 水平比較（）Table 1 Comparison of serum sex hormone，Cys-C and CRP levels among three groups of women（）

注：同對(duì)照組比較，aP＜0.05；同非PSF 組比較，bP＜0.05。

2.2 血清性激素、Cys-C、CRP 水平與絕經(jīng)后女性PSF 的相關(guān)性分析

Spearman相關(guān)分析顯示，絕經(jīng)后女性PSF 患者血清性激素E2（r=-0.667）、T（r=-0.585）水平與疲勞程度FSS 評(píng)分呈負(fù)相關(guān)性（P＜0.05），血清Cys-C（r=0.602）、CRP（r=0.644）水平與疲勞程度FSS 評(píng)分呈正相關(guān)性（P＜0.05）。

2.3 血清性激素、Cys-C、CRP 水平對(duì)絕經(jīng)后女性PSF 的預(yù)測(cè)價(jià)值

ROC 曲線分析結(jié)果顯示，血清性激素E2、T 水平預(yù)測(cè)絕經(jīng)后女性PSF 發(fā)生的曲線下面積（Area under curve，AUC）分別為0.829、0.795，截?cái)嘀禐?4.52 pmol/L、0.815 nmol/L；血清Cys-C、CRP 水平預(yù)測(cè)絕經(jīng)后女性PSF 發(fā)生的AUC 分別為0.788、0.852，截?cái)嘀禐?.715 mg/L、10.74 mg/L。見表2、圖1。

圖1 血清性激素水平與Cys-C、CRP 水平預(yù)測(cè)絕經(jīng)后女性PSF 發(fā)生的ROC 曲線Figure 1 ROC Curve of Serum Sex Hormone Level，Cys-C，CRP Level to Predict the Occurrence of PSF in Postmenopausal Women

表2 血清性激素、Cys-C、CRP 水平對(duì)絕經(jīng)后女性PSF 的預(yù)測(cè)價(jià)值Table 2 Predictive value of serum sex hormone，Cys-C and CRP levels on PSF in postmenopausal women

2.4 血清性激素、Cys-C、CRP 水平與絕經(jīng)后女性PSF 發(fā)生的多因素分析

以絕經(jīng)后女性是否發(fā)生PSF 為因變量，血清性激素E2、T、Cys-C、CRP 水平等因素為自變量，進(jìn)行Logistic 多因素回歸分析，結(jié)果顯示，血清E2≤74.52 pmol/L、T≤0.815 nmol/L、Cys-C≥1.715 mg/L、CRP≥10.74 mg/L 是絕經(jīng)后女性PSF 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見表3。

表3 血清性激素、Cys-C、CRP 水平與絕經(jīng)后女性PSF 發(fā)生的多因素分析Table 3 Multifactor analysis of serum sex hormones，Cys-C，CRP levels and the occurrence of PSF in postmenopausal women

3 討論

PSF 是CI 患者最常見的癥狀之一，PSF 病因復(fù)雜且潛在機(jī)制尚未闡明。研究發(fā)現(xiàn)，PSF 不僅與焦慮、抑郁癥狀、睡眠質(zhì)量差和活動(dòng)受限等潛在可變因素有關(guān)，還與不良神經(jīng)預(yù)后、低生活質(zhì)量、不良康復(fù)計(jì)劃和死亡率增加等相關(guān)［8］。目前在PSF 研究中，大部分工作都依賴于血清生物標(biāo)志物，本研究也同樣通過(guò)血清性激素、Cys-C、CRP 水平檢測(cè)對(duì)絕經(jīng)后女性PSF 進(jìn)行了相關(guān)研究。

本文研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PSF 患者的血清性激素E2、T 水平明顯降低、而Cys-C、CRP 水平明顯升高，且FSH、LH 及其他性激素水平相比健康女性也有所降低，說(shuō)明絕經(jīng)后女性CI 后疲勞與非疲勞患者間的血清E2、T、Cys-C、CRP 水平有很大不同。分析原因，可能是內(nèi)分泌性激素通過(guò)HPA 和神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)對(duì)PSF 產(chǎn)生影響，下丘腦分泌垂體促性腺激素FSH、LH 等可促進(jìn)性激素的分泌，性激素同時(shí)又對(duì)下丘腦有調(diào)節(jié)作用，女性絕經(jīng)后FSH、LH 等水平下降可對(duì)E2和E2的前體物質(zhì)T 產(chǎn)生影響，此外還與性激素分泌有關(guān)的神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)通路及神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)障礙相關(guān)，PSF 干擾神經(jīng)信號(hào)通路及神經(jīng)遞質(zhì)，致使性激素水平如E2與T 等出現(xiàn)較大變化［9-11］。FSS 評(píng)分在衡量PSF 嚴(yán)重程度上應(yīng)用廣泛［12］。本文研究也發(fā)現(xiàn)，PSF 患者FSS 評(píng)分與E2、T 呈負(fù)相關(guān)，而與Cys-C、CRP 呈正相關(guān)，其相關(guān)系數(shù)分別為-0.667、-0.585、0.602、0.644，E2和CRP 與PSF 的相關(guān)程度比Cys-C 和T 高，E2和CRP 水平或可更好用于PSF 相關(guān)預(yù)測(cè)。宋征宇等［13］在PSF 相關(guān)研究中也發(fā)現(xiàn)，CRP 水平與病情程度或恢復(fù)相關(guān)評(píng)分呈正相關(guān)性，其系數(shù)為0.664 或0.610，這與本結(jié)果基本一致。進(jìn)一步ROC 曲線分析及Logistic 回歸分析也表明，血清E2、T、Cys-C 及CRP 是絕經(jīng)后女性PSF 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)性因素，且對(duì)PSF 發(fā)生預(yù)測(cè)有一定價(jià)值，這些表明血清性激素E2、T、Cys-C 及CRP 很可能與PSF 相關(guān)。Sohrabji 等［14］研究也表明，E2與T 水平變化可能導(dǎo)致絕經(jīng)后女性CI 發(fā)生且女性絕經(jīng)后的CI 風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后不良通常歸因于E2水平降低。但Hu 等［15］研究結(jié)果卻并不支持血清性激素E2與T 水平在絕經(jīng)后女性CI 風(fēng)險(xiǎn)中的作用，其原因有待進(jìn)一步探究。進(jìn)一步分析還發(fā)現(xiàn)，反映腎損傷或功能異常的Cys-C 和反映組織損傷的CRP 因子很可能通過(guò)組織損傷促炎性反應(yīng)及其介導(dǎo)的多巴胺能系統(tǒng)或KYN 途徑等對(duì)PSF 產(chǎn)生影響，炎性因子Cys-C、CRP 等引起低多巴胺能活性或KYN 途徑激活進(jìn)而致使PSF 發(fā)生，此外Cys-C、CRP 還可能與HPA 和神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)等相關(guān)對(duì)PSF 產(chǎn)生影響［9，10］。有研究也發(fā)現(xiàn)性激素可降低血清Cys-C、CRP 水平，以減輕炎性反應(yīng)進(jìn)而影響CI 狀況［16］，Liu 等［17］研究也表明PSF 與炎癥及CRP 因子明顯相關(guān)。

綜上所述，絕經(jīng)后女性PSF 與血清性激素、Cys-C、CRP 水平有明顯的相關(guān)性，且血清E2、T、Cys-C、CRP 水平是PSF 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)性因素，對(duì)PSF 臨床預(yù)測(cè)有一定的價(jià)值。