中醫(yī)針灸與藥物聯(lián)合治療不孕患者療效的Meta分析

焦立媛,劉 健,侯海燕,史海霞

不孕癥已成為一個重大的公共健康問題,據(jù)統(tǒng)計,全世界有12%～15%的育齡夫婦受到不孕癥的影響[1-3]。輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology,ART)是一種有效的助孕治療,但ART每個治療周期的成功率僅為30%[4], ART治療失敗給家庭帶來沉重的經(jīng)濟和心理負擔,并且在控制性卵巢刺激過程中應(yīng)用的一些藥物可能會增加患者患癌風險[5, 6]。中醫(yī)傳統(tǒng)醫(yī)學在生殖內(nèi)分泌科和不孕癥中的應(yīng)用越來越廣泛。近年來,已有系統(tǒng)綜述評估了針灸對ART干預(yù)不孕癥患者活產(chǎn)率的影響[7, 8]。針藥聯(lián)合對非ART干預(yù)不孕癥女性的療效和安全性缺乏Meta分析證據(jù)。本研究對針藥聯(lián)合治療非ART干預(yù)不孕癥女性的療效進行了系統(tǒng)分析,以期為臨床實踐提供更充分的證據(jù)支持。

1 對象與方法

1.1 對象 納入標準:(1)研究類型:隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT);(2)研究對象:年齡20～40歲且未接受ART治療的不孕癥患者;(3)干預(yù)措施:對照組采用西藥;試驗組采用針刺聯(lián)合中藥,配合或不配合西藥;(4)結(jié)局指標:妊娠率、周期排卵率、人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin, HCG)日子宮內(nèi)膜厚度。 排除標準:(1)患者因無法糾正的先天或后天解剖等缺陷而導致的不孕;(2)因男方精液異常、輸卵管結(jié)構(gòu)或功能異常及免疫相關(guān)因素導致的不孕;(3)綜述、動物實驗、藥物動力學研究及其他非臨床隨機對照試驗的研究;(4)無法獲得完整數(shù)據(jù)及重復(fù)發(fā)表的研究。

1.2 文獻檢索策略 檢索萬方、中國知網(wǎng)、維普、中國生物醫(yī)學文獻服務(wù)系統(tǒng)(Sinomed)、PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane Library 數(shù)據(jù)庫,檢索年限為建庫到2021年9月1日,檢索的語言限定為中文和英文,中文檢索詞為“不孕”“中藥”“針刺”“針灸”“電針”“耳針”“溫針”“埋線”“隨機”“對照”,英文檢索詞為“infertility”“subfertility”“Chinese medicine”“acupuncture”“electroacupuncture”“auricular acupuncture”“embedding thread”“randomized”“randomized controlled trial”,采用主題詞和自由詞、關(guān)鍵詞相結(jié)合的方法。

1.3 文獻篩選與資料提取 NoteExpress軟件建立數(shù)據(jù)庫,由兩名研究者按納排標準獨立篩選文獻,如有分歧,則通過與第三方協(xié)商解決。資料提取內(nèi)容包括納入RCT的基本信息、干預(yù)措施、結(jié)局指標及偏倚風險評價的關(guān)鍵要素等。

1.4 質(zhì)量評價 采用Cochrane手冊5.1.0推薦的 RCT 偏倚風險評估工具評價偏倚風險。根據(jù)文獻具體情況逐項給予低風險、未知風險、高風險的判斷。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用RevMan 5.4.0 軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料采用標準均數(shù)差(standardized mean difference,SMD)及其95%CI為效應(yīng)分析統(tǒng)計量,二分類變量采用風險比(risk ratio,RR)及其95%CI為效應(yīng)分析統(tǒng)計量。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗進行分析(檢驗水準為α=0.1),同時結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性大小。當P>0.10,I2≤50%,采用固定效應(yīng)模型進行 Meta分析,反之則采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。明顯的臨床異質(zhì)性采用亞組分析進行處理,或只行描述性分析。是否存在發(fā)表偏倚使用漏斗圖進行分析。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果及納入研究基本信息 共檢索到907篇相關(guān)文獻,本次研究共納入25篇文獻[9-33],合計1920例,納入研究的基本情況見表1。

表1 中醫(yī)針灸與藥物聯(lián)合治療不孕癥納入研究文獻的基本特征

注:T. 試驗組;C. 對照組;PCOS. 多囊卵巢綜合征;LUFS. 未破裂卵泡黃素化綜合征;LPD. 黃體功能不全;CC. 克羅米芬;LE. 來曲唑;HCG. 人絨毛膜促性腺激素;① 妊娠率;② 周期排卵率;③ HCG日子宮內(nèi)膜厚度。

2.2 納入研究偏倚風險評估結(jié)果 對納入的25篇研究[9-33]按 Cochrane 協(xié)作網(wǎng)偏倚風險評價標準進行獨立的質(zhì)量評價,交叉核對后得到偏倚風險評估的最終結(jié)果見圖1。

圖1 中醫(yī)針灸與藥物聯(lián)合治療不孕癥納入研究文獻的偏倚

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 妊娠率 共21篇文獻[9-17, 20-22, 25-33]比較了針藥聯(lián)合組與西藥組對非ART干預(yù)不孕患者妊娠率的影響。異質(zhì)性檢驗(I2=0,P=0.52)顯示各研究間無異質(zhì)性,故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義[RR=1.72,95%CI(1.51,1.97),P<0.01]。以不孕因素進行亞組分析結(jié)果顯示:對于LUFS性不孕、PCOS性不孕、其他排卵障礙性不孕、薄型子宮內(nèi)膜性不孕亞組,兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05,圖2)。

圖2 兩組中中醫(yī)針灸與藥物聯(lián)合治療不孕癥患者妊娠率比較森林圖

2.3.2 周期排卵率 共11篇文獻[10,12-16,21-22,25-26,28]比較了針藥聯(lián)合組與西藥組對非ART干預(yù)不孕患者周期排卵率的影響。異質(zhì)性檢驗顯示各研究間存在異質(zhì)性(I2=66%,P=0.001),故采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。兩組比較差異無統(tǒng)計學意義[ RR=1.04,95%CI(0.94,1.16),P>0.05]。以不孕因素進行亞組分析,結(jié)果顯示,對于LUFS性不孕、PCOS性不孕、其他排卵障礙性不孕亞組而言,兩組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.3.3 HCG日子宮內(nèi)膜厚度 共14篇文獻[9,12,14-16,20,22,26,28-33]比較了針藥聯(lián)合組與西藥組對非ART干預(yù)不孕患者HCG子宮內(nèi)膜厚度的影響。異質(zhì)性檢驗顯示各研究間存在異質(zhì)性(I2=83%,P<0.01),故采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示:兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義[SMD=1.10,95%CI(0.78,1.42),P<0.01]。以不孕因素進行亞組分析顯示,對于PCOS性不孕、其他排卵障礙性不孕、薄型子宮內(nèi)膜性不孕亞組而言,兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。

2.4 發(fā)表偏倚 對針藥聯(lián)合組與西藥組治療非ART干預(yù)不孕患者妊娠率、周期排卵率、HCG子宮內(nèi)膜厚度繪制漏斗圖進行發(fā)表偏倚檢測,結(jié)果顯示,每個漏斗圖兩側(cè)分布較不對稱,說明發(fā)表存在偏倚(圖3)。

圖3 兩組中中醫(yī)針灸與藥物聯(lián)合治療不孕癥患者妊娠率、周期排卵率、HCG日子宮內(nèi)膜厚度漏斗圖

3 討 論

不孕癥病因復(fù)雜,根據(jù)不同病因可將不孕癥分為女性因素、男性因素和原因不明不孕癥,其中女性因素不孕癥病因主要包括排卵障礙和盆腔因素[1]。本研究納入的25篇文獻以女性排卵障礙性不孕為主,西醫(yī)治療此類不孕癥以促排卵為主,盡管見效快,但存在多胎妊娠、卵巢過度刺激、子宮內(nèi)膜生長受抑制等不良作用。中醫(yī)治療此類不孕癥以補腎為主,在臨床上取得較好療效,妊娠率高。

25篇文獻中所用中藥均含補腎類中藥,其與改善子宮內(nèi)膜厚度、類型、血流[26],改善胞飲突[34],促進子宮內(nèi)膜整合素β3蛋白表達[35]及增加子宮內(nèi)膜同源盒基因A10表達水平[36]等有關(guān)。另外25篇文獻中所用針刺穴位以中級、關(guān)元、三陰交、子宮、卵巢為主,有研究證實針刺以上穴位可以通過調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜容受性的標志分子蛋白及mRNA表達,顯著改善促排卵治療克羅米芬導致的子宮內(nèi)膜容受性不良狀態(tài)[37]。并且有學者認為針灸治療不孕癥的第三級作用靶點是增強子宮內(nèi)膜容受性[38]。因此盡管在周期排卵率方面,針藥聯(lián)合組與西藥組療效相當,但針藥聯(lián)合組在增加非ART干預(yù)不孕癥患者HCG日子宮內(nèi)膜厚度、提高其妊娠率等方面明顯優(yōu)于西藥組,考慮可能與針灸、中藥能夠改善非ART干預(yù)不孕患者的子宮內(nèi)膜容受性有關(guān)。

除此之外,對不同不孕因素進行亞組分析發(fā)現(xiàn),與西藥治療組相比,針藥聯(lián)合可以提高PCOS性不孕、其他排卵障礙性不孕、薄型子宮內(nèi)膜性不孕亞組的妊娠率,增加HCG日子宮內(nèi)膜厚度,還可提高LUFS性不孕的妊娠率,提示針藥聯(lián)合對不同類型不孕癥也有顯著的益處。

本研究存在一定局限性。首先納入研究的干預(yù)措施差異較大,影響結(jié)果的準確性;亞組分析的異質(zhì)性大,且納入文獻較少,影響文獻的穩(wěn)定性;其次納入的研究大多沒有進行分配隱藏及盲法,可能導致選擇、實施等偏倚;納入研究隨訪時間較短,缺乏對妊娠結(jié)局、活產(chǎn)數(shù)等后期指標的評價,長期效果不明確。

總之,針藥聯(lián)合可明顯提高非ART干預(yù)不孕患者妊娠率、增加HCG日子宮內(nèi)膜厚度,但由于納入研究數(shù)量少,質(zhì)量欠佳,上述結(jié)論尚待更多高質(zhì)量研究予以驗證。