沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療擴(kuò)張型心肌病并慢性心力衰竭患者的研究

劉曉艷

（中山市南朗醫(yī)院，廣東 中山 528451）

擴(kuò)張型心肌?。―CM）主要表現(xiàn)為心室擴(kuò)大、心室收縮功能減退，且常伴有慢性心力衰竭（CHF），病情呈進(jìn)行性加重，嚴(yán)重威脅患者生命安全[1]。纈沙坦是目前臨床上治療該疾病的主要藥物，可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）受體，起到擴(kuò)張血管、減少機(jī)體水鈉潴留、降低血壓的作用。但DCM 并發(fā)CHF 患者常伴有心室重構(gòu)，單一纈沙坦使用效果有限，療效和預(yù)后欠佳[2]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦（ARNI）是一種雙效神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗劑，除上述纈沙坦效用外，還具有沙庫(kù)巴曲抑制腦啡肽酶，減輕心肌細(xì)胞肥大，改善心肌重構(gòu)的作用，應(yīng)用于DCM 并發(fā)CHF 患者中可能效果更好?；诖?，我院進(jìn)行相關(guān)研究，結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

獲得患者及家屬同意并簽署知情同意書(shū)后，將我院2020 年1 月至2022 年4 月期間收治的98 例DCM 并發(fā)CHF 患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為ARNI組和纈沙坦組，各49 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合慢性心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；（2）符合擴(kuò)張型心肌病診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；（3）心功能分級(jí)為Ⅱ-Ⅳ級(jí)；（4）年齡超過(guò)18 周歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏者；（2）參與其他臨床研究者；（3）伴有心動(dòng)過(guò)緩；（4）既往進(jìn)行過(guò)重大手術(shù)者；（5）合并肝、腎等器官?lài)?yán)重障礙者。我院倫理委員會(huì)已批準(zhǔn)本研究。

1.2 方 法

兩組均給予利尿劑、β 受體拮抗劑、正性肌力藥物、硝酸酯類(lèi)藥物等常規(guī)抗心力衰竭治療。

纈沙坦組予以口服纈沙坦（北京諾華制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040217，規(guī)格80 mg/粒），每日晨起口服1 粒，持續(xù)3 個(gè)月。

ARNI 組予以口服ARNI（新加坡諾華制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)H20170362，規(guī)格50 mg/粒），起始劑量為50 mg/次，2 次/d，之后根據(jù)患者耐受程度，于每2-4 周，倍增1 次，直至增加至200 mg/次，2 次/d。持續(xù)治療3 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）臨床療效[5]：治療3 個(gè)月后，患者臨床癥狀、體征明顯改善，且心功能等級(jí)提高2 級(jí)及以上為顯效；患者臨床癥狀、體征有所改善，且心功能等級(jí)提高1 級(jí)為有效；患者上述情況均無(wú)改善，或加劇為無(wú)效?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

（2）心功能：治療前及治療3 個(gè)月后，采用超聲心動(dòng)儀（荷蘭飛利浦，型號(hào)：EPIQ 7C）檢測(cè)兩組左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）以及左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）；抽取患者肘部靜脈血3 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)兩組血清N 末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平。

（3）炎癥反應(yīng)：抽取患者肘部靜脈血4 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法（ELISA）檢測(cè)兩組治療前及治療3 個(gè)月后的白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP），采用血常規(guī)分析儀（特康科技，型號(hào)：TEK8530）檢測(cè)兩組白細(xì)胞（WBC）水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)錄入SPSS 22.0 軟件中分析，計(jì)數(shù)資料用n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料用±s表示，采用t檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)，用Z值表示。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組基線資料對(duì)比

兩組患者基線資料對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組基線資料比較[n(%)/±s]

表1 兩組基線資料比較[n(%)/±s]

組別例數(shù)（n）性別年齡（歲）病程（年）心功能分級(jí)男女ARNI 組纈沙坦組χ2/t/Z 值P 值49 49 29（59.18）27（55.10）20（40.82）22（44.90）Ⅱ級(jí)14（28.57）15（30.61）Ⅳ級(jí)11（22.45）12（24.49）0.167 0.683 60.11±6.74 59.63±6.48 0.359 0.720 5.49±1.57 5.37±1.63 0.371 0.711Ⅲ級(jí)24（48.98）22（44.90）0.011 0.991

2.2 兩組臨床療效對(duì)比

ARNI 組總有效率（93.88%）高于纈沙坦組（77.55%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組臨床療效對(duì)比[n(%)]

2.3 兩組心功能對(duì)比

治療前，兩組LVEDD、LVESD、LVEF、NT-proBNP水平對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05)，治療3 個(gè)月后，兩組LVEDD、LVESD、NT-proBNP 水平均降低，且ARNI 組低于纈沙坦組；兩組LVEF 均升高，且ARNI 組高于纈沙坦組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組心功能對(duì)比（±s）

表3 兩組心功能對(duì)比（±s）

注：*P<0.05，與治療前比較。

組別例數(shù)（n）LVEDD（mm） LVESD（mm） NT-proBNP（pg/mL）LVEF（%）ARNI 組纈沙坦組t 值P 值49 49治療前68.48±6.57 66.36±6.18 1.645 0.103治療3 個(gè)月后53.56±3.99*56.74±3.89*3.527 0.001治療前55.63±4.36 56.51±4.25 1.012 0.314治療3 個(gè)月后44.96±4.21*47.53±4.56*2.899 0.005治療前30.25±4.35 31.15±4.26 1.035 0.303治療3 個(gè)月后48.36±6.47*43.55±7.25*3.465 0.001治療前4179.56±1185.19 4226.18±1194.74 0.194 0.847治療3 個(gè)月后1098.99±256.84*1535.45±353.47*6.992<0.001

2.4 兩組炎癥反應(yīng)對(duì)比

治療前，兩組IL-6、TNF-α、hs-CRP、WBC 水平對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療3 個(gè)月后，兩組IL-6、TNF-α、hs-CRP、WBC 水平均降低，且ARNI 組低于纈沙坦組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組炎癥反應(yīng)對(duì)比（±s）

表4 兩組炎癥反應(yīng)對(duì)比（±s）

注：*P<0.05，與治療前比較。

組別例數(shù)（n）IL-6（ng/mL） TNF-α（ng/mL） hs-CRP（mg/L） WBC（×109/L）ARNI 組纈沙坦組t 值P 值49 49治療前16.13±4.74 16.45±4.62 0.338 0.736治療3 個(gè)月后4.78±1.20*6.36±1.42*5.949<0.001治療前9.19±1.52 9.34±1.67 0.465 0.643治療3 個(gè)月后4.34±0.84*5.69±1.15*6.636<0.001治療前18.65±3.47 18.17±3.69 0.663 0.509治療3 個(gè)月后5.36±1.25*9.13±1.67*12.651<0.001治療前15.29±3.28 16.01±3.54 1.044 0.299治療3 個(gè)月后9.63±3.11*12.15±3.86*3.503 0.001

3 討 論

DCM 并發(fā)CHF 主要臨床表現(xiàn)為氣促、下肢水腫、乏力、心悸、呼吸困難等，病死率較高。DCM 并發(fā)CHF 患者病情進(jìn)展的重要過(guò)程是心肌肥厚、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)等心室重構(gòu)進(jìn)程，故治療該病時(shí)可從預(yù)防、抑制甚至逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)入手[6]。纈沙坦和ARNI 均為臨床上治療該疾病的常用藥物，但有研究指出，ARNI可明顯降低HF 患者心臟不良事件發(fā)生率，再次住院率和死亡率[7]。ARNI 相較于纈沙坦，可針對(duì)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）及利鈉肽兩大系統(tǒng)改善心功能，具有利鈉、排尿、擴(kuò)張血管及逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)的作用。因此，將該藥物應(yīng)用于DCM 并發(fā)CHF 可能有助于提高臨床療效。

在本研究中，ARNI 組總有效率（93.88%）高于纈沙坦組（77.55%）（P<0.05），說(shuō)明ARNI 治療DCM并發(fā)CHF 患者有助于提高臨床療效。可能的原因是ARNI 是由腦啡肽酶抑制劑和血管緊張素受體結(jié)合劑配制而成的。腦啡肽酶抑制劑可抑制腦啡肽酶降解血管活性肽-利鈉肽，增加利鈉肽濃度，有助于增加血管通透性，擴(kuò)張血管，降低心臟排出量，減輕心臟負(fù)荷，抑制心室重構(gòu)；血管緊張素受體結(jié)合劑可通過(guò)選擇性阻斷AngⅡ結(jié)合受體的過(guò)程，抑制醛固酮釋放，可有效擴(kuò)張血管，降低血壓[8]。兩者配制而成的ARNI 具有降低血壓，改變心電節(jié)律，增強(qiáng)心肌血氧供給，改善心室重構(gòu)的作用，有助于提高臨床療效。

DCM 并發(fā)CHF 發(fā)生進(jìn)展的主要機(jī)制為心室重構(gòu)，該過(guò)程可由血液動(dòng)力學(xué)和神經(jīng)內(nèi)分泌共同介導(dǎo)，表現(xiàn)為心臟膠原纖維增加，心肌細(xì)胞異常肥大，后經(jīng)壞死、凋亡形成瘢痕組織，導(dǎo)致心肌纖維化，發(fā)生心室壁肥厚，心室擴(kuò)大。而心室室腔的改變，引起心臟順應(yīng)性降低，進(jìn)入失代償期，誘發(fā)心力衰竭[9]。在本研究中，ARNI 組LVEDD、LVESD、NT-proBNP 水平低于纈沙坦組，LVEF 高于纈沙坦組（P<0.05），說(shuō)明ARNI 治療DCM 并發(fā)CHF 患者有助于改善心功能?？赡艿脑蚴茿RNI 抑制心室重構(gòu)，相關(guān)的機(jī)制有以下幾方面：（1）可通過(guò)抑制RAAS 機(jī)制，減少醛固酮分泌，促進(jìn)心肌血管生成，抑制心肌纖維化，有助于逆轉(zhuǎn)心肌重塑；（2）可在機(jī)體肝酶作用下生成含有活性的腦啡肽抑制劑，可有效抑制腦啡肽酶發(fā)揮作用，降低對(duì)利鈉肽的降解作用，升高利鈉肽水平，進(jìn)而有助于增加一氧化氮（NO）利用度，達(dá)到擴(kuò)張心肌血管，減輕心肌纖維化，改善心肌肥厚，抑制心室重構(gòu)；（3）可促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）釋放，促進(jìn)心臟血液循環(huán)，改善心肌灌注，縮小心肌灌注儲(chǔ)備梗死區(qū)域，延緩心室重構(gòu)進(jìn)程，提高心功能，減輕心衰癥狀。

DCM 并發(fā)CHF 患者可在炎癥反應(yīng)中的發(fā)揮作用，分泌釋放大量IL-6、TNF-α，并加快心室重構(gòu)過(guò)程，使心肌細(xì)胞受損，心肌異常增厚，同時(shí)IL-6、TNF-α 水平升高也會(huì)引起hs-CRP、WBC 水平升高，進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致心肌損傷加劇。在本研究中，ARNI 組IL-6、TNF-α、hs-CRP、WBC 水平低于纈沙坦組（P<0.05），說(shuō)明ARNI 治療DCM 并發(fā)CHF患者有助于減輕炎癥反應(yīng)?？赡艿脑蚴茿RNI 可通過(guò)作用于RAAS 系統(tǒng)，減少血清中IL-6、TNF-α等炎癥因子和細(xì)胞間黏附分子-1 分泌釋放，從而降低炎癥反應(yīng)，減輕心肌損傷。王彬宇等人的研究中指出，ARNI 可降低炎癥反應(yīng)，抑制心室重構(gòu)，改善心功能，延緩CHF 疾病進(jìn)程[10]，可驗(yàn)證本研究。

綜上，ARNI 治療DCM 并發(fā)CHF 患者有助于改善心功能，減輕炎癥反應(yīng)，提高臨床療效。