多拉司瓊藥物利用評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的建立及應(yīng)用

張 敏，高寧舟，張?jiān)栖帲芎７?（復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院藥劑科, 上海 200040）

多拉司瓊是第一代5-HT3受體拮抗劑，可用于預(yù)防和治療手術(shù)引起的惡心嘔吐（PONV）和預(yù)防化學(xué)抗腫瘤治療引起的惡心嘔吐（CINV）。多拉司瓊的代謝產(chǎn)物具有可阻滯鈉通道和5-HT3受體的活性，在手術(shù)和化療過(guò)程中常作為預(yù)防和治療惡心嘔吐的主要藥物，指南中推薦根據(jù)抗腫瘤藥物的致吐級(jí)別調(diào)整止吐用藥的劑量和療程[1]。但是在臨床使用過(guò)程中存在著不合理使用情況，我們參照美國(guó)醫(yī)院藥師協(xié)會(huì)（ASHP）制定的藥物利用評(píng)價(jià)（DUE）方法[2-4]，建立多拉司瓊藥物利用評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)我院多拉司瓊的使用情況進(jìn)行回顧性分析，以期為規(guī)范多拉司瓊的臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源收集

我院2021 年1 月至2021 年6 月使用多拉司瓊的出院患者共2 382 例，根據(jù)院內(nèi)處方審核軟件SQL SERVER 2008 數(shù)據(jù)庫(kù)自帶隨機(jī)生成數(shù)字序列隨機(jī)抽取900 例，剔除患者信息及病歷記錄不全者，共收集有效病例794 例。其中男性374 例（占比47.1%）；女性420 例（占比52.9%）；特殊人群235 例，包括老年人182 例，腎功能不全患者17 例，肝功能不全36 例。

1.2 方法

參照ASHP 對(duì)DUE 標(biāo)準(zhǔn)操作指南為標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)，根據(jù)多拉司瓊藥品說(shuō)明書(shū)、《NCCN 止吐指南》（2020.V1 版）、《新編藥物學(xué)》（2017 版）、《臨床用藥須知》（2010 版）及其它相關(guān)文獻(xiàn)資料[5-6]草擬多拉司瓊DUE 標(biāo)準(zhǔn)及預(yù)期目標(biāo)值，經(jīng)我院藥事管理和藥物治療學(xué)委員會(huì)合理用藥組成員（由高級(jí)職稱的臨床醫(yī)生和藥學(xué)專家組成）逐條從科學(xué)性、實(shí)用性、可行性方面進(jìn)行討論，并結(jié)合醫(yī)院實(shí)際情況修訂后，確立多拉司瓊DUE 標(biāo)準(zhǔn)。

多拉司瓊DUE 標(biāo)準(zhǔn)中的評(píng)價(jià)項(xiàng)目包括用藥指征、用藥過(guò)程、用藥結(jié)果和管理指標(biāo)等4 個(gè)一級(jí)指標(biāo)，下設(shè)適應(yīng)證、禁忌證、用法用量、給藥時(shí)間、溶媒、特殊人群、療程、聯(lián)合用藥、相互作用、不良反應(yīng)、療效、病程記錄等12 個(gè)二級(jí)指標(biāo)。本文中用于評(píng)價(jià)多拉司瓊DUE 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的各因素均為相同重要，因此未予以權(quán)重比例的區(qū)分。多拉司瓊DUE 標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表1。

表1 多拉司瓊DUE 標(biāo)準(zhǔn)

2 結(jié)果

多拉司瓊DUE 評(píng)價(jià)結(jié)果（表2）顯示，隨機(jī)抽取的794 例病例中，105 例完全符合標(biāo)準(zhǔn)，占比13.23%。主要存在的不合理用藥情況有：適應(yīng)證不符24 例（占比3.0%）；用于治療和預(yù)防PONV 用法用量不符合標(biāo)準(zhǔn)要求258 例，治療和預(yù)防CINV 用法用量不符合標(biāo)準(zhǔn)要求186 例。794 例全部選擇使用0.9%氯化鈉注射液，其中188 例（23.7%）溶媒體積選擇50 ml，符合標(biāo)準(zhǔn)。在調(diào)查期間，未見(jiàn)關(guān)于多拉司瓊的不良反應(yīng)報(bào)告，病歷中也未有不良反應(yīng)記錄；無(wú)相互作用；治療有效符合標(biāo)準(zhǔn)率100%；病程記錄符合標(biāo)準(zhǔn)率68.0%。

表2 多拉司瓊DUE 評(píng)價(jià)結(jié)果

2.1 用藥指征

多拉司瓊的適應(yīng)證明確，794 份病例中符合用藥指征標(biāo)準(zhǔn)的有770 例（占比為96.9%），不符合標(biāo)準(zhǔn)的24 例中，有10 例是手術(shù)日前兩日開(kāi)始使用多拉司瓊1 劑，9 例患者是既未進(jìn)行手術(shù)治療也未進(jìn)行化療便使用多拉司瓊1 劑，5 例是手術(shù)后4d～5d 使用多拉司瓊1 劑，且上述24 例患者病程中均未記錄惡性、嘔吐癥狀。在抽取的病例中不存在禁忌證用藥。

2.2 用藥過(guò)程

在抽取的病例中，有113 例用藥過(guò)程完全符合標(biāo)準(zhǔn)，占比僅14.2%；在用法用量方面，258 例用于術(shù)后治療惡心嘔吐的病例存在超劑量使用情況，標(biāo)準(zhǔn)劑量應(yīng)為12.5 mg，56 例使用25 mg，130 例使用50 mg，72 例使用100 mg；在預(yù)防和治療CINV 中，186 例存在用藥劑量不足的情況，標(biāo)準(zhǔn)劑量應(yīng)為100 mg 或是1.8 mg/kg，8 例使用87.5 mg，17 例使用62.5 mg，這25 例患者體重均超過(guò)50 kg，161 例使用50 mg；溶媒選擇的標(biāo)準(zhǔn)符合率只有23.7%，其中33 例選擇250 ml 0.9%氯化鈉注射液，566 例選擇100 ml 0.9%氯化鈉注射液，均不符合要求；只有195 例是選擇加入50 ml 0.9%氯化鈉注射液靜脈輸注或是直接靜脈推注給藥，符合要求；用藥時(shí)間、特殊人群和相互作用的符合標(biāo)準(zhǔn)率是100%，聯(lián)合用藥符合標(biāo)準(zhǔn)率是86.6%，不符合聯(lián)合用藥標(biāo)準(zhǔn)的有105 例，在化療中預(yù)防和治療CINV 時(shí)，不僅使用多拉司瓊，還聯(lián)合使用8 mg 昂丹司瓊注射液。

2.3 用藥結(jié)果

本研究中，使用多拉司瓊癥狀好轉(zhuǎn)的有效率為100%，在這些病例的病史記錄中，術(shù)后或是化療后，在使用多拉司瓊后未出現(xiàn)明顯的惡心嘔吐癥狀，并且也沒(méi)有升級(jí)使用第二代5-HT3抑制劑或是神經(jīng)激肽1（NK-1）抑制劑。

在抽取的病例中，病程記錄中未記錄發(fā)生多拉司瓊相關(guān)藥品不良反應(yīng)，也不排除有發(fā)生的不良反應(yīng)未記錄在病程記錄中。在抽取病例期間，藥劑科沒(méi)有接收到該藥品相關(guān)不良反應(yīng)事件的上報(bào)信息。

2.4 管理指標(biāo)

在抽取的病例中，不符合標(biāo)準(zhǔn)的病程記錄254 份，主要問(wèn)題是沒(méi)有寫(xiě)明是用于預(yù)防或是治療PONV 或是CINV。

3 討論

我院正在不斷地加強(qiáng)藥品合理使用管理，加強(qiáng)對(duì)輔助用藥合理使用的評(píng)價(jià)。在對(duì)抽取病例進(jìn)行評(píng)價(jià)中發(fā)現(xiàn)，我院在使用多拉司瓊的臨床治療過(guò)程中存在多處不合理現(xiàn)象，包括用藥指征中的無(wú)適應(yīng)證用藥、用藥劑量不符等。在此次抽取病例中存在超劑量使用的情況中，尚未出現(xiàn)不良反應(yīng)，但根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，超劑量使用多拉司瓊后患者可出現(xiàn)QT 間期延長(zhǎng)的不良反應(yīng)[7]。在不足劑量使用的情況下，會(huì)影響藥物的療效，降低患者的生活質(zhì)量，需要延長(zhǎng)給藥時(shí)間或是換用二代5-HT3抑制劑或是聯(lián)合其他藥理作用的止吐藥物，這將會(huì)增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和醫(yī)保支出[8]。

研究中發(fā)現(xiàn)的嚴(yán)重不合理用藥問(wèn)題，是聯(lián)合使用兩種5-HT3拮抗劑，如多拉司瓊聯(lián)合昂丹司瓊，兩者同屬第一代5-HT3拮抗劑，屬于重復(fù)用藥。在臨床實(shí)際用藥中，尤其是對(duì)于抗腫瘤治療，存在單一的5-HT3拮抗劑不能有效控制的CINV，臨床上根據(jù)化療方案的致吐級(jí)別和患者的耐受能力，聯(lián)合使用其他藥理作用機(jī)制的藥物，如NK-1 抑制劑阿瑞匹坦、地塞米松，PPI 制劑或是多巴胺受體拮抗劑甲氧氯普胺等。

其次的不合理問(wèn)題是溶媒體積的選擇。根據(jù)多拉司瓊的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)[9]，在手術(shù)麻醉結(jié)束前15 min 或是化療前30 min 給藥，可以較好的發(fā)揮止吐作用。一般建議靜脈推注或是加入50 ml 0.9%氯化鈉注射液靜脈輸注，輸注時(shí)間為10 min 左右。目前臨床醫(yī)生大多數(shù)選擇100 ml 的溶媒，主要是因?yàn)?00 ml 溶媒常規(guī)輸注時(shí)間是30 min，在多拉司瓊注射結(jié)束后就可以更換至化療藥物輸注，正好符合預(yù)防止吐藥物在化療前30 min 使用的時(shí)間窗口。如果輸液體積是250 ml，則延長(zhǎng)了5 倍的輸注時(shí)間，這就改變多拉司瓊在體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特征，影響藥物的療效[10]。

通過(guò)使用DUE 合理用藥標(biāo)準(zhǔn)，抽樣分析點(diǎn)評(píng)多拉司瓊的用藥情況，掌握具體科室和醫(yī)生的不合理用藥情況，做到及時(shí)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，分析問(wèn)題，將問(wèn)題反饋至臨床和行政管理部門(mén)，可以針對(duì)性地進(jìn)行溝通交流，更好地協(xié)調(diào)處理用藥不合理問(wèn)題，減少不合理用藥的發(fā)生。將DUE 作為一種用藥評(píng)價(jià)模式，成為臨床藥師評(píng)價(jià)臨床藥物治療的工具，分析并解決問(wèn)題，提高臨床用藥合格率，以保證藥物使用合理、安全和有效，減少患者不必要的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和醫(yī)保支出。目前住院系統(tǒng)藥物醫(yī)囑審核存在滯后問(wèn)題，是采用回顧性評(píng)價(jià)住院藥物醫(yī)囑，根據(jù)藥品使用數(shù)據(jù)異常篩查并針對(duì)性點(diǎn)評(píng)藥品，根據(jù)藥品點(diǎn)評(píng)結(jié)果和行政部門(mén)與臨床使用科室進(jìn)行溝通，后續(xù)對(duì)相同藥品進(jìn)行再次點(diǎn)評(píng)，復(fù)核整改效果。針對(duì)審核滯后問(wèn)題。我院正在考慮上線實(shí)時(shí)住院醫(yī)囑審核，可將以上DUE 標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)化至智能審核系統(tǒng)，將不合理用藥情況在醫(yī)生開(kāi)具醫(yī)囑時(shí)進(jìn)行提醒和攔截，提高藥品的規(guī)范合理使用。但因受限于技術(shù)和人力原因，暫時(shí)未能上線。

臨床藥師作為臨床藥物治療合理用藥工作的成員之一，在使用該評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)多拉司瓊進(jìn)行評(píng)價(jià)分析時(shí)，存在療效不能通過(guò)輔助檢查的數(shù)字化指標(biāo)量化對(duì)比分析的問(wèn)題，只能將患者的療效反饋通過(guò)病程記錄的內(nèi)容反饋在病歷中，在以后的指標(biāo)設(shè)計(jì)中，應(yīng)采取更為可靠、客觀的綜合評(píng)價(jià)方法對(duì)指標(biāo)進(jìn)行驗(yàn)證，設(shè)計(jì)更科學(xué)合理的評(píng)價(jià)方法，可以更好的推廣藥物合理使用評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的方法。