利妥昔單抗聯(lián)合環(huán)磷酰胺及糖皮質(zhì)激素治療肺出血-腎炎綜合征1 例

梁旭棟 周文靜 賀學(xué)林 夏敏

患者 男，20 歲。因“頭暈伴胸悶3 d”于2022 年6 月20 日至寧波市北侖區(qū)人民醫(yī)院急診內(nèi)科就診。患者既往體健，未婚未育，無慢性病史及家族遺傳史。患者3 d 前無明顯誘因下出現(xiàn)頭暈伴胸悶，持續(xù)不能緩解，活動(dòng)后加劇，3 d 來上述癥狀持續(xù)存在，未重視及就診。后因上述癥狀加劇來急診就診。當(dāng)時(shí)測(cè)血壓105/68 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），呼吸15次/min，肺部聽診可聞及濕啰音。血常規(guī)：WBC 11.5×109/L，中性粒細(xì)胞百分比88.7%，Hb 59 g/L，PLT 351×109/L，超敏CRP 5.2 mg/L；血?dú)夥治觯貉簆H 7.32，PaCO233 mmHg，PaO262.1 mmHg，氧飽和度89%，碳酸氫根濃度17 mmol/L，標(biāo)準(zhǔn)碳酸氫根濃度18 mmol/L，乳酸0.7 mmol/L。肌酐2 021 μmol/L，尿素45.8 mmol/L，鉀7.04 mmol/L。腦利鈉肽29 pg/ml。肝功能：白蛋白29.4 g/L。胸部CT 平掃示：兩肺彌漫性滲出改變，炎癥？間質(zhì)病變？（圖1）。

圖1 患者急診胸部CT 檢查所見

結(jié)合實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及肺部影像學(xué)檢查結(jié)果，聯(lián)系多學(xué)科會(huì)診。予心電監(jiān)護(hù)，氧袋吸氧。發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)氧飽和度下降，最低至15%左右，心率下降至55 次/min，緊急予氣管插管。之后患者氧飽和度維持在90%左右，生命體征稍穩(wěn)定，當(dāng)天轉(zhuǎn)送至ICU。入住ICU 后，患者處于無尿狀態(tài)，血肌酐及血鉀升高明顯，于右股靜脈置入臨時(shí)血液透析導(dǎo)管行連續(xù)性血液凈化治療?；颊哐躏柡投炔?，氣道內(nèi)大量血性黏痰，予纖維支氣管鏡檢查（圖2），鏡下見隆突銳利，活動(dòng)可，兩肺各段支氣管開口通暢，各支氣管內(nèi)均可見大量血性痰，予吸除并送檢痰培養(yǎng)。

圖2 患者入住ICU 后纖維支氣管鏡檢查所見

經(jīng)多學(xué)科專家會(huì)診，首先考慮肺出血-腎炎綜合征（goodpasture's syndrome，GPS），予甲潑尼龍針500 mg，12 h/次，沖擊治療3 d?？鼓I小球基底膜（glomerular basement membrane，GBM）IgG 抗體檢查結(jié)果提示陽性。糖皮質(zhì)激素逐漸減量，并加以環(huán)磷酰胺0.2 g，隔日1 次免疫抑制治療，予血漿置換（共計(jì)4 次）、輸血及對(duì)癥支持治療。1 周后予利妥昔單抗600 mg 免疫抑制治療，患者病情平穩(wěn)，予拔除氣管插管。2022 年6 月30 日復(fù)查抗GBM IgG 抗體轉(zhuǎn)陰。但患者持續(xù)無尿，繼續(xù)予連續(xù)性血液凈化治療。2022年7 月8 日復(fù)查胸部CT 示：兩肺彌漫性滲出改變，兩肺病變吸收明顯，兩側(cè)胸腔積液有吸收（圖3）。復(fù)查血肌酐632 μmol/L。2023年7月9 日由ICU 轉(zhuǎn)入腎內(nèi)科病房。

圖3 患者2022 年7 月8 日復(fù)查胸部CT 所見

腎內(nèi)科行腎穿刺活檢，病理檢查提示：符合新月體性腎小球腎炎，考慮為抗GBM 腎炎（Ⅰ型新月體性腎小球腎炎）（圖4）。再次予環(huán)磷酰胺0.2 g，隔日1次，聯(lián)合利妥昔單抗600 mg 免疫抑制治療（環(huán)磷酰胺累計(jì)共2 g，利妥昔單抗累計(jì)共1.2 g）。因患者尿量未見明顯增多，約100～200 ml/24 h，遂拔除右股靜脈臨時(shí)血液透析導(dǎo)管，于右頸內(nèi)靜脈置入長(zhǎng)期血液透析導(dǎo)管，進(jìn)行每周3 次血液透析治療。癥狀改善后2023 年7 月20 日出院轉(zhuǎn)至當(dāng)?shù)刂委?。出院?、3、6 個(gè)月經(jīng)電話隨訪，患者繼續(xù)血液透析治療中。

圖4 患者腎穿刺活檢病理檢查所見（A：新月體，HE 染色，×100；B：細(xì)胞纖維性新月體形成，糖原染色，×400；C：小細(xì)胞纖維性新月體形成，過碘酸六胺銀染色，×400；D：纖維性新月體形成，Masson 染色，×400）

討論 GPS 以20～30 歲的青壯年男性多見，該病的年發(fā)病率為1/100 萬。目前該病的病因尚不明確，環(huán)境因素、感染特別是流感病毒、A 組鏈球菌感染是該病的重要誘因[1]。本病確診有賴于腎活檢發(fā)現(xiàn)GBM 上存在新月體及自身抗體的線性沉積物,血清檢測(cè)抗GBM抗體也有助于快速診斷[2]。本病在年輕群體中進(jìn)展較快，主要表現(xiàn)為咳嗽、咯血、Hb 下降、呼吸困難、發(fā)熱、血尿以及血肌酐升高。需要透析的患者80%以上最終發(fā)展為終末期腎病[3]。

血漿置換和使用免疫抑制劑（尤其是環(huán)磷酰胺和糖皮質(zhì)激素）是治療GPS的主要療法。通過血漿置換聯(lián)合免疫抑制劑治療，尤其在疾病早期，患者生存預(yù)后有所改善。隨訪1 年后發(fā)現(xiàn)腎臟存活率為13%～53%[4-5]。

利妥昔單抗是一種靶向B 淋巴細(xì)胞抗原CD20 的單克隆嵌合抗體，消耗B 細(xì)胞可減少抗體和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，并改變抗原呈遞的過程[6]。利妥昔單抗已在2021 年改善全球腎臟病預(yù)后組織治療抗GBM 疾病的臨床指南中提及，但由于無大型研究，目前無相應(yīng)的推薦級(jí)別[6]。由于GPS 的罕見性和暴發(fā)性病程，很難開展利妥昔單抗治療益處的大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。Uematsu-Uchida 等[7]對(duì)1 例患者使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合血漿置換，并采用利妥昔單抗作為初始免疫抑制劑的治療方式，經(jīng)積極治療后患者腎功能曾一度有所恢復(fù)，但最終結(jié)局還是需要腎臟替代治療。即使如此，利妥昔單抗仍可以作為一種免疫抑制劑來使用。

但多數(shù)情況下利妥昔單抗是在環(huán)磷酰胺等治療后使用。Touzot 等[3]對(duì)8 例患者進(jìn)行研究，在環(huán)磷酰胺的基礎(chǔ)上加用利妥昔單抗治療，經(jīng)過平均25.6個(gè)月的隨訪，患者生存率為100%。然而聯(lián)合治療并沒有改善GFR，2 例患者最終仍發(fā)展為尿毒癥。同樣，Jain 等[8]對(duì)1 例35 歲女性患者進(jìn)行分析，在10 次血漿置換和近1 個(gè)月的環(huán)磷酰胺治療后，由于患者的抗GBM 滴度仍遠(yuǎn)高于檢測(cè)范圍的最低水平，因此加用利妥昔單抗治療。經(jīng)過利妥昔單抗治療后，患者癥狀消失，抗GBM 滴度轉(zhuǎn)陰。但患者目前仍需規(guī)律透析治療。

本例在傳統(tǒng)的糖皮質(zhì)激素、血漿置換及環(huán)磷酰胺治療的基礎(chǔ)上，加用利妥昔單抗，患者的臨床癥狀及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均明顯好轉(zhuǎn)，但患者腎功能、尿量未恢復(fù)到正常，因此至今仍繼續(xù)進(jìn)行血液透析治療。目前GPS 還缺乏系統(tǒng)、全面的研究。其作為罕見病，今后進(jìn)行大型病例對(duì)照研究似乎也不太可能。因此在臨床工作中，及時(shí)發(fā)現(xiàn)相關(guān)病例，并進(jìn)行分享報(bào)道，為臨床工作提供一定的參考是非常必要的。