右美托咪定對(duì)新輔助化療結(jié)腸癌手術(shù)患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙的影響

姜遠(yuǎn)旭 程靜 張雪萍

對(duì)于癌癥患者，手術(shù)切除腫瘤是一種重要的治療手段。臨床上對(duì)于手術(shù)切除難度較大，不易完全切除的腫瘤，可通過(guò)術(shù)前進(jìn)行全身化療即新輔助化療，使腫瘤縮小，有手術(shù)切除機(jī)會(huì)，從而提高治愈率，延長(zhǎng)患者的生存期。既往研究表明，化療、麻醉、手術(shù)均可能導(dǎo)致術(shù)后認(rèn)知功能障礙（post operative cognitive dys‐function，POCD）[1-3]。然而，對(duì)于新輔助化療后接受手術(shù)、麻醉的患者，其POCD 的發(fā)生率及如何防治的報(bào)道較少。因此，觀察新輔助化療手術(shù)患者POCD 的發(fā)生率及尋求有效的治療藥物需要進(jìn)一步展開(kāi)。炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)與POCD 的發(fā)生密切相關(guān)[4-5]。右美托咪定是一種α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，由于其具有良好的鎮(zhèn)靜及減輕患者術(shù)中傷害性刺激等作用而廣泛應(yīng)用于全麻患者。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)右美托咪定具有抗炎、抗氧化[6-8]及減輕POCD 的作用[9-10]，但能否降低新輔助化療手術(shù)患者POCD 發(fā)生率尚不清楚。因此，本文以接受新輔助化療后行結(jié)腸癌根治術(shù)患者為研究對(duì)象，探討右美托咪定是否能減少POCD 的發(fā)生率，為臨床防治新輔助化療手術(shù)患者POCD 提供依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2020 年6 月至2021 年12 月深圳市人民醫(yī)院擇期行結(jié)腸癌根治術(shù)患者105 例為研究對(duì)象。其中男56 例，女49 例；年齡50～75（62.6±6.4）歲；均為美國(guó)麻醉學(xué)會(huì)（American Society of Anesthesia，ASA）分級(jí)Ⅰ或Ⅱ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前有精神分裂癥、癲癇、帕金森病、重癥肌無(wú)力病史；術(shù)前因?yàn)榛杳?、深度癡呆、語(yǔ)言障礙而無(wú)法溝通者；肝功能嚴(yán)重障礙或嚴(yán)重腎功能不全者（術(shù)前透析）；低于初中教育水平。新輔助化療方案包括5-氟尿嘧啶+順鉑、多烯紫杉醇+順鉑，療程為2 個(gè)周期（1 個(gè)周期14 d）。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組、新輔助化療組和右美托咪定治療組3 組，每組35 例。對(duì)照組術(shù)前未接受新輔助化療，新輔助化療組和右美托咪定治療組術(shù)前均接受新輔助化療。3組患者性別、年齡、術(shù)前體重、ASA 分級(jí)等一般情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表1。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過(guò)[批準(zhǔn)文號(hào)：醫(yī)科倫審（2018）142號(hào)]，所有患者及其家屬均知情同意。

1.2 方法 所有患者術(shù)前禁食8 h、禁飲4 h，不用任何抗焦慮藥物。入手術(shù)室后監(jiān)測(cè)心電圖、血壓、血氧飽和度、腦電雙屏指數(shù)（bispectral index，BIS）。依次給予1～2 mg/kg 丙泊酚（北京費(fèi)森尤斯卡比醫(yī)藥有限公司，批號(hào)：16QH2008）、0.2 mg/kg 順阿曲庫(kù)銨（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)：220427XA）及0.2～0.5 μg/kg舒芬太尼（宜昌人福藥業(yè)，批號(hào)：21A03281A3）誘導(dǎo)麻醉，氣管插管后機(jī)械通氣（吸入氧濃度：60%；潮氣量：6 ml/kg；呼氣末正壓：5 cmH2O）。麻醉維持：氣管插管后, 靜脈持續(xù)輸注丙泊酚1～3 mg/（kg·h）及吸入1%～2%七氟烷（上海恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)：22061531）維持麻醉，持續(xù)輸注瑞芬太尼（宜昌人福藥業(yè)，批號(hào)：20A03431）0.2～0.3 μg/（kg·min）維持鎮(zhèn)痛，根據(jù)需要給予舒芬太尼（5 μg/次），間斷靜脈注射順阿曲庫(kù)銨（0.05～0.1 mg/kg）維持肌肉松弛。術(shù)中患者鎮(zhèn)靜深度維持BIS值在40～60。術(shù)中以林格液補(bǔ)充容量，根據(jù)需要輸血，維持平均動(dòng)脈壓＞60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。右美托咪定治療組誘導(dǎo)前給予0.5 μg/kg 負(fù)荷量的右美托咪定（15 min 輸完）（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：Y2220401），隨即持續(xù)輸注0.5 μg/（kg·h）右美托咪定，術(shù)畢前30 min停止輸注。術(shù)畢所有患者均轉(zhuǎn)至麻醉后ICU進(jìn)一步觀察，術(shù)后行靜脈自控鎮(zhèn)痛。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 手術(shù)情況 包括手術(shù)時(shí)間、麻醉時(shí)間、失血量、補(bǔ)液量、低血壓發(fā)生率、BIS、術(shù)中七氟烷和丙泊酚用量。

1.3.2 血液中TNF-α、IL-17、丙二醛（malondialdehyde，MDA）、S-100β 水平及超氧化物歧化酶（superoxide dis‐mutase，SOD）活性檢測(cè) 分別于術(shù)前1 d、術(shù)后1、3 d 采集患者靜脈血，嚴(yán)格按照試劑盒操作說(shuō)明書檢測(cè)血液中TNF-α、IL-17、MDA、S-100β水平及SOD活性。

1.3.3 神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試評(píng)分及POCD 發(fā)生率 分別記錄患者術(shù)前1 d、術(shù)后7 d 簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（minimental state examination，MMSE）、數(shù)字符號(hào)替換測(cè)試（digit symbol substitution test，DSST）、數(shù)字廣度（順向和反向）測(cè)試的評(píng)分并根據(jù)以上評(píng)分計(jì)算POCD 發(fā)生率。POCD 被定義為與術(shù)前評(píng)分值相比，術(shù)后7 d 至少有兩項(xiàng)評(píng)分下降≥20%，且降低值≥所有入選患者術(shù)前平均值的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。術(shù)前1 d、術(shù)后1、3 d 血液中TNFα、IL-17、MDA、S-100β 水平及SOD 活性比較采用兩因素重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析，術(shù)前1 d、術(shù)后7 d 神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試評(píng)分比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組患者手術(shù)情況比較 右美托咪定治療組患者術(shù)中七氟烷和丙泊酚用量、低血壓發(fā)生率均低于對(duì)照組和新輔助化療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；而3組患者手術(shù)時(shí)間、麻醉時(shí)間、失血量、補(bǔ)液量、BIS比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 3 組患者手術(shù)情況比較

2.2 3 組患者血液中TNF-α、IL-17、MDA、S-100β 水平及SOD 活性比較 與術(shù)前1 d 比較，3 組患者術(shù)后1、3 d 血液中TNF-α、IL-17、MDA、S-100β 水平均升高，SOD 活性均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。與對(duì)照組比較，新輔助化療組患者術(shù)后1、3 d 血液中TNF-α、IL-17、MDA、S-100β 水平均升高，SOD 活性均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；與新輔助化療組比較，右美托咪定治療組患者術(shù)后1、3 d 血液中TNF-α、IL-17、MDA、S-100β 水平均降低，SOD 活性均升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 3 組患者血液中TNF-α、IL-17、MDA、S-100β 水平及SOD 活性比較

2.3 3 組患者神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試評(píng)分比較 3 組患者術(shù)前1 d MMSE、DSST、數(shù)字廣度（順向）和數(shù)字廣度（反向）測(cè)試評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。與術(shù)前1 d 比較，3 組患者術(shù)后7 d MMSE、DSST、數(shù)字廣度（順向）和數(shù)字廣度（反向）測(cè)試評(píng)分均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意（均P＜0.05）。與對(duì)照組比較，新輔助化療組患者術(shù)后7 d MMSE、DSST、數(shù)字廣度（順向）和數(shù)字廣度（反向）測(cè)試評(píng)分均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；與新輔助化療組比較，右美托咪定治療組患者術(shù)后7 d MMSE、DSST、數(shù)字廣度（順向）和數(shù)字廣度（反向）測(cè)試評(píng)分均升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 3 組患者神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試評(píng)分比較（分）

2.4 3 組患者POCD 發(fā)生率比較 新輔助化療組、右美托咪定治療組、對(duì)照組患者術(shù)后7 d POCD 發(fā)生率分別為45.7%（16/35）、28.6%（10/35）和14.3%（5/35）。與對(duì)照組比較，新輔助化療組患者術(shù)后7 d POCD 發(fā)生率增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與新輔助化療組比較，右美托咪定治療組患者術(shù)后7 d POCD 發(fā)生率降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

目前，對(duì)于POCD 的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。臨床及動(dòng)物研究表明神經(jīng)炎性反應(yīng)可能是認(rèn)知功能下降的一個(gè)常見(jiàn)原因[2,11-12]。因此，限制急性神經(jīng)炎癥可以改善認(rèn)知功能，從而大大改善患者的預(yù)后。在炎性反應(yīng)中，炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL-17 等在削弱認(rèn)知功能中起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)海馬中存在大量的促炎性細(xì)胞因子受體，TNF-α 與其受體結(jié)合后，激活小膠質(zhì)細(xì)胞而誘導(dǎo)神經(jīng)炎性反應(yīng)[13]。研究發(fā)現(xiàn)在單側(cè)髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中，TNF-α 水平最高組POCD 發(fā)生率明顯高于對(duì)照組，表明POCD 的發(fā)生可能是TNF-α 依賴的[14]。研究表明高水平的IL-17 激活小膠質(zhì)細(xì)胞從而誘導(dǎo)神經(jīng)炎性反應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)認(rèn)知功能障礙，而給予抗IL-17 抗體可減輕POCD 的發(fā)生[15]，以上結(jié)果提示抗IL-17 可能是一種新的治療神經(jīng)炎癥和POCD 的策略。除了炎性反應(yīng)，氧化反應(yīng)對(duì)POCD 的發(fā)生有一定促進(jìn)作用。氧化反應(yīng)主要通過(guò)損害神經(jīng)元細(xì)胞，破壞血腦屏障、影響神經(jīng)遞質(zhì)釋放等削弱認(rèn)知功能。研究表明POCD 的發(fā)生與氧化應(yīng)激反應(yīng)密切相關(guān)[5，16]。以上研究結(jié)果提示：對(duì)于新輔助化療且接受手術(shù)的腫瘤患者，減輕炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)有利于降低POCD 的發(fā)生。

本研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，新輔助化療組患者術(shù)后1、3 d 血液中TNF-α、IL-17、MDA、S-100β 水平均升高，SOD 活性均降低，表明患者在經(jīng)歷新輔助化療第一次打擊后，手術(shù)、麻醉的二次打擊可擴(kuò)大炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)。既往研究發(fā)現(xiàn)右美托咪定通過(guò)抗炎抗氧化作用減少POCD 發(fā)生率[17-18]。本研究發(fā)現(xiàn)右美托咪定治療能明顯降低新輔助化療組患者TNF-α、IL-17、MDA 水平，增加SOD 活性，表明右美托咪定能降低新輔助化療患者術(shù)后炎性反應(yīng)及氧化反應(yīng)，進(jìn)而減輕神經(jīng)炎性反應(yīng)及神經(jīng)元細(xì)胞的損傷。本研究中，術(shù)前新輔助化療患者炎性細(xì)胞因子水平和氧化反應(yīng)水平與未接受新輔助化療患者相比，并無(wú)明顯差別，其原因可能與化療的目的及化療的周期有一定的關(guān)系。以上研究結(jié)果表明右美托咪定減少新輔助化療患者術(shù)后POCD 的發(fā)生可能與減輕神經(jīng)炎癥反應(yīng)及神經(jīng)元細(xì)胞損傷有關(guān)。

S-100β 作為神經(jīng)學(xué)上診斷POCD 的指標(biāo)之一。既往研究發(fā)現(xiàn)高濃度S-100β與POCD密切相關(guān)[19]。另外，術(shù)前行新輔助化療的肺癌根治術(shù)患者術(shù)后S-100β水平升高與較差的神經(jīng)學(xué)結(jié)果有關(guān)[20]。本研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，新輔助化療組S-100β水平明顯升高，而右美托咪定治療明顯降低術(shù)后S-100β 水平，提示右美托咪定減少POCD發(fā)生可能與抑制S-100β的產(chǎn)生有關(guān)。

臨床上，MMSE 常用來(lái)診斷POCD，本研究使用MMSE 來(lái)評(píng)估患者的總體認(rèn)知能力。另外，本研究使用DSST 和DST 來(lái)評(píng)估患者的注意力和短時(shí)記憶。本研究結(jié)果表明，與對(duì)照組比較，新輔助化療組患者術(shù)后7 d MMSE、DSST、數(shù)字廣度（順向）和數(shù)字廣度（反向）測(cè)試評(píng)分均降低；與對(duì)照組比較，新輔助化療組患者術(shù)后7 d POCD 發(fā)生率增加，提示新輔助化療患者術(shù)后均發(fā)生不同程度的認(rèn)知功能障礙。然而，右美托咪定治療組術(shù)后7 d POCD 發(fā)生率（28.6%）明顯低于新輔助化療組（45.7%），表明對(duì)于新輔助化療且接受手術(shù)的患者，術(shù)中使用右美托咪定減少POCD 發(fā)生可能是較好的選擇。

綜上所述，術(shù)前新輔助化療導(dǎo)致結(jié)腸癌手術(shù)患者POCD 發(fā)生率增加，而右美托咪定治療可降低這些患者POCD 發(fā)生率，其機(jī)制可能與其抑制炎性反應(yīng)和氧化反應(yīng)有關(guān)。