輕中度阿爾茨海默病患者的慢性疼痛表現(xiàn)及影響因素分析

林張良 李珊珊 馬蔚蔚 張曉玲

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）是老年人常見(jiàn)的癡呆類型，臨床以近事記憶下降為主的多領(lǐng)域認(rèn)知功能下降以及精神行為異常為特征。有Meta分析報(bào)道45.8%的AD 患者有疼痛經(jīng)歷，但無(wú)法準(zhǔn)確表達(dá)疼痛感覺(jué)[1-2]。慢性疼痛是指持續(xù)3 個(gè)月以上的疼痛，可能會(huì)增加AD 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，加重或影響精神行為異常的發(fā)生，其危害通常會(huì)被低估[3-5]。目前針對(duì)AD 伴慢性疼痛患者的評(píng)估或治療未得到足夠重視。本研究分析輕中度AD 患者的疼痛表現(xiàn)以及臨床特征、干預(yù)情況和影響因素，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選擇2019 年1 月至2021 年6 月在嘉興市第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科治療的輕中度AD 患者160 例，男80例，女80 例，年齡77（71.3，81.0）歲。使用詞語(yǔ)描述量表（verbal description scale, VDS）評(píng)估患者有無(wú)合并疼痛，據(jù)此分為觀察組93 例和對(duì)照組67 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥65 歲；（2）符合美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病語(yǔ)言障礙卒中研究所和AD 及相關(guān)疾病學(xué)會(huì)（the National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer's Diseases and Related Disorders Associations，NINCDS-ADRDA）推薦的可能AD 診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；（3）簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查（mini-mental state examination，MMSE）量表評(píng)分≥10 分；（4）Hachinski 缺血量表測(cè)定指數(shù)≤4 分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）藥物或其他疾病導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙，如血管性癡呆、帕金森病癡呆、額顳葉癡呆、路易體癡呆；（2）精神行為異常；（3）嚴(yán)重聽(tīng)力障礙、視力障礙、惡性腫瘤、心肺腎功能衰竭；（4）酗酒或吸毒；（5）有局灶性神經(jīng)系統(tǒng)體征；（6）依從性差及不能完成量表。本研究經(jīng)嘉興市第二醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過(guò)（批準(zhǔn)文號(hào)：JXEY-2020JX065）。兩組患者或家屬均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 一般資料的收集 收集并比較兩組患者的一般資料，包括性別、年齡、文化程度、吸煙史、飲酒史、婚姻狀況、營(yíng)養(yǎng)狀況以及合并疾病。根據(jù)《美國(guó)精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第五版》評(píng)估AD 患者的睡眠情況，其中失眠癥、嗜睡和某些發(fā)作性睡眠情況（夢(mèng)魘、夜驚等）均判定為睡眠障礙。

1.2.2 疼痛診治方法 觀察組疼痛診治方法，采用口服止痛藥物、外用止痛膏藥和中醫(yī)理療3 種治療形式。口服止痛藥物包括塞來(lái)昔布（規(guī)格：0.2 g/粒，輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20140106）、布洛芬緩釋膠囊（規(guī)格：0.3 g/粒，中美天津史克制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H10900089）、對(duì)乙酰氨基酚片（規(guī)格：0.5 g/粒，上海強(qiáng)生制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20013382）、吲哚美辛片（25 mg/粒，上海信誼九幅藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H31021016），外用止痛膏藥包括云南白藥膏（規(guī)格：6.5 cm×10.0 cm，云南白藥集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：Z20073015）、氟比洛芬凝膠貼膏（規(guī)格：13.6 cm×10.0 cm，北京泰德制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20103549）。均按說(shuō)明書(shū)要求給藥。中醫(yī)理療方法主要為針灸治療。

1.2.3 神經(jīng)心理評(píng)估 研究人員統(tǒng)一接受專業(yè)量表評(píng)估培訓(xùn)，培訓(xùn)合格后獨(dú)立進(jìn)行量表評(píng)估，并經(jīng)兩位神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師完成質(zhì)量控制。神經(jīng)心理評(píng)估量表包括：采用MMSE 評(píng)估認(rèn)知功能，采用中文版阿爾茨海默病生命質(zhì)量（Chinese quality of life-Alzheimer's disease，QOL-AD）量表評(píng)估生活質(zhì)量，采用17 項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale-17，HAMD-17）評(píng)估抑郁，采用漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）評(píng)估焦慮。神經(jīng)精神（neuropsychiatric inventory，NPI）量表分為行為學(xué)評(píng)分和照料者痛苦度兩部分，分別用于評(píng)估對(duì)照料者影響情況[7-8]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件。非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用二元logistic 回歸分析探討發(fā)生疼痛的影響因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 觀察組女性、睡眠障礙比例高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。兩組患者其他資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 疼痛診治情況分析 觀察組患者中53 例（57.0%）有疼痛就診記錄，其中口服止痛藥治療10例（10.75%），分別是塞來(lái)昔布5 例、布洛芬緩釋膠囊2 例、對(duì)乙酰氨基酚片2 例、吲哚美辛片1 例。外用止痛膏藥23 例（24.73%），分別為氟比洛芬凝膠貼膏13 例，云南白藥膏10 例。中醫(yī)理療20 例（21.51%）。

2.3 兩組患者神經(jīng)心理評(píng)估比較 觀察組QOL-AD評(píng)分低于對(duì)照組，HAMD-17 評(píng)分、HAMA 評(píng)分、NPI 的行為學(xué)評(píng)分以及照料者痛苦度高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。兩組患者M(jìn)MSE 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者神經(jīng)心理評(píng)估比較（分）

2.4 發(fā)生疼痛危險(xiǎn)因素分析 將女性、年齡、吸煙、飲酒、睡眠障礙、NPI 的行為學(xué)評(píng)分、HAMA 等可能的因素作為預(yù)測(cè)變量進(jìn)行二元logistic 回歸分析，結(jié)果顯示女性、睡眠障礙、NPI 行為學(xué)評(píng)分是患者發(fā)生疼痛的影響因素（均P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 發(fā)生疼痛危險(xiǎn)因素分析

3 討論

疼痛嚴(yán)重影響AD 患者的生活質(zhì)量。Bunk 等[9]認(rèn)為AD 患者發(fā)生疼痛可能與神經(jīng)變性有關(guān)，不同的大腦區(qū)域介導(dǎo)不同的疼痛反應(yīng)，尤其是前額葉結(jié)構(gòu)變化引起患者疼痛抑制功能減弱。參與認(rèn)知與參與疼痛處理的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)密切相關(guān)，并可相互影響[10]。而未被診斷和治療的疼痛可能導(dǎo)致癡呆精神行為癥狀群（behavioral and psychological symptoms of dementia，BPSD）發(fā)生，使得AD 患者的生活質(zhì)量進(jìn)一步下降[11]。已有較多研究證實(shí)AD 患者與正常老年人的疼痛靈敏度并無(wú)差異，但伴有疼痛的AD 患者使用止痛藥更少[12-13]。約28.2%的醫(yī)務(wù)人員認(rèn)為只有患者劇烈疼痛時(shí)才能給藥，且40%的醫(yī)務(wù)人員認(rèn)為應(yīng)盡可能推遲用藥，醫(yī)務(wù)人員缺乏藥物治療方面的知識(shí)可能也是疼痛未能有效處理的重要原因之一[14]。

本研究結(jié)果表明，女性比例高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，有研究報(bào)道女性患者對(duì)疼痛更加敏感[15]。性別與疼痛程度的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)女性身體內(nèi)雌激素、5-HT 和孕激素水平高于男性，可能導(dǎo)致其疼痛敏感性更高[16]。另外，疼痛也會(huì)影響AD 患者的睡眠情況[17]，本研究觀察組睡眠障礙比例高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與相關(guān)已有研究中報(bào)道睡眠障礙發(fā)病率相類似（50%～80%）[18]。Blytt 等[19]研究發(fā)現(xiàn)，疼痛治療可顯著改善癡呆患者的睡眠質(zhì)量，這意味著癡呆患者的睡眠障礙情況應(yīng)該被嚴(yán)格評(píng)估，疼痛治療應(yīng)該被認(rèn)為是一種潛在的有益治療手段。

語(yǔ)言功能伴隨認(rèn)知功能下降而下降，通常會(huì)影響并限制AD 患者自我報(bào)告疼痛的能力，取而代之的是抑郁、激越、譫妄等癥狀[20-21]。相關(guān)的臨床研究顯示，抑郁或焦慮與疼痛有一定關(guān)聯(lián)性[22-23]。有報(bào)道在5 年病程AD 患者中，85%的患者可出現(xiàn)BPSD，導(dǎo)致護(hù)理成本顯著增加，繼而影響患者和護(hù)理者的生活質(zhì)量[4]。Sampson 等[24]研究顯示癡呆患者在入院期間至少有一次自我報(bào)告疼痛的比率為39%，且伴有疼痛的AD 患者多有抑郁、焦慮、幻覺(jué)、妄想、易激惹、睡眠障礙等神經(jīng)精神行為，疼痛強(qiáng)度越強(qiáng)，異常的精神行為活動(dòng)越多。Brandauer 等[25]研究表明患慢性疾病越多、抑郁癥狀越重、疼痛程度越強(qiáng)的患者生活質(zhì)量降低更明顯。本研究結(jié)果與上述結(jié)論類似，此外，本研究顯示NPI 量表的行為學(xué)評(píng)分以及照料者痛苦度高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，輕中度AD 伴疼痛患者神經(jīng)精神癥狀更多見(jiàn)，如妄想、淡漠等，也增加照料者的負(fù)擔(dān)。然而目前AD 患者精神行為障礙的病因尚不清楚，可能是患者腦部結(jié)構(gòu)功能改變的結(jié)果，也有可能與基因、社會(huì)心理因素、未滿足的需求、身體疾病和藥物等相關(guān)[26]。

慢性疼痛本身就是癡呆的危險(xiǎn)因素，與認(rèn)知功能完好的老年人比較，癡呆患者的疼痛治療不足受到廣泛重視[22-23,27]。國(guó)外有多項(xiàng)研究表明AD 伴疼痛患者生活質(zhì)量較差，科學(xué)的疼痛管理后能有效控制疼痛癥狀，患者的焦慮情緒、言語(yǔ)激動(dòng)、身體攻擊行為等也得到緩解，持續(xù)數(shù)周科學(xué)的疼痛管理后，患者的抑郁情緒、睡眠質(zhì)量以及整體的生活質(zhì)量均有所改善[28]。一項(xiàng)大型回顧性研究表明，BPSD 患者用藥率較AD 患者高，這說(shuō)明BPSD 可能會(huì)掩蓋AD 診斷[29]。因此，AD 和BPSD 的規(guī)范診斷十分重要。上述研究從另一方面說(shuō)明AD 患者的心理和身體疼痛之間可能存在共同機(jī)制，結(jié)合本研究結(jié)果，AD 患者異常的精神行為與疼痛發(fā)生密切相關(guān)，控制疼痛在一定程度可能有助于改善患者的神經(jīng)精神癥狀，為此在以后的研究中可以通過(guò)對(duì)AD 患者疼痛的干預(yù)，以期望改善患者疼痛及精神行為癥狀。

本研究結(jié)果表明，輕中度AD 患者疼痛癥狀普遍，但診治率較低，生活質(zhì)量較差，女性AD 患者有睡眠障礙及神經(jīng)精神癥狀者更容易發(fā)生疼痛。當(dāng)然，由于受本次調(diào)查范圍局限，上述結(jié)論需進(jìn)一步驗(yàn)證，尤其是在重度AD 患者中的疼痛評(píng)估和干預(yù)。本研究未能深入研究疼痛性質(zhì)、程度對(duì)AD 發(fā)生發(fā)展的影響，需要更多臨床研究進(jìn)一步證實(shí)兩者的相關(guān)性。此外，本次研究主要納入輕中度AD 患者，今后應(yīng)對(duì)重度患者相關(guān)疼痛進(jìn)行研究。由于疼痛與BPSD 之間存在癥狀重疊，不能完全排除某些精神癥狀被誤認(rèn)為是疼痛，最近開(kāi)發(fā)的認(rèn)知障礙疼痛評(píng)估工具有一定潛力，但需要臨床實(shí)踐認(rèn)證[30]。未來(lái)研究需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，評(píng)估AD 和其他認(rèn)知障礙老年人的疼痛行為特點(diǎn)，提供精準(zhǔn)有效干預(yù)，從而提高患者及照料者生活質(zhì)量。