lncRNA MT1JP調控惡性腫瘤生物學行為研究進展

衣鵬程 張帥 魏巍

惡性腫瘤對人類生命健康所造成的影響不言而喻，近年來我國腫瘤發(fā)病率以及死亡率都處于上升趨勢[1]。然而，截至目前人類尚未清楚了解惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展機制。近年來，惡性腫瘤細胞中長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）相關研究為解開惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展機制提供了良好的研究思路。lncRNA 是一類長度超過200 個核苷酸且不能編碼蛋白質的RNA[2]。以往學者認為細胞中l(wèi)ncRNA 作用有限，然而，隨著對其不斷深入研究，發(fā)現(xiàn)lncRNA 通過對表觀遺傳、轉錄及轉錄后等功能方向的調控進而影響X 染色體沉默、基因組印記和染色質修飾、轉錄激活、轉錄干擾等多種細胞內重要的調控過程[3]。細胞中l(wèi)ncRNA 數(shù)量巨大，目前超過26 萬種lncRNA 已被發(fā)現(xiàn)，許多l(xiāng)ncRNA 對腫瘤發(fā)生、發(fā)展具有重要作用。其中，近年來發(fā)現(xiàn)的lncRNA 金屬硫蛋白1J（metallothionein 1J pseudogene，MT1JP）在包括肺癌、肝癌、乳腺癌等在內的多種腫瘤中具有重要調節(jié)作用。lncRNA MT1JP 位于16 號染色體56635793-56637086。現(xiàn)有許多研究證明腫瘤細胞中MT1JP 可作為競爭性內源RNA（endogenous competing RNA，ceRNA）發(fā)揮作用，或可作用于“明星分子”，或可影響Wnt、p53 等經(jīng)典信號通路，顯現(xiàn)出具有成為多種腫瘤診療以及未來深入研究方向的潛力。本文通過以上各方面對MT1JP 在腫瘤中的研究進展作一綜述。

1 MT1JP 作為ceRNA 調控腫瘤進展

目前已發(fā)現(xiàn)的ceRNA 包括lncRNA、環(huán)狀RNA 和假基因，其調控機制為不同ceRNA 之間競爭結合下游miRNA，進而調控下游mRNA，蛋白含量受到影響，腫瘤進展得以調控[4]。膠質瘤是神經(jīng)腫瘤中惡性程度最高和最具侵襲性的腫瘤，占神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤大多數(shù)，同時大多數(shù)膠質瘤患者預后不佳[5]。許多學者對腫瘤細胞中miR-24 的作用進行了研究，發(fā)現(xiàn)miR-24 可調控胃癌、胰腺癌、乳腺癌等諸多腫瘤發(fā)生、發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)低表達MT1JP 的膠質瘤患者生存率降低，機制實驗表明MT1JP 通過負調控miR-24 抑制膠質瘤進展[6]。Zhu 等[7]的研究發(fā)現(xiàn)MT1JP 通過作用于miR-24 的成熟體miR-24-3p 發(fā)揮作用，研究結果表明乳腺癌細胞和組織中MT1JP 顯著下調，過表達MT1JP 不僅可抑制乳腺癌細胞生物學行為，而且可增加對順鉑敏感性，miR-24-3p 可逆轉MT1JP 過表達所產(chǎn)生的效應。Ma等[8]通過原位免疫雜交實驗檢測肺癌組織中MT1JP 低表達，機制實驗表明MT1JP 作為ceRNA 靶向調節(jié)miR-423-3p/Bim 軸對肺癌進展起到抑制作用。

2 MT1JP 調控“明星分子”

目前已發(fā)現(xiàn)的腫瘤細胞中MT1JP 可調控的“明星分子”主要有：Runt 相關轉錄因子3（runt-related transcription factor 3，RUNX3）、F 框/WD-40 域蛋白7（Fbox and WD-40 domain protein 7，F(xiàn)BXW7）、人第10 號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因（phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10，PTEN）等。目前已知的RUNX3 生物學功能包括調控腫瘤增殖、分化、耐藥以及調節(jié)腫瘤微環(huán)境等[9]。Ouyang 等[10]和Xu 等[11]分別發(fā)現(xiàn)了MT1JP/miR-214/RUNX3、MT1JP/miR-214-3p/RUNX3 軸，乳腺癌和胃癌中MT1JP 表達均降低，過表達MT1JP 可升高RUNX3 含量，同樣地，這兩條軸可分別抑制乳腺癌和胃癌進展。FBXW7 是F-box 蛋白家族的成員，負責識別和結合磷酸化底物，調節(jié)其周轉，是一種關鍵的腫瘤抑制基因[12]?？邓济鹊萚13]和Zhang 等[14]的研究表明了MT1JP可調節(jié)FBXW7 表達，與其他研究不同的是，康思萌等[13]發(fā)現(xiàn)口腔鱗狀細胞癌細胞中MT1JP 高表達，抑制MT1JP 表達上調FBXW7 表達進而抑制口腔鱗狀細胞癌生物學行為；Zhang 等[14]研究示胃癌組織中MT1JP 表達降低，MT1JP 高表達的胃癌患者生存率較高，MT1JP通過調節(jié)miR-92a-3p/FBXW7 軸調節(jié)胃癌進展，這一效應可能是通過降低FBXW7 含量來實現(xiàn)的。PTEN 作為一種“明星分子”，作用廣泛，不僅可以作為腫瘤抑制因子抑制腫瘤增殖，還可以對胞內葡萄糖、脂質代謝進行調節(jié)[15]。研究表明肝癌組織中MT1JP 與PTEN含量降低，miR-32 含量升高，MT1JP 低表達的肝癌患者生存率降低，MT1JP 過表達可通過miR-32/PTEN 軸抑制肝癌進展[16]。

3 MT1JP調控經(jīng)典信號通路

目前研究發(fā)現(xiàn)MT1JP 可調控的經(jīng)典信號通路主要為Wnt 信號通路和p53 信號通路。作為一種經(jīng)典信號通路，Wnt 信號通路與腫瘤發(fā)生、發(fā)展具有密切關系，Wnt 信號通路參與調控了腫瘤細胞增殖、凋亡、遷移、侵襲和腫瘤肝細胞自我更新等生物學進程[17]。視網(wǎng)膜母細胞瘤是一種可導致嬰幼兒失明，致殘、致死的腫瘤[18]。研究表明，視網(wǎng)膜母細胞瘤組織中MT1JP 低表達，β-連環(huán)蛋白（β-catenin）作為Wnt 信號通路關鍵分子在視網(wǎng)膜母細胞瘤中高表達，過表達MT1JP 通過降低β-catenin 及其下游靶點細胞周期蛋白D1、原癌基因c-myc 含量抑制視網(wǎng)膜母細胞瘤進展[19]。自p53 信號通路發(fā)現(xiàn)始，已有極大數(shù)量文獻對其研究，p53 不僅是基因組的“保護者”，而且在發(fā)育、衰老以及細胞分化等進程中具有重要作用[20]。Liu 等[21]報道了肝癌腫瘤樣本中MT1JP 表達降低，MT1JP 通過調控TIA-1 相關蛋白（TIA-1 related protein，TIAR）表達進而影響p53蛋白表達，對肝癌細胞生物學行為發(fā)揮了抑制作用。

4 MT1JP作用于其他腫瘤

MT1JP 除作用于上述腫瘤外，其他學者研究表明MT1JP 可對骨肉瘤、膽管癌、黑色素瘤、結直腸癌等腫瘤具有調控作用。骨肉瘤是以好發(fā)于青少年，分化程度低，惡性度高的骨腫瘤[22]。Yang 等[23]發(fā)現(xiàn)了骨肉瘤細胞中MT1JP/miR-646/成纖維細胞生長因子-2（fibroblast growth factor 2，F(xiàn)GF2）軸，骨肉瘤組織中MT1JP 表達降低，MT1JP 過表達影響miR-646/FGF2 軸抑制骨肉瘤進展。Zhao 等[24]的研究發(fā)現(xiàn)了膽管癌細胞中MT1JP/miR-18a-5p/果糖1，6 二磷酸酶1（fructose-bisphosphatase，F(xiàn)BP1）軸，膽管癌組織中MT1JP 含量降低，MT1JP過表達通過該軸抑制膽管癌進展，該研究結果在小鼠體內實驗中得到了驗證。黑色素瘤是一種好轉移、惡性程度高、預后較差的腫瘤，且發(fā)病率呈上升趨勢[25]。祁海燕等[26]研究表明黑色素瘤細胞中MT1JP 表達降低，MT1JP 過表達可以抑制黑色素瘤細胞轉移和侵襲能力。此外，MT1JP 也可調控結直腸癌進展，研究表明MT1JP 在結直腸癌組織中表達降低，MT1JP 與結直腸癌患者癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平呈負相關，與腫瘤體積、浸潤深度、淋巴結轉移以及遠處轉移等病理特征呈正相關[27]。

5 總結與展望

腫瘤細胞中l(wèi)ncRNA 相關研究是近年來生命科學領域研究熱點，該研究方向不僅在實驗研究方面的效應明顯，而且諸如lncRNA 肺腺癌轉移相關轉錄因子1（metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT-1）、lncRNA HOX 轉錄反義RNA（HOX transcript antisense RNA，HOTAIR）等的lncRNA 在臨床上也顯現(xiàn)出潛在的應用價值[28-31]。根據(jù)目前研究來看，MT1JP 在多數(shù)腫瘤細胞中表達量降低，其表現(xiàn)出的生物學效應同樣也有許多相似之處，見表1。現(xiàn)有研究大多是改變腫瘤細胞內MT1JP 含量，進而對腫瘤細胞生物學行為產(chǎn)生影響，表明MT1JP 具有成為多種腫瘤診斷和治療靶點的潛力。此外，腫瘤細胞內存在極其廣泛的lncRNA 調控網(wǎng)絡，隨著研究范圍擴大，或將有更多MT1JP 下游靶點及作用機制將被發(fā)現(xiàn)。該方向研究還存在許多困難與挑戰(zhàn)：如何處理具有相同結合靶點的ceRNA，避免產(chǎn)生不同生物學效應；其次，如何真正做好臨床轉化并進入臨床應用，提升腫瘤患者生存率。未來還需要更多此方向相關研究進行更深入探索。

表1 腫瘤中MT1JP表達情況及效應