腹腔鏡下門靜脈流域性肝切除在原發(fā)性肝癌治療中的應(yīng)用

周海濤 周建春 鄭四鳴

據(jù)統(tǒng)計，2020 年全球約有新增肝癌患者906 000例，肝癌仍是全球第6 大常見惡性腫瘤，并且居腫瘤死亡原因的第3 位[1]。而手術(shù)切除病變肝組織仍是目前肝癌患者行之有效的治療手段，肝切除的手術(shù)方式包括解剖性肝切除和非解剖性肝切除。解剖性肝切除旨在清除病灶同時一并將荷瘤肝段切除，雖然也切除了部分正常肝臟組織，但確保了“無瘤原則”；非解剖性肝切除只是局部挖除病灶，使預(yù)留的肝臟體積足以保證肝臟功能，避免出現(xiàn)因正常肝臟組織不足而發(fā)生肝功能衰竭的情況。

近年來，三維可視化技術(shù)的問世，能量外科器械不斷推陳出新，精準(zhǔn)醫(yī)療理念的實施更使肝臟外科攀登上了新的高峰。特別是基于計算機科學(xué)的人工智能與生物醫(yī)學(xué)相互結(jié)合，為肝臟外科帶來了全新的診療思路及方法。將三維重建技術(shù)運用于肝臟手術(shù)的可靠性及實用性已逐漸被諸多國內(nèi)外研究所肯定[2-5]。本研究基于三維重建技術(shù)結(jié)合鄰近流域算法，探討這種精準(zhǔn)手術(shù)方式治療原發(fā)性肝癌的近期療效，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 回顧寧波市第一醫(yī)院2021 年1 月1 日至2022 年5 月31 日行腹腔鏡下流域性肝切除（流域組）的120 例患者以及2018 年1 月1 日至2020 年12 月31日行腹腔鏡下非解剖性肝切除（非解剖組）的192 例肝癌患者資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～79 歲；（2）既往無肝臟手術(shù)史；（3）經(jīng)病理檢查確診為原發(fā)性肝癌；（4）單發(fā)腫瘤并無其他臟器轉(zhuǎn)移；（5）合并肝硬化者，殘肝體積≥40%標(biāo)準(zhǔn)肝體積（standard liver volume, SLV）；（6）無嚴(yán)重心腦血管疾病并能耐受麻醉及手術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前影像學(xué)檢查（超聲、MRI 或CT）提示或術(shù)中發(fā)現(xiàn)肝臟腫瘤≥2 個；（2）有精神疾病不能配合手術(shù)者；（3）肝功能Child 分級C 級；（4）肝、門靜脈有癌栓或他處轉(zhuǎn)移患者；（5）無法達(dá)到根治性切除的患者，腫瘤破裂者。本研究經(jīng)寧波市第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查通過（批準(zhǔn)文號：2021-R138），所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法 手術(shù)方式均經(jīng)寧波市第一醫(yī)院多學(xué)科診療模式（multidisciplinary diagnosis and treatment model, MDT）討論后決定，并由經(jīng)驗豐富的肝膽外科醫(yī)師團(tuán)隊完成。所有患者術(shù)前行吲哚菁綠（大連貝爾藥業(yè)有限公司，規(guī)格：25 mg/支，國藥準(zhǔn)字：H20045514）15 min 滯留率（indocyanine green retention rate at 15 min, ICG R15）測定，評估肝臟儲備功能。肝臟切除范圍嚴(yán)格參照肝切除術(shù)前肝臟儲備功能評估的專家共識[6]：肝功能Child A 級患者，當(dāng)ICG R15＜10%，則預(yù)留肝體積≥40%SLV；ICG R15 在10%～20%，則預(yù)留肝體積≥60%SLV；ICG R15 在20%～30%，則預(yù)留肝體積≥80%SLV。若ICG R15 在30%～40%，只行限量肝切除；若ICG R15 超過40%或肝功能Child B 級則行腫瘤剜除術(shù)。

對所有行肝臟流域切除的患者，術(shù)前所采集到的CT 醫(yī)學(xué)數(shù)字成像及通信文件（digital imaging and communication of medicine, DICOM）導(dǎo)入寧波唯杰醫(yī)療科技有限公司自主研發(fā)的Inside View-Liver 肝臟重建軟件（注冊證號：浙械注準(zhǔn)20222210138），由1位三維重建工程師和1 位肝膽外科醫(yī)師聯(lián)合進(jìn)行三維可視化重建，重建內(nèi)容包括肝實質(zhì)、腫瘤、肝靜脈及門靜脈。

重建后的三維模型導(dǎo)入Inside Plan 手術(shù)規(guī)劃軟件，根據(jù)鄰近門靜脈流域法原理識別門靜脈在肝臟模型中的走行、分布及主要分支的流域肝段，并進(jìn)行個體化肝段劃分及體積計算，見圖1（插頁）。結(jié)合術(shù)前ICG R15 規(guī)劃手術(shù)具體方案，流程見圖2。

圖2 手術(shù)方案規(guī)劃流程圖

術(shù)前術(shù)者認(rèn)真閱讀每例患者的影像資料或三維重建模型，術(shù)中腹腔鏡下探查整個腹腔情況。非解剖性肝切除：常規(guī)Pringle 法阻斷第一肝門，以腫瘤切緣≥1 cm 為界對腫瘤施行局部挖出。肝門靜脈流域切除：根據(jù)術(shù)前門靜脈分型，術(shù)中解剖出腫瘤所在流域的門靜脈分支，隨后阻斷該門靜脈分支，利用“負(fù)染法”[7]經(jīng)外周靜脈注射2.5 mg ICG 對比劑；或通過“正染法”，術(shù)中在超聲定位下直接穿刺目標(biāo)門靜脈屬支，然后向荷瘤肝段肝蒂先注射0.25 mg ICG 對比劑，5～10 min 后根據(jù)不同染色效果適量追加，在熒光模式下確定肝段切除界線后；行目標(biāo)肝段切除。

記錄術(shù)中出血量、手術(shù)時間、是否輸血，所有患者進(jìn)行術(shù)中病理冰凍檢查，確認(rèn)標(biāo)本切緣為陰性并明確腫瘤性質(zhì)。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄圍術(shù)期及術(shù)后并發(fā)癥（發(fā)生在術(shù)后1 個月內(nèi)的不良事件）或死亡發(fā)生情況。術(shù)后膽漏的定義標(biāo)準(zhǔn)[8]：術(shù)后引流液中TBil 水平超過正常血漿TBil 水平上限的3 倍且持續(xù)時間≥3 d。根據(jù)嚴(yán)重程度分為3 個等級，A 級：不需要和需要很少的臨床干預(yù)；B級：需要介入性的操作處理，但不需要再次手術(shù)，或A級膽漏超過1 周；C 級：膽漏需要再次手術(shù)。記錄患者術(shù)前一般情況及術(shù)前3 天實驗室檢查結(jié)果，包括性別、年齡、BMI、腫瘤位置、腫瘤最大直徑、是否肝硬化、Child 分級、ICG R15、術(shù)前PLT、血清白蛋白、TBil、HBsAg、甲胎蛋白（alpha fetoprotein, AFP）、ALT、AST。記錄術(shù)后第3 天實驗室檢驗結(jié)果、引流管留置時間和住院時間。

1.4 傾向性得分匹配分析 考慮本研究為回顧性研究，兩組研究對象比較存在混雜因素的影響，因此采用傾向性得分匹配法[9]以降低選擇性偏倚。匹配協(xié)變量包括年齡、性別、BMI、HBsAg、腫瘤位置、腫瘤最大直徑、是否肝硬化、肝功能Child 分級、ICG R15、術(shù)前白蛋白、術(shù)前PT、HBsAg、AFP、PLT、ALT、AST。采取鄰近匹配法進(jìn)行1∶1 匹配，卡鉗值設(shè)置為0.02。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件。正態(tài)分布的計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Wilcoxon 秩和檢驗。計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法，等級資料組間比較采用Wilcoxon 秩和檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者術(shù)后情況 所有患者均順利完成腹腔鏡下肝切除術(shù)，無中轉(zhuǎn)開腹，術(shù)后均未發(fā)生肝功能衰竭及死亡病例；所有膽漏患者（非解剖組3 例，流域組1 例）均經(jīng)過充分引流治愈，未出現(xiàn)需要手術(shù)或介入處理的C 級膽漏。術(shù)后出現(xiàn)少量腹水（非解剖組2 例，流域組2 例）及胸腔積液患者（非解剖組3 例，流域組2例），予以利尿、補充白蛋白治療后好轉(zhuǎn)；肺炎患者（非解剖組1 例，流域組2 例）予以抗菌藥物使用后痊愈，切口感染患者予以引流通暢、換藥對癥處理；非解剖組出現(xiàn)腹腔出血患者1 例，予以補液擴容及止血藥物使用后好轉(zhuǎn)；所有發(fā)生并發(fā)癥的患者均經(jīng)保守治療后痊愈出院。

2.2 流域組與非解剖組患者傾向性得分匹配前后的臨床資料比較 傾向性得分匹配前，兩組患者術(shù)前性別、BMI、HBsAg、腫瘤位置、是否肝硬化、Child 分級、術(shù)前白蛋白、術(shù)前PT、TBil、PLT、ALT 及AST 比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；流域組年齡、腫瘤最大直徑均大于非解剖組（均P＜0.05），AFP＞400 ng/ml 的比例及ICG R15 均小于非解剖組（均P＜0.05），見表1。傾向性得分匹配后，流域組和非解剖組各納入40 例，兩組患者臨床資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。

表1 傾向性得分匹配前流域組與非解剖組患者的臨床資料比較

表2 傾向性得分匹配后流域組與非解剖組患者的臨床資料比較

2.3 傾向性得分匹配后流域組與非解剖組術(shù)中情況及術(shù)后近期療效對比 流域組手術(shù)時間比非解剖組長，流域組術(shù)中出血量比非解剖組少，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。流域組患者術(shù)后血清白蛋白明顯高于非解剖組；流域組患者術(shù)后AST、ALT 水平均低于非解剖組，流域組患者引流管留置時間低于非解剖組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。兩組患者術(shù)后TBil 水平、并發(fā)癥發(fā)生率及住院時間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表3。

表3 傾向性得分匹配后流域組與非解剖組術(shù)中情況及術(shù)后近期療效對比

3 討論

自1954 年Couinaud 提出“肝臟八分段”[10]，后續(xù)以其肝臟分段為基礎(chǔ)進(jìn)行的解剖性肝切除得到了廣泛應(yīng)用[11-14]，然而Couinaud 分段與真實門靜脈流域分段存在偏差，完全按照傳統(tǒng)的Couinaud 肝段劃分理論來指導(dǎo)肝臟手術(shù)并不科學(xué)。數(shù)字化醫(yī)學(xué)平臺的建設(shè)為精準(zhǔn)外科發(fā)展提供了更加高效的手段，三維可視化技術(shù)的獨到之處遵循了患者個體化的解剖結(jié)構(gòu)，通過三維可視化圖像，可清晰展現(xiàn)每一支門靜脈所供血的肝臟區(qū)域。為實現(xiàn)真實肝臟的個體化分段提供了技術(shù)保障。在此背景下本文對以門靜脈為基礎(chǔ)的流域性切除進(jìn)行了近期效果的研究。

門靜脈流域劃分肝段體現(xiàn)了個體化原則，每一肝段的劃分因門靜脈走行不同而各異，其原理是應(yīng)用計算機算法對門靜脈血管中心線構(gòu)建[15]結(jié)合最近鄰域算法[16]對肝臟進(jìn)行劃分。最近鄰域法的定義，指肝臟組織的任一點與某條血管最近，則該點隸屬于該血管所分布的領(lǐng)域，該方法是目前公認(rèn)比較準(zhǔn)確的肝臟劃分方法[17]。并且借助三維可視化實現(xiàn)相關(guān)影響數(shù)據(jù)的量化分析，能幫助手術(shù)團(tuán)隊成員之間形成一套共用的手術(shù)方案及構(gòu)思信息，提高術(shù)者與助手間的配合默契度。

隨著微創(chuàng)理念及技術(shù)的進(jìn)步，腹腔鏡肝臟手術(shù)已趨于常規(guī)化[18-19]，在實際臨床中，精準(zhǔn)的病灶定位及肝臟離斷面的準(zhǔn)確評估是保證腫瘤根治的關(guān)鍵所在。術(shù)中導(dǎo)航技術(shù)對獲得準(zhǔn)確的肝臟切緣又有著不可或缺的作用[4]。

腹腔鏡下利用ICG 熒光染色技術(shù)包括“正染法”與“負(fù)染法”，其中“負(fù)染法”實施的技術(shù)要點是通過阻斷支配腫瘤所在肝段的Glisson 蒂后再進(jìn)行外周靜脈注射ICG，從而來突顯目標(biāo)肝段的邊界，該技術(shù)實施更利于腫瘤位于S1～6 的外周段，而位于后上段的腫瘤則需要花費更長的時間來解剖對應(yīng)的Glisson 肝蒂，增加手術(shù)難度；而“正染法”則是將吲哚菁綠熒光劑直接注入腫瘤所在肝段的門靜脈來確定目標(biāo)肝段的切緣，該方法可在腹腔鏡超聲引導(dǎo)下定位門靜脈，以便實時觀察染色效果以及染色范圍。

本研究運用超聲定位結(jié)合吲哚菁綠熒光染色導(dǎo)航明確某一支或數(shù)支門靜脈分支所對應(yīng)的肝臟流域，從而精確地完成目標(biāo)流域內(nèi)腫瘤完整切除，確保術(shù)前根據(jù)三維重建所規(guī)劃的手術(shù)方案順利實施。

術(shù)中出血更容易出現(xiàn)在肝實質(zhì)離斷過程，一旦出血，腔鏡下止血操作更加困難。本研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，流域組的術(shù)中出血量明顯少于非解剖組，一方面是因為流域性肝切除術(shù)的肝臟斷面需要處理的血管及交通支與非解剖性肝切除相比較少；另一方面，術(shù)前三維可視化技術(shù)的應(yīng)用，可更直觀地顯現(xiàn)病灶與肝臟血管間的空間位置，使得術(shù)者對肝臟重要血管與腫瘤之間的立體解剖關(guān)系更加了解，從而有意識的對重要血管進(jìn)行避讓及保護(hù)，降低了術(shù)中出血和損傷的概率，證明了流域性肝切除術(shù)在減少術(shù)中出血方面具有優(yōu)勢。

當(dāng)肝細(xì)胞損傷時，肝細(xì)胞膜通透性增加，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的AST、ALT 釋放入血，致使血清ALT、AST 水平升高。本研究發(fā)現(xiàn)，流域組術(shù)后AST 和ALT 水平明顯低于非解剖組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），是由于非解剖性肝切除無法規(guī)避無辜血管的損傷，導(dǎo)致剩余肝臟中因缺血壞死而損失過多的正常肝臟組織。而流域性肝切除能夠完整切除缺血的肝臟組織，保證了剩余肝組織的血流供應(yīng)，減少正常肝臟組織損傷。

同樣，正常肝臟損傷影響機體能量代謝，導(dǎo)致白蛋白合成受限，對比術(shù)后血清白蛋白含量能夠間接反映術(shù)中肝臟損傷及術(shù)后肝功能恢復(fù)情況，說明相比于非解剖性肝切除，流域性肝切除能最大程度的降低正常肝組織的二次損傷，尤其選擇性門靜脈區(qū)域性血流阻斷，能有效避免Pringle 法阻斷肝門的剩余肝臟出現(xiàn)缺血再灌注損傷，利于術(shù)后肝功能恢復(fù)。也正因術(shù)后恢復(fù)快，使得流域組中引流管留置時間短于非解剖組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

值得一提的是肝癌轉(zhuǎn)移主要以門靜脈途徑為主，本研究流域性肝切除術(shù)在切除腫瘤的同時，一并切除荷瘤的門靜脈分支流域肝段，理論上能夠降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。雖然流域性切除術(shù)中高精細(xì)度的操作要求需要花費更多的手術(shù)時間，特別是在腹腔鏡下完成該手術(shù)，需要更熟練的技術(shù)，但從術(shù)中出血量及術(shù)后肝功能恢復(fù)方面來看，該術(shù)式仍具有推廣意義，特別是對于單發(fā)腫瘤，肝、門靜脈無癌栓及無他處轉(zhuǎn)移的肝癌患者更具優(yōu)勢。

由于考慮到隨訪周期較長，本研究尚未納入該術(shù)式的遠(yuǎn)期效果，將繼續(xù)在今后的研究中對流域性肝切除在治療肝癌的總體生存率和無瘤生存率方面作進(jìn)一步闡明。另外，本文提出的流域性肝切除主要是以門靜脈分段為基礎(chǔ)，由于肝臟的解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，還存在肝靜脈引流區(qū)域。臨床實踐中可能遇到門靜脈分支流域與肝靜脈引流區(qū)域矛盾的情況。如何兼顧門靜脈流域和肝靜脈流域，在切除腫瘤的同時，最大程度減少預(yù)留肝實質(zhì)的淤血區(qū)和缺血區(qū)，將是未來研究的方向。

綜上所述，行門靜脈流域性切除術(shù)治療原發(fā)性肝癌近期療效中具有潛在優(yōu)勢。