肝性腦病患者腦白質(zhì)病變臨床特征及其與病變部位關(guān)系的研究

朱洲 楊笑萍 陳玲 蕭云蕾 邵森

肝性腦?。╤epatic encephalopathy，HE）是由急慢性肝功能?chē)?yán)重障礙或各種門(mén)靜脈-體循環(huán)分流異常所致的、以代謝紊亂為基礎(chǔ)、輕重程度不同的神經(jīng)精神異常綜合征[1]。HE 的發(fā)病機(jī)制至今未明，目前主要有高氨血癥、假性神經(jīng)遞質(zhì)、氧化應(yīng)激、腦血流量改變、腦能量代謝異常和神經(jīng)炎癥等學(xué)說(shuō)[2]。近年來(lái)神經(jīng)影像學(xué)研究發(fā)展迅速，極大推動(dòng)了HE 病理生理機(jī)制的研究。部分HE 患者頭顱MRI T2WI 及液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluid attenuated inversion recovery,FLAIR）可出現(xiàn)腦白質(zhì)病變（white matter lesions,WML）[3]。WML 指在腦室周?chē)桶肼褕A中心白質(zhì)的雙側(cè)對(duì)稱區(qū)域出現(xiàn)CT 上的低密度影并且在T2WI 上出現(xiàn)高信號(hào)區(qū)域。HE 患者WML 的病因尚不明確。本研究分析HE 患者WML 臨床特征及其與病變部位的關(guān)系，旨在為HE 的診治提供影像學(xué)依據(jù)和參考，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選擇2018 年1 月至2020 年12 月杭州市西溪醫(yī)院收治的MRI 檢查提示有WML 的HE 患者57 例，其中男42 例，女15 例，年齡41～75（59.30±8.01）歲。根據(jù)改良Scheltens 量表對(duì)WML 進(jìn)行評(píng)分，≥8 分為重度WML 組，＜8 分為輕度WML 組[4]。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2018 年HE 診斷及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的C 型HE[1]；年齡16～75歲；病歷資料信息完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在明確的原發(fā)性神經(jīng)或精神系統(tǒng)疾?。缓喜?yán)重的其他系統(tǒng)疾病所致神經(jīng)功能障礙；妊娠；近4 周內(nèi)服用鎮(zhèn)靜劑或中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑；存在頭部外傷、中毒等其他明確原因所致WML。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過(guò)（批準(zhǔn)文號(hào)：杭西醫(yī)倫審2023 研第030 號(hào)）?；颊呋蚣覍倬炇鹬橥鈺?shū)。

1.2 方法

1.2.1 WML 評(píng)分方法 使用美國(guó)GE 公司1.5T 超導(dǎo)型MR 掃描儀，行常規(guī)掃描，獲取軸面T1WI、T2WI、FLAIR影像。采用改良Scheltens 量表對(duì)WML 評(píng)分：總分0～30 分，腦室周?chē)蜕畈縒ML 分開(kāi)評(píng)分，腦室周?chē)鶺ML0～6 分；深部WML0～24 分，其中額葉、頂葉、顳葉、枕葉各0～6 分，評(píng)分越高WML 程度越嚴(yán)重[5]。該評(píng)分由2 名高年資神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分別進(jìn)行并達(dá)成共識(shí)。分析典型HE患者頭顱MRI WML影像。

1.2.2 一般資料收集、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)、肝病及HE病情評(píng)估 入院時(shí)記錄患者性別、年齡，采集患者肝病病史、飲酒史及是否合并高血壓、糖尿病。采用美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特有限公司AU5800 全自動(dòng)生化分析儀，檢測(cè)血氨、TBil及TC 水平，所有檢測(cè)均按試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。采用終末期肝病模型（model for end-stage liver disease,MELD）評(píng)分評(píng)估患者肝病病情。根據(jù)2018年修訂HE1～4級(jí)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)估肝性腦病患者癥狀和體征[1]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。不同HE 病情分級(jí)與WML 評(píng)分患者的組間比較采用Kruskal-Wallis H 檢驗(yàn)。HE 患者臨床特征與不同部位WML 的相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HE 患者頭顱MRI WML 影像及WML 評(píng)分 57 例HE 患者T2WI 上出現(xiàn)異常高信號(hào)。1 例57 歲女性典型HE 患者T2WI/FLAIR 序列出現(xiàn)異常高信號(hào)，見(jiàn)圖1。WML 評(píng)分總分8.0（4.0，12.5）分，其中≥8 分的患者29例（50.9%），＜8 分的患者28 例（49.1%）。54 例（94.7%）患者出現(xiàn)腦室周?chē)鶺ML，評(píng)分2.0（2.0，4.0）分。52 例（91.2%）患者出現(xiàn)深部WML,評(píng)分5.0（2.0，10.0）分。31 例（54.4%）額葉WML,評(píng)分1.0（0，2.0）分；46 例（80.7%）頂葉WML，評(píng)分2.0（1.0，4.0）分；39 例（68.4%）顳葉WML,評(píng)分1.0（0，1.0）分；36 例（63.2%）枕葉WML，評(píng)分1.0（0，2.0）分。

2.2 兩組患者一般資料、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)及MELD評(píng)分比較 重度WML 組患者較輕度WML 組患者肝硬化病程更長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者其他指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)及MELD評(píng)分比較

2.3 不同HE 分級(jí)患者WML 總分及各部位WML 評(píng)分的比較 不同HE 分級(jí)患者WML 總分、深部WML 評(píng)分及額葉、頂葉、顳葉、枕葉WML 評(píng)分的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），但腦室周?chē)鶺ML 評(píng)分在不同HE分級(jí)中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 不同部位WML評(píng)分與HE分級(jí)的組間比較（分）

2.4 肝性腦病患者臨床特征與不同部位WML 的相關(guān)性 Spearman 秩相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，年齡與腦室周?chē)绊斎~WML 呈正相關(guān)（均P＜0.05），肝硬化病程與腦室周?chē)罢砣~WML 呈正相關(guān)（均P＜0.05），TC 水平與腦室周?chē)?、額葉、顳葉、枕葉WML 呈正相關(guān)，血氨水平與額葉、枕葉WML 呈正相關(guān)（均P＜0.05）。見(jiàn)表3。

3 討論

隨著神經(jīng)影像學(xué)研究進(jìn)展，HE 患者的WML 影像學(xué)改變?nèi)找媸艿疥P(guān)注。HE 患者T2WI/FLAIR 序列出現(xiàn)與腦小血管病、糖尿病、腎功能不全等疾病患者類(lèi)似的WML。目前HE 患者WML 的發(fā)病率、影像學(xué)特征及病理機(jī)制尚不明確。

在本研究中，HE 患者腦室周?chē)鶺ML 發(fā)生率最高，年齡、肝硬化病程與腦室周?chē)鶺ML 呈正相關(guān)。腦室周?chē)鶺ML 的病理改變主要是室管膜連續(xù)性中斷、白質(zhì)纖維松弛、膠質(zhì)細(xì)胞增生及髓鞘脫失。有學(xué)者對(duì)無(wú)精神障礙老年人進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，WML 主要發(fā)生在腦室周?chē)?，最少發(fā)生在顳葉，且腦室周?chē)鶺ML 與患者認(rèn)知受損相關(guān)[6]。本研究發(fā)現(xiàn)，重度WML 組患者較輕度WML 組患者肝硬化病程長(zhǎng)，提示W(wǎng)ML 在肝硬化病程中存在慢性演變過(guò)程。這與WML 的病理機(jī)制密切相關(guān)，早期WML 主要為血腦屏障功能失調(diào)及組織液滲出，該階段為可逆性改變階段，而晚期WML 主要為脫髓鞘和軸索變性，該階段為不可逆損害階段[7]。

WML 在1986 年被提出，研究認(rèn)為WML 與年齡、缺血、脫髓鞘、感染、中毒和代謝等多種因素相關(guān)[8]。目前對(duì)WML 危險(xiǎn)因素的研究主要集中在腦血管疾病相關(guān)危險(xiǎn)因素如高血壓、糖尿病、高脂血癥等[9]。MELD評(píng)分可對(duì)終末期肝病病情進(jìn)行有效預(yù)測(cè)和評(píng)估，在肝病診治中被廣泛應(yīng)用[10]。本研究中兩組患者高血壓、糖尿病、TC 及MELD 評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示高血壓、糖尿病、TC 及MELD 評(píng)分不是HE 患者WML 總評(píng)分增加的危險(xiǎn)因素。HE 患者神經(jīng)、精神方面存在特殊的癥狀和體征，目前臨床廣泛應(yīng)用2018 年修訂的HE1～4 級(jí)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)估HE 患者癥狀和體征。本研究發(fā)現(xiàn)不同HE 分級(jí)患者WML 總分、深部WML 評(píng)分、額葉、頂葉、顳葉及枕葉WML 評(píng)分的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示HE癥狀體征主要與深部WML相關(guān)。

深部WML 主要病理改變?yōu)槟z質(zhì)細(xì)胞增生、髓鞘脫失和軸索丟失，有研究認(rèn)為深部WML 主要與血管變性有關(guān)[11]。目前研究者對(duì)腦室周?chē)鶺ML 和深部WML 的認(rèn)識(shí)存在分歧，部分學(xué)者認(rèn)為腦室周?chē)鶺ML與深部WML 是連續(xù)病理改變的不同階段[7]，而有學(xué)者認(rèn)為腦室周?chē)鶺ML 與深部WML 有不同的臨床表現(xiàn)、組織病理學(xué)改變及病因?qū)W差異，它們的致病機(jī)制也可能存在差異[12-13]。有研究者模擬了形成主要腦脊液界面的室管膜細(xì)胞、腦室壁及其周?chē)M織，發(fā)現(xiàn)腦室壓力的峰值機(jī)械負(fù)荷部位與腦室周?chē)鶺ML 部位一致[11]。本研究在不同部位WML 相關(guān)因素分析中發(fā)現(xiàn)，年齡與腦室周?chē)绊斎~WML 呈正相關(guān)。腦白質(zhì)作為橫穿大腦鏈接皮層及皮下組織的重要結(jié)構(gòu)，經(jīng)邊緣密度成像研究發(fā)現(xiàn)腦室周?chē)踪|(zhì)為特定脆弱區(qū)域，對(duì)正常腦部發(fā)育及衰老有著重要的作用[14]。在本研究中TC 水平與腦室周?chē)?、額葉、顳葉、枕葉WML 呈正相關(guān)，與Wang 等[15]研究結(jié)果一致。血氨水平與額葉、枕葉WML 呈正相關(guān)。Dam 等[16]用13N-氨P(pán)ET/CT 研究發(fā)現(xiàn)，HE 發(fā)作期與康復(fù)期13N-氨的動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但均高于正常對(duì)照組，并提出持續(xù)高血氨狀態(tài)可能是HE 的潛在病因。MRS 研究發(fā)現(xiàn)HE 患者腦組織谷氨酰胺水平明顯高于非HE 組，且輕微HE 患者已出現(xiàn)了類(lèi)似組織代謝異常[16-18]。慢性肝衰竭患者體內(nèi)代償性代謝變化無(wú)法抵消由星形細(xì)胞內(nèi)谷氨酰胺積累引起的滲透失衡從而導(dǎo)致細(xì)胞毒性和組織間隙腦水腫，該機(jī)制為HE 的病因之一[19-20]。同時(shí)，有研究發(fā)現(xiàn)高齡、阿爾茨海默病、血管性癡呆的WML 患者，可見(jiàn)腦脊液蛋白比升高，提示慢性腦細(xì)胞水腫是WML 的病理過(guò)程[21]。所以HE 氨中毒病理生理機(jī)制與WML 的病理生理機(jī)制有相似之處。額葉WML 與執(zhí)行性認(rèn)知效率的降低有關(guān)，包括工作記憶、處理速度和抑制功能。從神經(jīng)解剖來(lái)看額葉是人腦中最大的腦葉，其白質(zhì)聚集密度高，易出現(xiàn)WML。但有研究認(rèn)為頂葉中的谷氨酰胺/谷氨酸鹽的變化與HE 嚴(yán)重程度相關(guān)[16]，所以血氨水平對(duì)不同部位WML的影響需在今后的研究中進(jìn)一步探討。

綜上所述，HE 患者WML 以腦室周?chē)l(fā)生率最高；患者肝硬化病程越長(zhǎng)，WML 越嚴(yán)重；不同HE 分級(jí)患者WML 總分及深部WML 評(píng)分存在差異；年齡與腦室周?chē)绊斎~WML 呈正相關(guān)；肝硬化病程與腦室周?chē)罢砣~WML 呈正相關(guān)；TC 水平與腦室周?chē)㈩~葉、顳葉、枕葉WML 呈正相關(guān)；血氨水平與額葉、枕葉WML 呈正相關(guān)。在臨床工作中需警惕肝硬化患者發(fā)生WML。盡早控制TC 和血氨可延緩甚至防止WML 的發(fā)生，改善患者認(rèn)知功能，提高生活質(zhì)量。