原發(fā)性膽汁性膽管炎合并結(jié)締組織病及免疫性血小板減少癥1例報告

劉慶夏, 張成港, 唐浩淋, 渠文靜, 季慧范, 郭曉林

吉林大學(xué)第一醫(yī)院肝膽胰內(nèi)科, 長春 130021

原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)可合并多種肝外自身免疫性疾病,包括甲狀腺炎、潰瘍性結(jié)腸炎、干燥綜合征、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、免疫性血小板減少癥(Idiopathic thrombocytopenic purpura,ITP)等。在此報道1例PBC合并結(jié)締組織病及ITP的病例,結(jié)合文獻(xiàn)討論,提高臨床醫(yī)生對該病的認(rèn)識。

1 病例資料

患者女性,36歲,因“雙上肢散在瘀斑1周,鼻衄1天”于2022年9月20日入本院診治?；颊?022年9月13日無明顯誘因出現(xiàn)雙上肢散在瘀斑,未在意,未系統(tǒng)診治。2022年9月19日就診于白山市婦幼保健院,行血常規(guī)檢查:血紅蛋白78 g/L,血小板1.0×109/L,就診途中出現(xiàn)鼻衄,出血量較少,無法自行止血,于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院急診,行填塞止血治療,后未再出血。2022年9月20日為求進(jìn)一步系統(tǒng)診治遂來本院。病程中患者自述無發(fā)熱、盜汗,無頭暈、頭痛,無咳嗽、咳痰、胸痛、呼吸困難,無腹痛、腹瀉,無尿頻、尿急、尿痛,無指(趾)端蒼白、發(fā)紺、潮紅,無關(guān)節(jié)痛,無皮疹,近期體質(zhì)量未見明顯下降。追問病史,自述近期月經(jīng)量增多,經(jīng)期延長,既往體健,妊娠4次,順產(chǎn)2胎,流產(chǎn)2胎。查體:身高165 cm,體質(zhì)量70 kg,生命體征平穩(wěn),神志清楚,貧血貌,鞏膜無黃染,上肢輸液部位可見片狀瘀斑,雙上肢、下肢可見散在瘀斑,兩側(cè)對稱性分布,與周圍分界清楚,不高于皮面,壓之不褪色,無紅腫、疼痛。未觸及腫大淋巴結(jié),心肺查體無異常,腹壁可見散在出血點,腹軟,無壓痛、反跳痛及肌緊張,肝脾肋下未觸及,雙下肢無水腫。

行輔助檢查,血常規(guī):血小板5.0×109/L,血紅蛋白74 g/L,網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比2.43%,網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對值0.092 1×1012/L,未成熟網(wǎng)織紅細(xì)胞比率22.60%,網(wǎng)織紅細(xì)胞血紅蛋白含量17.5 pg,低熒光網(wǎng)織紅細(xì)胞比率77.40%,高熒光網(wǎng)織紅細(xì)胞比率8.50%;血沉120 mm/h。甲狀腺功能檢查:甲狀腺球蛋白抗體(A-Tg)291.77 IU/mL,甲狀腺過氧化物酶抗體(A-TPO)>1 000 IU/mL。自身免疫性肝病IgG抗體(9項):抗線粒體M2抗體(+++),抗PML抗體(±),抗Sp100抗體(+++),抗線粒體M2-3E抗體(+++),抗gp210抗體(+++)?？购丝贵w系列:抗nRNP/Sm(+++),顆粒型1∶3 200陽性,胞漿顆粒型1∶1 000陽性,著絲點抗體(CENPE)(+),抗線粒體M2抗體118.7 RU/mL,抗心磷脂IgM抗體71 MPL/mL,超敏C反應(yīng)蛋白1.71 mg/L,IgG 25.86 g/L,IgM 7.01 g/L。血清蛋白電泳:γ-球蛋白32.17%;鐵代謝:鐵3.9 μmol/L,鐵蛋白9.1 μg/L,總鐵結(jié)合力150 μmol/L;肝功能:AST 90.4 U/L,ALT 104.1 U/L,GGT 321.6 U/L,ALP 505.5 U/L,膽堿酯酶 6 950 U/L,白蛋白38 g/L,總膽紅素 26.8 μmol/L,直接膽紅素7.6 μmo/L,間接膽紅素 19.2 μmo/L,抗β-2糖蛋白I抗體測定(IgG/A/M)40 RU/mL。尿常規(guī)、糞便常規(guī)、凝血常規(guī)、腎功能、離子、葉酸、維生素B12、類風(fēng)濕因子、抗鏈球菌溶血素O、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)確證和篩查,HBV定量均未見異常。

腹部彩超提示:肝實質(zhì)回聲粗密。甲狀腺彩超提示:甲狀腺實質(zhì)彌漫性病變。全腹CT提示:(1)雙側(cè)附件略飽滿,請結(jié)合生理期;雙側(cè)髂血管旁淋巴結(jié)顯示,請結(jié)合臨床;(2)心腔、大血管密度減低,考慮貧血,請結(jié)合臨床。肺CT提示:(1)右肺中葉、左肺舌葉少許慢性炎癥;(2)右肺中葉、左肺舌葉及下葉炎性小結(jié)節(jié)。骨髓涂片提示:(1)成熟紅細(xì)胞輕度緡錢樣排列,部分成熟紅細(xì)胞中心淡染區(qū)擴(kuò)大;(2)全片找到巨核細(xì)胞63個,分類50個,幼稚巨核15個,顆粒巨核35個,血小板散在少見;(3)鐵染色示,外鐵(-),內(nèi)鐵 6%,未見環(huán)鐵。診斷:巨核細(xì)胞成熟不良伴缺鐵。骨髓活檢:骨髓增生活躍,粒、紅、巨核三系增生,未見異常淋巴細(xì)胞增多。血液病免疫分析初篩未見異常。網(wǎng)織血小板 8.9%(正常參考值:12.50%±4.15%),PAIgG 11.8%(正常參考值: 35.6%±7.4%),血小板特異性自身抗體(流式法):GPⅨ 陰性,GPⅢa 陰性,GPⅠb 陽性,GPⅡb 陽性,GMPI40 陽性。臨床診斷:PBC、未分化結(jié)締組織病、ITP、缺鐵性貧血。

住院期間治療:熊去氧膽酸膠囊、雙環(huán)醇口服保肝、甲強(qiáng)龍60 mg/d 靜點(2022年9月20—28日);丙種球蛋白27.5 g,連續(xù)靜點3天(2022年9月25—27日),艾斯奧美拉唑、聚普瑞鋅保護(hù)胃黏膜、碳酸鈣D3顆粒、骨化三醇預(yù)防骨質(zhì)疏松,酚磺乙胺、白眉蛇毒血凝酶預(yù)防出血。經(jīng)治療后,患者未再出血,血小板恢復(fù)至正常水平(圖1),肝功能指標(biāo)好轉(zhuǎn)(圖2),出院后繼續(xù)口服甲潑尼龍片60 mg/d,每周減量1次,羥氯喹0.2 g,2次/d口服,多糖鐵膠囊 1粒,2次/d口服,熊去氧膽酸膠囊500 mg ,2次/d口服,同時輔以口服藥物保護(hù)胃黏膜、補(bǔ)鈣、預(yù)防感染等治療;期間定期復(fù)查血常規(guī)、肝功能、腎功能、離子、血糖等,出院1個月后復(fù)查免疫五項、ANA系列,出院3個月后復(fù)查肺CT、骨密度,根據(jù)結(jié)果,風(fēng)濕科門診隨診調(diào)整口服藥物。

圖1 血小板水平變化Figure 1 Changes in levels of platelet

圖2 肝酶水平變化Figure 2 Changes in levels of liver enzymesl

2 討論

PBC是一種慢性自身免疫性肝內(nèi)膽汁淤積性疾病,病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明,疾病進(jìn)展的速度變化較大,通常病情進(jìn)展緩慢[1]。PBC患者常受到至少一種額外的自身免疫性疾病的影響,包括干燥綜合征、自身免疫性甲狀腺疾病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和硬皮病等。一項國際多中心的回顧性研究[2]分析了1 554例PBC患者,440例PBC患者共診斷出了35種不同的肝外自身免疫疾病,有4例出現(xiàn)了ITP,264例合并了風(fēng)濕系統(tǒng)疾病。在一項國內(nèi)的單中心研究[3]中,共納入分析了985例PBC患者,其中247例患者至少患有一種肝外自身免疫疾病,55例患者存在兩種以上,220例合并了風(fēng)濕系統(tǒng)疾病,干燥綜合征是與PBC共存最常見的疾病,共140例,有4例患者合并ITP。PBC和肝外自身免疫疾病經(jīng)常重疊,合并肝外自身免疫性疾病的患者多為女性,通?？咕€粒體M2抗體、ANA的陽性率更高,該類患者確診時的ALP、膽紅素、AST水平和肝臟纖維化程度相對于不合并肝外自身免疫性疾病的PBC患者較低。PBC的典型癥狀為乏力和瘙癢,可嚴(yán)重影響生活質(zhì)量,這些癥狀可能是相關(guān)肝外自身免疫性疾病的特征,而并非PBC的特征,PBC合并肝外自身免疫性疾病的早期診斷和疾病管理,對于改善患者生活質(zhì)量具有重大意義[2,4]。

PBC合并ITP比較少見,ITP是一種排除性診斷,單純依靠骨髓穿刺、骨髓活檢以及其他相關(guān)的實驗室檢查并不能作為ITP診斷的金標(biāo)準(zhǔn),推薦患者可行血小板抗體的檢測。2007年,國際ITP工作組將其診斷分為原發(fā)性與繼發(fā)性兩種,原發(fā)性是指患者無與血小板減少相關(guān)的疾病,是由自身免疫機(jī)制介導(dǎo),以血小板減少和破壞增多為主要臨床特征;而繼發(fā)性是指由多種復(fù)雜因素或疾病共同導(dǎo)致的血小板減少,包括藥物誘導(dǎo),自身免疫性疾病(系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征等),淋巴細(xì)胞增殖性疾病(慢性淋巴細(xì)胞白血病和淋巴瘤)或病毒感染等。ITP的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明,免疫失調(diào)和自身抗體起著主要作用[2]。ITP患者血漿中存在多種自身抗體,在50%～70%的患者中,抗體識別一種或多種血小板表面糖蛋白(GP),包括GPⅡb Ⅲa、GPⅠb Ⅸ和GPⅠa Ⅱ。一般來說,脾功能亢進(jìn)被懷疑是PBC血小板減少癥的原因之一,但是血小板減少并不常見于沒有脾功能亢進(jìn)的早期PBC患者,然而一些PBC患者表現(xiàn)為血小板自身抗體(PAIgG)的升高,結(jié)合血小板下降的進(jìn)展迅速,典型的骨髓象改變,血清PAIgG的升高,以及對類固醇治療的快速反應(yīng),考慮免疫介導(dǎo)占主導(dǎo)地位。關(guān)于PBC血小板減少癥的潛在機(jī)制,有研究表明血小板膜糖蛋白和線粒體蛋白M2具有相似的氨基酸序列,可能存在一個共同的抗體結(jié)合位點,出現(xiàn)交叉反應(yīng)[5]。免疫遺傳因素被認(rèn)為會影響自身免疫性疾病的發(fā)生和發(fā)展,已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn),抗血小板表面糖蛋白自身抗體與人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)等位基因之間有很強(qiáng)的相關(guān)性,PBC和ITP患者的2個HLA等位基因組合頻率明顯要高于普通人群。2個HLA等位基因組合可能是PBC和ITP發(fā)展的常見免疫遺傳因素[6-9]。

免疫性疾病相關(guān)的ITP經(jīng)典的一線治療方法以糖皮質(zhì)激素和靜脈注射免疫球蛋白為主,其機(jī)制主要是抑制抗體介導(dǎo)的血小板破壞。對激素?zé)o效的患者可采取血小板生成素或血小板生成素受體的激動劑、利妥昔單抗、脾切除作為二線治療。硫唑嘌呤、環(huán)孢素A、達(dá)那唑、長春新堿等免疫抑制劑也可以作為個體化的二線治療[10]。

本例患者無明顯的乏力、腹脹等肝病相關(guān)的癥狀,但肝功能提示GGT、ALP水平升高,排除了病毒、酒精、藥物等常見肝損傷的原因后,篩查自身免疫性肝病抗體提示PBC特異性抗線粒體M2抗體、抗gp210抗體、抗Sp100抗體均為陽性,IgM升高,且影像未見明顯的肝外和肝內(nèi)膽管梗阻,綜上,根據(jù)2021年中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會PBC指南[11],結(jié)果符合PBC診斷,患者目前有生化指標(biāo)的異常,但沒有明顯的臨床癥狀,處于無癥狀期,予以熊去氧膽酸和保肝治療后,肝功能有明顯改善。PBC患者常合并幾種肝外的自身免疫性疾病,本例患者多項抗核抗體陽性,診斷考慮結(jié)締組織病可能性大,但患者并沒有相關(guān)的臨床癥狀,僅予以患者羥氯喹口服預(yù)防疾病進(jìn)展?；颊弑敬沃饕驗椤吧现⒃陴霭?鼻衄”入院,入院時血小板極低,患者無明顯感染的表現(xiàn),予以完善骨穿,血液病免疫分析初篩后,排除了惡性血液系統(tǒng)疾病(骨髓增生異常綜合征、急慢性白血病)引起的血小板減少,且影像學(xué)檢查未提示明確的肝臟形態(tài)改變,脾臟腫大,血常規(guī)提示單純的血小板減少,白細(xì)胞和紅細(xì)胞未見明顯異常,故不考慮脾功能亢進(jìn)導(dǎo)致的血小板破壞增多,患者抗核抗體系列陽性,血小板自身抗體陽性,自身免疫性肝病、結(jié)締組織病診斷明確,患者免疫狀態(tài)紊亂,予以激素聯(lián)合人免疫球蛋白治療后,血小板升至正常值,治療有效,考慮患者ITP診斷明確?；颊叱鲈簳r血小板已恢復(fù)至正常值水平,截至目前,病情平穩(wěn)。對于該類患者,長期口服激素治療效果明顯。通過該病例以期提高臨床醫(yī)生對該病的認(rèn)識,及時診斷明確并針對性治療,以免延誤病情。

倫理學(xué)聲明:本例報告已獲得患者及家屬知情同意。

利益沖突聲明:本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明:劉慶夏、郭曉林負(fù)責(zé)擬定寫作思路;劉慶夏負(fù)責(zé)撰寫文章;劉慶夏、張成港、唐浩淋、渠文靜負(fù)責(zé)檢索文獻(xiàn),分析資料;季慧范、郭曉林負(fù)責(zé)修改文章并最終定稿。