重癥急性胰腺炎繼發(fā)持續(xù)性炎癥-免疫抑制-分解代謝綜合征的影響因素及預(yù)測模型構(gòu)建

李 嬋, 梁志海, 唐國都

廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科, 南寧 530021

持續(xù)性炎癥-免疫抑制-分解代謝綜合征(persistent inflammation, immunosuppression and catabolism syndrome,PICS)基于“ SIRS-CARS-MARS ”免疫模型基礎(chǔ)上進一步發(fā)展而來,機體在度過早期多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)死亡高峰后,全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)及對抗性的代償性抗炎反應(yīng)綜合征(compensatory anti-inflammatory response syndrome,CARS)勢均力敵,機體達到相對平衡穩(wěn)定狀態(tài),最終形成持續(xù)低水平炎癥和嚴重免疫抑制[1]。最早于2012年,由Gentile等[2]提出,指患者在遭受如膿毒癥、創(chuàng)傷、急性胰腺炎等重大疾病后期進入慢性危重癥(chronic critical ill,CCI),表現(xiàn)出的持續(xù)炎癥反應(yīng)、免疫失衡與代謝紊亂,需要長期的緊急醫(yī)療支持。重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)發(fā)生PICS后難以有效逆轉(zhuǎn),不僅增加醫(yī)療資源的消耗,也增加患者治療負擔。但目前臨床醫(yī)生對PICS的認識及相對性治療仍相對缺乏。本研究通過分析SAP繼發(fā)PICS的影響因素,構(gòu)建預(yù)測模型,以期早期識別并給予針對性的治療,為改善SAP患者預(yù)后提供幫助。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究對2012年5月—2022年5月于本院因SAP進入重癥醫(yī)學(xué)科、急診重癥監(jiān)護室的163例患者臨床資料進行回顧性分析。納入標準:(1)SAP符合2012年亞特蘭大分類標準:急性胰腺炎伴有持續(xù)性器官功能衰竭(>48 h);(2)臨床資料完整。排除標準:(1)年齡≤18歲;(2)合并免疫系統(tǒng)缺陷性疾病;(3)合并惡性腫瘤;(4)胰腺手術(shù)術(shù)后重癥監(jiān)護患者。

1.2 診斷標準和分組 以SAP患者入住ICU后0～5 d的臨床數(shù)據(jù)進行評估,PICS診斷標準參考相應(yīng)指南及研究[2-5]:(1)ICU住院時間>14 d;(2)炎癥反應(yīng):C反應(yīng)蛋白(CRP)>30 mg/L;(3)免疫抑制:總淋巴細胞計數(shù)(Lym)<0.8×109/L;(4)蛋白質(zhì)高分解代謝:白蛋白<30 g/L或前白蛋白<100 g/L。將納入患者分為2組:PICS組(65例,SAP發(fā)生PICS患者)和非PICS組(98例,SAP未發(fā)生PICS患者)。

1.3 數(shù)據(jù)采集 收集患者年齡、性別、BMI、既往史、SAP病因、入住ICU后的體溫、心率、呼吸、平均動脈壓、白細胞計數(shù)(WBC)、血紅蛋白(Hb)、血小板計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)(Neu)、Lym、中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)、血小板與淋巴細胞比值(PLR)、紅細胞壓積(HCT)、CRP、血氣分析pH值、氧分壓(PO2)、二氧化碳分壓(PCO2)、靜脈血血鈉(Na)、靜脈血血鉀(K)、總膽紅素(TBil)、直接膽紅素(DBil)、前白蛋白、白蛋白、尿素(BUN)、肌酐(SCr)、血淀粉酶、格拉斯哥昏迷評分(GCS)、急性生理與慢性健康評分(APACHE Ⅱ)、序貫器官衰竭估計評分(SOFA)、SAP患者進入ICU時并發(fā)癥[機械通氣、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、急性腎損傷(AKI)、急性肝損傷、低血容量性休克、膿毒癥、肺部感染、腹腔高壓、腹腔出血、腸瘺、MODS]、ICU住院時間、住院時間、臨床結(jié)局、總費用等。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 PICS組患者的平均動脈壓顯著低于非PICS組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。預(yù)后方面,PICS組的病死率、住院時間、總費用均顯著高于非PICS組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)(表1)。

表1 2組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups

2.2 PICS因素比較 在PICS因素中,2組患者的ICU住院時間、Lym、前白蛋白、白蛋白差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)(表2)。

表2 2組患者PICS指標比較Table 2 Comparison of PICS factors between the two groups

2.3 實驗室指標和并發(fā)癥比較 PICS組Hb、HCT、GCS評分顯著低于非PICS組,NLR、PLR、BUN、SCr、APACHE Ⅱ評分、SOFA評分均高于非PICS組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)。并發(fā)癥方面,PICS組合并機械通氣、ARDS、AKI、急性肝損傷、低血容量性休克、膿毒癥、腹腔高壓、腹腔出血、MODS均高于非PICS組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)(表3)。

表3 2組患者實驗室指標和并發(fā)癥比較Table 3 Comparison of laboratory data and complication between the two groups

2.4 多重共線性檢驗 計算P<0.05變量的方差膨脹因子,結(jié)果顯示Hb及HCT的方差膨脹因子≥10。所有因素的相關(guān)系數(shù)矩陣熱圖提示Hb與HCT(r=0.99)、BUN與SCr(r=0.84)、BUN與AKI(r=0.62)、SCr與AKI(r=0.68)、機械通氣與ARDS(r=0.67)、AKI與MODS(r=0.66)間均存在強相關(guān)(圖1)。

圖1 多重共線性檢驗Figure 1 Test for multicollinearity

2.5 SAP發(fā)生PICS的Lasso回歸分析 Lasso回歸可通過添加懲罰系數(shù),將非特征變量的系數(shù)壓縮為0,從而限制多重共線性帶來的影響,篩選高質(zhì)量變量。將P<0.05的19個變量(包括平均動脈壓、Hb、NLR、PLR、HCT、BUN、SCr、GCS評分、APACHE Ⅱ評分、SOFA評分、機械通氣、ARDS、AKI、急性肝損傷、低血容量性休克、膿毒癥、腹腔高壓、腹腔出血、MODS)進行Lasso回歸分析,圖2a結(jié)果提示隨著懲罰系數(shù)的對數(shù)logλ增大,模型納入的變量也在逐漸減少,圖2b結(jié)果顯示了10倍交叉驗證確定最優(yōu)λ值的過程,二項式偏差越小說明方程的擬合效果越好,最終選擇最小λ右側(cè)的1個標準差(0.050)作為模型的最優(yōu)值,此時篩選的預(yù)測變量包括PLR、HCT、APACHE Ⅱ、SOFA、機械通氣、AKI、低血容量性休克、腹腔高壓。

注:a,19個臨床特征的系數(shù)曲線;b,Lasso回歸10倍交叉驗證選擇臨床特征。圖2 Lasso回歸進行臨床特征篩選Figure 2 Selection of potential predictors of PICS in patients with SAP by the Lasso regression

2.6 SAP發(fā)生PICS的多因素Logistic回歸分析 將Lasso回歸篩選出來的8個變量納入多因素Logistic分析中,結(jié)果顯示PLR、機械通氣、AKI、低血容量性休克是SAP發(fā)生PICS的獨立危險因素(P值均<0.05)(表4)。

表4 SAP患者發(fā)生PICS多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate logistic regression analysis of PICS in patients with SAP

2.7 列線圖預(yù)測模型構(gòu)建 將多因素Logistic回歸分析結(jié)果篩選出的變量PLR、機械通氣、AKI、低血容量性休克納入列線圖預(yù)測模型,結(jié)局指標選取SAP患者PICS的發(fā)病風(fēng)險,繪制列線圖(圖3),根據(jù)每個風(fēng)險因素所對應(yīng)列線圖上方的標尺,從而得到該因素的單項評分,所有風(fēng)險因素評分相加得到總分,便可得到對應(yīng)SAP患者PICS發(fā)生率,總分越高,SAP患者發(fā)生PICS風(fēng)險的可能性越大。

圖3 SAP患者發(fā)生PICS風(fēng)險預(yù)測模型列線圖Figure 3 Nomogram of the risk predictive model for PICS in SAP patients

2.8 預(yù)測模型的內(nèi)部驗證與評價 運用 bootstrap法(抽樣1 000次)對該預(yù)測模型進行內(nèi)部驗證,其ROC曲線下面積為0.874,95%CI:0.822～0.925,最佳截斷值為-1.197,在該截斷值下,預(yù)測模型的敏感度為0.922,特異度為0.673。表明該預(yù)測模型具有良好的區(qū)分度(圖4)。繪制模型的校準曲線,可見校準曲線接近參考曲線(圖5),Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(χ2=8.895,P=0.351)表明該模型具有良好的擬合度。臨床決策曲線分析發(fā)現(xiàn),在SAP患者的閾值概率為0～0.8時,預(yù)測模型的決策曲線均高于2條極端曲線,即預(yù)測模型的凈收益更高。說明該預(yù)測模型具有良好的臨床實用性(圖6)。

圖4 SAP患者發(fā)生PICS風(fēng)險預(yù)測模型的ROC曲線Figure 4 ROC curve of the risk predictive model for PICS in SAP patients

圖5 SAP患者發(fā)生PICS風(fēng)險預(yù)測模型的校準曲線Figure 5 Calibration curve of the risk predictive model for PICS in SAP patients

圖6 SAP患者發(fā)生PICS風(fēng)險預(yù)測模型的決策曲線Figure 6 Decision curve of the risk predictive model for PICS in SAP patients

3 討論

SAP患者約43.1%后期可合并PICS[6],這與本中心約39.9% SAP患者發(fā)生PICS基本相符,SAP發(fā)生時,大量胰蛋白酶激活可刺激胰腺內(nèi)單核巨噬細胞及損傷的胰腺腺泡產(chǎn)生炎癥介質(zhì),引起白細胞過度激活-炎癥介質(zhì)級聯(lián)“瀑布效應(yīng)”,導(dǎo)致PICS。楊蓉等[7]的研究發(fā)現(xiàn)重癥患者發(fā)生PICS組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均低于非PICS組,而CD4+T淋巴細胞比例減少可引起免疫麻痹,CD4+/CD8+比例改變可出現(xiàn)Th1/Th2漂移,Th2細胞極化進一步表現(xiàn)為固有免疫與適應(yīng)性免疫失衡,導(dǎo)致免疫抑制。SAP發(fā)生時大量細胞因子及應(yīng)激相關(guān)激素釋放,引起機體高分解代謝,大量能量消耗及肌肉蛋白質(zhì)分解,同時促炎細胞因子等可作用于線粒體致呼吸鏈酶活性下降,導(dǎo)致能量代謝不足,加重能量供需失衡,介導(dǎo)代謝紊亂。

SAP胰酶釋放引起局部炎癥,導(dǎo)致血管通透性增加,凝血系統(tǒng)被激活,促進血小板黏附聚集,同時炎癥因子作用于骨髓細胞,引起血小板產(chǎn)生和釋放增加[8]。PLR為血小板與淋巴細胞比值,是一個能綜合反映機體凝血和炎癥的指標,Zhou等[9]對406例急性胰腺炎患者進行回顧性分析,結(jié)果提示PLR在預(yù)測急性胰腺炎嚴重程度及預(yù)后方面均有意義,本研究結(jié)果也提示PLR越高,SAP患者發(fā)生PICS風(fēng)險越大。Hawkins等[10]研究發(fā)現(xiàn)SAP發(fā)生PICS時骨髓來源抑制性細胞(MDSC)持續(xù)增殖,同時釋放大量炎癥因子,炎癥因子可進一步收縮腎血管,加重腎缺血缺氧,同時MDSC可浸潤于腎臟,引起腎臟氧化應(yīng)激及免疫抑制,直接損傷腎組織。此研究也發(fā)現(xiàn)AKI患者進展為慢性腎臟病是CCI發(fā)生的主要原因,本研究同樣發(fā)現(xiàn)SAP患者入住ICU時出現(xiàn)AKI,發(fā)生PICS的風(fēng)險增大。一項Meta分析[11]提示采用機械通氣是SAP患者并發(fā)AKI的危險因素,這可能與機械通氣通過調(diào)節(jié)神經(jīng)體液、改變腎臟血流動力學(xué)等機制影響腎臟灌注和濾過功能有關(guān)。SAP時由于胰腺及胰周大量滲出而導(dǎo)致循環(huán)血容量不足,嚴重者可出現(xiàn)低血壓乃至低血容量性休克,而由于血流重分布,極易發(fā)生選擇性腸道缺血,若未及時進行充分的液體復(fù)蘇,會引起小腸組織灌注不足、腸黏膜機械屏障受損。Efron等[5]研究表明腸道屏障受損與PICS中全身炎癥及免疫抑制發(fā)生有關(guān),同時低血容量性休克時腎臟供血不足、腎血管收縮,AKI風(fēng)險增大,CCI發(fā)生風(fēng)險增高。

目前PICS治療包括以下幾方面:(1)改善炎癥反應(yīng)。Wang等[12]研究結(jié)果表明在SAP大鼠模型中烏司他丁治療可有效減少血清中TNFα、IL-6水平。王燕等[13]研究發(fā)現(xiàn)厚樸酚能夠改善腸屏障功能,通過功能性阻斷腸淋巴循環(huán),降低炎癥因子水平,減輕SAP肺損傷。王雪等[14]研究發(fā)現(xiàn)血必凈注射液治療組CD4+T淋巴細胞、CD8+T淋巴細胞、CD4+/CD8+及NKT淋巴細胞水平較對照組顯著增加。此外血液凈化治療可清除炎性因子,改善單核巨噬細胞功能,提高淋巴細胞數(shù)量、維持機體免疫系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定[15]。(2)免疫調(diào)節(jié)治療。胸腺肽α1可誘導(dǎo)T淋巴細胞分化、成熟,增強單核巨噬細胞的吞噬,抑制中性粒細胞凋亡。蘇和毅等[16]對68例膿毒癥后發(fā)生PICS的老年患者進行研究,結(jié)果提示接受胸腺肽α1治療組CD4+/CD8+、HLADR/CD14+水平顯著高于對照組。(3)營養(yǎng)支持治療。Lubbers等[17]一項雙盲、隨機對照研究發(fā)現(xiàn)富含脂肪酸、蛋白質(zhì)的腸內(nèi)營養(yǎng)劑可抑制早期炎癥反應(yīng),患者體內(nèi)的促炎因子TNFα、IL-6、IL-8水平顯著降低,同時增強抗炎作用,免疫功能得到調(diào)節(jié)。精氨酸是正常T淋巴細胞合成所必需的氨基酸,而PICS發(fā)生后,表達精氨酸酶的MDSC增殖,精氨酸減少導(dǎo)致免疫抑制,補充精氨酸有助于促進淋巴細胞的增殖和成熟[18]。此外,早期鍛煉康復(fù)、調(diào)節(jié)腸道菌群等在PICS患者治療方面均有報道。

本研究基于PLR、機械通氣、AKI、低血容量性休克等指標,構(gòu)建了預(yù)測SAP患者發(fā)生PICS的列線圖模型,該模型具有良好的區(qū)分度、校準度和臨床實用性,便于入住ICU的SAP患者早期識別和預(yù)測發(fā)生PICS風(fēng)險并及時干預(yù),以期減少SAP患者發(fā)生PICS可能、降低SAP合并PICS患者的住院時間及病死率。本研究局限性在于為單中心回顧性研究,樣本量相對較少,一定程度上存在選擇偏倚,影響預(yù)測模型的準確性,同時未進行外部驗證評估模型的泛化能力,仍需開展多中心、大樣本的對照研究進一步證實本研究結(jié)果。

倫理學(xué)聲明:本研究方案經(jīng)由廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批,批號:2023-E107-01。

利益沖突聲明:本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明:李嬋負責課題設(shè)計,收集數(shù)據(jù),資料分析,撰寫論文;梁志海、唐國都負責擬定寫作思路,指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。