陜西省2009—2019年藥物性肝損傷患者的臨床特征分析

王 倩, 劉咪咪, 賀愷妮, 郭曉燕

西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科, 西安 710004

藥物性肝損傷(drug - induced liver injury,DILI)是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥、天然藥、保健品、膳食補(bǔ)充劑及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所引起的不同程度的肝損傷[1],其中急性肝損傷最常見(jiàn),也可表現(xiàn)為慢性肝損傷,嚴(yán)重的可導(dǎo)致肝衰竭甚至死亡[2]。近年因DILI而導(dǎo)致的嚴(yán)重肝損傷或急性肝功能衰竭有逐年升高的趨勢(shì)[1,3]。2015年我國(guó)啟動(dòng)的“DILI-R”結(jié)果顯示,我國(guó)住院人口中DILI的構(gòu)成比約為1.69‰,通過(guò)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)所公布的全國(guó)每年住院人口總數(shù)和全國(guó)人口基數(shù)估算,我國(guó)普通人群DILI 發(fā)生率應(yīng)不低于24.20/10萬(wàn)[4]。以上數(shù)值均來(lái)源于回顧性調(diào)查研究,而回顧性調(diào)查往往會(huì)低估DILI的發(fā)生率,且DILI缺乏臨床特異性。本研究將對(duì)陜西省DILI發(fā)病情況進(jìn)行較系統(tǒng)全面的分析,以期為DILI的研究及防治提供依據(jù),從而做到早期診斷,及時(shí)治療。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究通過(guò)陜西省各地區(qū)三甲醫(yī)院“臨床質(zhì)控信息系統(tǒng)”,篩選省內(nèi)20家醫(yī)院2009—2019年住院診斷為“藥物性肝損傷”“藥物性肝損害”“藥物性肝炎”及“藥物性肝病”的患者,嚴(yán)格參照 2015年《藥物性肝損傷診治指南》[1]的診斷標(biāo)準(zhǔn),并在此基礎(chǔ)上采用RUCAM量表對(duì)藥物與肝損傷的因果關(guān)系進(jìn)行綜合評(píng)估,將RUCAM量表評(píng)分結(jié)果6分以上的1 376例患者納入分析。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《藥物性肝損傷診治指南》確定診斷標(biāo)準(zhǔn):(1) 追溯可疑用藥史,包括用藥原因、藥物種類、劑量、用藥療程、起止時(shí)間及再用藥反應(yīng);(2)具有肝損傷癥狀、體征,實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查等輔助檢查結(jié)果符合肝病特征;(3)除外其他原因(包括病毒性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝病和遺傳代謝性肝病等)引起的肝損傷。

藥物與肝損傷的因果關(guān)系評(píng)估:《藥物性肝損傷診治指南》中推薦采用RUCAM量表對(duì)藥物與肝損傷的因果關(guān)系進(jìn)行綜合評(píng)估。RUCAM 量表根據(jù)評(píng)分結(jié)果將藥物與肝損傷的因果相關(guān)性分為5級(jí)[5],極可能:>8分;很可能:6～8分;可能:3～5分;不太可能:1～2分;可排除:≤0分。

1.3 研究方法 記錄患者性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、可疑肝損傷藥物、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、治療經(jīng)過(guò)及轉(zhuǎn)歸預(yù)后,對(duì)所有患者的病史進(jìn)行回顧性分析。

采用國(guó)際醫(yī)學(xué)組織理事會(huì)建立修訂標(biāo)準(zhǔn)[6]及我國(guó)《藥物性肝損傷診治指南》推薦的DILI分型標(biāo)準(zhǔn),基于受損靶細(xì)胞類型將DILI分為3型。(1)肝細(xì)胞損傷型:ALT≥3倍正常值上限(ULN),且R≥5;(2)膽汁淤積型:ALP≥2×ULN且R≤2;(3)混合型:ALT≥3×ULN,ALP≥2×ULN,且2

預(yù)后判斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)臨床指南[7]。(1)治愈: 臨床癥狀、體征完全消失或明顯改善,TBil、ALT、GGT、ALP 等肝功能指標(biāo)降至正常范圍; (2)好轉(zhuǎn): 臨床癥狀好轉(zhuǎn),肝功能指標(biāo)較前下降,并低于2×ULN; (3)未愈: 癥狀體征無(wú)改善,肝功能指標(biāo)改善不明顯或病情加重; (4)死亡。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 入組病例共1 376例,最小年齡1個(gè)月,最大年齡95歲,平均年齡46.08歲,其中男577例(41.93%),女799例(58.07%),男女性別比為0.72∶1,提示女性多發(fā);各年齡段中又以40～60歲年齡段患者居多。各年齡組中男女性別分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=20.784,P=0.008)(圖1)。

2.2 不同臨床分型的性別分布及不同年齡組的臨床分型 基于DILI受損靶細(xì)胞類型不同,分肝細(xì)胞損傷型905例(65.77%),膽汁淤積型198例(14.39%)及混合型273例(19.84%),三種臨床分型中,男女發(fā)病占比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.409,P=0.494),各年齡組中臨床分型分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=47.025,P<0.001)(圖2、3)。

圖2 不同臨床分型的性別分布Figure 2 Gender distribution of different clinical types

圖3 不同年齡組的臨床分型分布Figure 3 Distribution of clinical types in different age groups

2.3 DILI患者相關(guān)基礎(chǔ)疾病分析 1 376例DILI患者因基礎(chǔ)疾病、保健、美容等因素服用藥物而導(dǎo)致肝損傷,所涉及基礎(chǔ)疾病范圍廣,排名前5位的有結(jié)核病(11.70%)、發(fā)熱(9.30)、心腦血管疾病(5.23%)、腫瘤(4.00%)、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病(3.71%)。

2.4 可疑肝損傷藥物概況 單一用藥894例(64.97%),雙聯(lián)用藥229例(16.64%),三聯(lián)用藥130(9.45%),四聯(lián)及以上共123例(8.94%)。排名前三的分別是中藥566例(41.13%),抗結(jié)核藥161例(11.70%),解熱鎮(zhèn)痛藥100例(7.27%)(表1)。

表1 1 376例DILI患者的服藥種類及構(gòu)成比Table 1 Medication types and composition ratio of 1 376 patients with drug-induced liver injury

2.5 治療轉(zhuǎn)歸及預(yù)后 用于治療DILI的常見(jiàn)藥物主要有還原性谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿、異甘草酸鎂、甘草酸苷、熊去氧膽酸、丁二磺酸腺苷蛋氨酸、甘草酸銨、門冬氨酸鳥氨酸、促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素、水飛薊素及中成藥(護(hù)肝片);其中單用藥有251例(18.24%),雙聯(lián)用藥366例(26.60%),三聯(lián)用藥329例(23.91%),其他430例(31.25%)。住院時(shí)間最短1天,最長(zhǎng)90天,平均15.31天,各時(shí)間段中以1～4周居多,不同臨床分型的患者住院時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.687,P=0.659)(表2)。

表2 DILI患者不同臨床分型的住院時(shí)間Table 2 Hospitalization time of DILI patients with different clinical types

發(fā)生DILI的患者預(yù)后多良好,Kruskal-WallisH秩和檢驗(yàn)結(jié)果顯示不同臨床分型的患者預(yù)后不同,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(H=59.300,P=0.011),進(jìn)一步比較顯示,肝細(xì)胞損傷型和混合型預(yù)后好于膽汁淤積型(P<0.05),肝細(xì)胞損傷性和混合型的預(yù)后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表3)。

表3 DILI患者不同臨床分型的預(yù)后Table 3 Prognosis of DILI patients with different clinical types

將好轉(zhuǎn)、無(wú)效、死亡歸為未痊愈組,比較痊愈組與未痊愈組的一般情況,發(fā)現(xiàn)臨床分型和致病藥物的類別在兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);進(jìn)一步比較,發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞損傷型和混合型預(yù)后好于膽汁淤積型(P<0.05),致病藥物為西藥和中西藥的患者預(yù)后好于中藥(P<0.05)(表4)。

表4 DILI患者不同預(yù)后的一般情況比較Table 4 General comparison of different outcomes in DILI patients

3 討論

本研究數(shù)據(jù)顯示男女患者比為0.72∶1,女性多發(fā),與國(guó)內(nèi)王潔等、何文昌等[8-9]相關(guān)研究結(jié)果相同,也有數(shù)據(jù)表明女性是DILI的一個(gè)危險(xiǎn)因素[10],主要考慮與女性相比男性對(duì)藥物的代謝相對(duì)緩慢有關(guān)[11]?；颊咧凶钚∧挲g1個(gè)月,最大年齡95歲,平均46.08歲,主要集中在40～60歲,考慮與這一年齡段罹患基礎(chǔ)疾病多、多種藥物聯(lián)合使用及對(duì)藥物代謝和清除能力下降有關(guān)。但以上數(shù)據(jù)均來(lái)源于回顧性研究,而美國(guó)及冰島的前瞻性研究[12-13]結(jié)果顯示DILI患者男女性別比例無(wú)顯著差異,也不支持年齡是DILI的一般性風(fēng)險(xiǎn)因素,考慮因體質(zhì)不同,研究結(jié)果有一定的差異性。因此臨床中不僅要對(duì)女性及40～60歲這一階段的患者用藥更謹(jǐn)慎,同時(shí)也要關(guān)注其他患者的用藥,警惕DILI的發(fā)生。

本研究發(fā)現(xiàn)中藥占可疑肝損傷藥物比例達(dá)到了41.13%,為DILI首位原因,與此前研究相一致[14-16];中藥致DILI的成分、機(jī)制復(fù)雜,后期很難針對(duì)性藥物治療,并且中草藥引起的肝損傷相比化學(xué)藥物引起的肝損傷后果更為嚴(yán)重,更易導(dǎo)致患者死亡[16-17];使用中草藥的原因中不乏以防脫發(fā)、烏發(fā)、保健為由,且基本為非處方藥、自采藥物、自購(gòu)藥物,這表明群眾對(duì)中藥引起的DILI缺乏一定的認(rèn)識(shí),也表明中藥引起的DILI沒(méi)有引起社會(huì)的足夠重視,因此,應(yīng)該加強(qiáng)對(duì)DILI的宣傳,改變?nèi)罕妼?duì)中藥的認(rèn)識(shí),從而減少?zèng)]有必要的中藥使用,在臨床工作中遇到長(zhǎng)期口服中藥患者更應(yīng)該警惕DILI的發(fā)生,以期早期診治,避免不良后果?？菇Y(jié)核藥物僅次于中藥成為第二個(gè)引起肝損傷的藥物,這與全球DILI流行病學(xué)現(xiàn)狀調(diào)查中的中國(guó)現(xiàn)狀一致[18];有研究[19]表明不同年齡、肝病史、酗酒史和抗結(jié)核治療時(shí)機(jī)患者DILI發(fā)生率顯著不同,而既往有肝病史、復(fù)治結(jié)核和耐多藥肺結(jié)核是發(fā)生DILI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,臨床工作中掌握這些規(guī)律,可以避免DILI的發(fā)生。第三個(gè)引起肝損傷的藥物為解熱鎮(zhèn)痛藥,當(dāng)前應(yīng)用最為廣泛的藥物之一是對(duì)乙酰氨基酚,是一種經(jīng)典的劑量依賴型肝損傷藥物,也是目前全球最常用的解熱鎮(zhèn)痛藥物,其解熱作用緩慢而持久,而且具有刺激性小、極少有過(guò)敏反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn),因此使用廣泛,但在美國(guó)對(duì)乙酰氨基酚卻是導(dǎo)致50%左右急性肝衰竭發(fā)生的原因,據(jù)報(bào)道每年約500人因此而喪命[20]。此類藥物多為患者自行購(gòu)買的感冒藥,藥店在出售此類藥物時(shí)應(yīng)該告誡使用人在使用時(shí)要避免劑量過(guò)大,避免多種藥物聯(lián)合使用。還有數(shù)據(jù)表明,每日口服藥物的總劑量與DILI之間有一定的關(guān)系,較高的日劑量(>50 mg)與嚴(yán)重的肝事件如肝功能衰竭、肝移植和死亡有關(guān),但與較低的日劑量(<10 mg)無(wú)相關(guān)性[21],這就提醒臨床工作者在選用可疑肝損傷藥物時(shí)要把握好每日口服劑量。美國(guó)LiverTox網(wǎng)站和中國(guó)HepaTox網(wǎng)站記錄了上千種引起肝損傷的藥物,學(xué)習(xí)了解可疑肝損傷藥物,掌握DILI的發(fā)病規(guī)律將為臨床診治DILI提供參考依據(jù),以期早期診治,減輕患者病癥及改善不良預(yù)后。

DILI患者分型以肝細(xì)胞損傷型為主,與文獻(xiàn)[8]結(jié)論相一致。了解臨床分型有助于后期治療時(shí)更有針對(duì)性地選擇藥物。DILI患者臨床表現(xiàn)缺乏特異性,在診斷中能夠提供的幫助很少,因此診治DILI過(guò)程中更加注重用藥史及輔助檢查結(jié)果。

本研究中,DILI患者治療時(shí)多為雙聯(lián)用藥,但結(jié)果顯示單用藥、雙聯(lián)用藥及三聯(lián)用藥的預(yù)后并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;目前無(wú)證據(jù)顯示2種或2種以上抗炎保肝藥物對(duì) DILI 的療效更好,因此指南尚不推薦 2 種或以上抗炎保肝藥物聯(lián)用[1]。肝毒性藥物導(dǎo)致DILI時(shí)可表現(xiàn)不同類型,依肝損傷分型可對(duì)可疑肝損傷藥物進(jìn)行分類[22],也可依肝損傷分型對(duì)保肝藥物進(jìn)行選擇,從而可以更有針對(duì)性地對(duì)DILI患者進(jìn)行治療。保肝藥對(duì)DILI的治療作用有多種不同的途徑和機(jī)制,此前胡琴等[23]依據(jù)藥物說(shuō)明書對(duì)近年常用保肝藥物及藥理作用進(jìn)行了總結(jié),在臨床用藥時(shí)可以幫助更好的選擇。但有的藥物可出現(xiàn)多種類型的肝損傷,臨床上使用保肝藥物時(shí)應(yīng)該更靈活。

比較DILI預(yù)后情況,好轉(zhuǎn)患者明顯高于痊愈患者,但整體預(yù)后較好;比較不同預(yù)后的一般情況,發(fā)現(xiàn)痊愈組的肝細(xì)胞型占比較高,不同致病藥物的類別預(yù)后差異顯著;了解不同預(yù)后的一般情況有助于臨床早期病情判斷,早期監(jiān)測(cè)干預(yù),從而改善預(yù)后;目前無(wú)證據(jù)顯示多種保肝藥療效更好,且本研究中使用多種保肝藥物對(duì)預(yù)后的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此,臨床治療時(shí)應(yīng)該避免多種保肝藥的同時(shí)使用,達(dá)到治療效果的同時(shí)降低患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

綜上,DILI的防治主要在于預(yù)防及早診早治。公眾對(duì)DILI的認(rèn)識(shí)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠,醫(yī)務(wù)工作者的防范意識(shí)也不夠深刻,應(yīng)加大宣傳,普及公眾對(duì)DILI的認(rèn)識(shí),改變“中藥無(wú)毒”“中藥保健”的錯(cuò)誤認(rèn)識(shí),同時(shí)警醒醫(yī)務(wù)工作者謹(jǐn)慎用藥,從根源上預(yù)防DILI發(fā)生;DILI患者臨床表現(xiàn)缺乏特異性,診斷上更依賴用藥史及輔助檢查結(jié)果,臨床工作者對(duì)肝功能檢查異常者應(yīng)該仔細(xì)地詢問(wèn)用藥史;對(duì)臨床必須使用的可疑肝損傷藥物應(yīng)注重肝功能指標(biāo)的監(jiān)測(cè)。總之,掌握DILI發(fā)生的規(guī)律,重視DILI的診療,以期早診斷早治療,以防嚴(yán)重不良后果的發(fā)生。

倫理學(xué)聲明:本研究方案于2015年8月14日經(jīng)由西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批,批號(hào)為2015162。

利益沖突聲明:本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明:王倩負(fù)責(zé)收集數(shù)據(jù),資料分析,撰寫論文;劉咪咪、賀鎧妮參與收集數(shù)據(jù),修改論文;郭曉燕負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì),擬定寫作思路,指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。