兒童鞍區(qū)腫瘤術(shù)后垂體功能減退合并非酒精性脂肪性肝病的臨床特征分析

杜婷婷, 姚 輝, 陳曉紅, 羅 杰, 楊祿紅, 豐利芳, 陳曉倩, 胡 曼, 羅 娟

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢兒童醫(yī)院遺傳代謝內(nèi)分泌科, 武漢 430015

兒童鞍區(qū)腫瘤是指發(fā)生在蝶鞍區(qū)的腫瘤,包括顱咽管瘤、鞍區(qū)生殖細(xì)胞瘤、視神經(jīng)膠質(zhì)瘤及下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤等。由于特殊的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),無論是鞍區(qū)腫瘤的原位占位效應(yīng),還是手術(shù)或放療損傷,均可導(dǎo)致患者下丘腦及垂體功能障礙,出現(xiàn)下丘腦肥胖、繼發(fā)性甲狀腺功能減退癥、繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥、生長(zhǎng)激素缺乏癥(growth hormone deficiency, GHD)、低促性腺激素性性腺功能減退癥及中樞性尿崩癥等。近年來發(fā)現(xiàn)患有下丘腦及垂體疾病人群中非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)的發(fā)生率明顯高于普通人群。越來越多的病例報(bào)道和研究[1-11]證實(shí),下丘腦及垂體功能障礙是NAFLD、肝硬化甚至肝肺綜合征發(fā)生的病因,但這一病因很容易被內(nèi)分泌科和胃腸科醫(yī)師忽視。本研究回顧性分析了鞍區(qū)腫瘤術(shù)后發(fā)生NAFLD的患兒臨床特征,旨在提高兒科醫(yī)師對(duì)兒童下丘腦及垂體功能障礙與NAFLD關(guān)系的認(rèn)識(shí),并對(duì)這類患兒進(jìn)行常規(guī)的脂肪肝相關(guān)篩查和管理。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2017年1月—2021年12月于本院遺傳代謝內(nèi)分泌科規(guī)律隨訪的鞍區(qū)腫瘤術(shù)后垂體功能減退出現(xiàn)NAFLD患兒。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)鞍區(qū)腫瘤手術(shù)或放療后;(2)術(shù)后出現(xiàn)垂體功能減退(甲狀腺激素軸、生長(zhǎng)激素軸、性腺軸、促腎上腺皮質(zhì)激素軸、垂體后葉功能,出現(xiàn)2種或以上);(3)肝臟超聲檢查符合彌漫性脂肪肝的表現(xiàn)[12];(4)若存在甲狀腺功能減退和腎上腺皮質(zhì)功能減退,在進(jìn)行規(guī)律的激素替代治療。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)既往使用引起肝脂肪變的藥物(如他莫昔芬、丙戊酸鈉、甲氨蝶呤等);(2)既往患乙型肝炎、丙型肝炎、自身免疫性肝病、肝豆?fàn)詈俗冃缘燃膊?既往患脂肪酸氧化缺陷、溶酶體貯積病等遺傳性肝病;(3)垂體激素替代過程中使用了超生理劑量的糖皮質(zhì)激素。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 通過醫(yī)院電子病歷系統(tǒng),收集患兒臨床資料,包括性別,診斷鞍區(qū)腫瘤時(shí)的年齡、身高、體質(zhì)量,鞍區(qū)腫瘤類型,治療方式,鞍區(qū)腫瘤術(shù)后的垂體功能,治療情況,診斷NAFLD時(shí)的年齡、身高、體質(zhì)量,垂體功能,胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1),空腹血糖(GLU),空腹胰島素(INS),總膽固醇(TC),甘油三酯(TG),低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C),谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT),谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)。

1.2.2 數(shù)據(jù)分析 體質(zhì)量指數(shù)(BMI)=體質(zhì)量/(身高×身高)(kg/m2)。6歲以下患者采用2009年發(fā)布的《中國(guó)0～18歲兒童、青少年體塊指數(shù)的生長(zhǎng)曲線》[13]評(píng)估是否超重或肥胖;6歲及以上患者采用2018年發(fā)布的《WS/T 586-2018學(xué)齡兒童青少年超重和肥胖篩查》[14]評(píng)估是否超重或肥胖;胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=空腹血糖(mmol/L)×空腹胰島素(μIU/mL)/22.5[15],我國(guó)健康兒童和青少年的HOMA-IR<3[16]。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入規(guī)律隨訪且臨床資料完整的鞍區(qū)腫瘤術(shù)后患者32例,其中10例(31.25%)出現(xiàn)了NAFLD。

10例患者中,男5例,女5例;9例為顱咽管瘤,均手術(shù)治療;1例為生殖細(xì)胞瘤,局部放射治療。10例患者在手術(shù)或放射治療結(jié)束時(shí)均出現(xiàn)繼發(fā)性甲狀腺功能減退癥、繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥及GHD(表1),8例患者出現(xiàn)永久性中樞性尿崩癥,2例患者因下丘腦渴感中樞受損出現(xiàn)渴感減退性高鈉血癥。所有患者均予左甲狀腺素鈉片、氫化可的松片口服替代治療。中樞性尿崩癥患者予去氨加壓素片口服治療,渴感減退性高鈉血癥患者在保證飲水量的基礎(chǔ)上予小劑量去氨加壓素片口服治療,以維持血鈉穩(wěn)定。10例患者在診斷NAFLD前均未予重組人生長(zhǎng)激素(recombinant human growth hormone, rhGH)替代治療。病例3在診斷NAFLD后半年開始予rhGH治療,病例10在診斷NAFLD后即開始予rhGH治療。

表1 10例患者診斷垂體功能減退時(shí)的臨床特征Table 1 Clinical features of the 10 patients when they diagnosed with hypopituitarism

10例患者診斷垂體功能減退時(shí)的中位年齡為8.4(6.2～9.8)歲;診斷NAFLD的中位年齡為11.9(8.7～12.6)歲。從診斷垂體功能減退至診斷NAFLD的中位年數(shù)為2.0(1.4～4.0)年。

10例患者診斷垂體功能減退時(shí)的身高標(biāo)準(zhǔn)差分值(standard deviation score, SDS)平均為(-0.83±1.56),診斷NAFLD時(shí)的身高SDS平均為(-1.40±1.42),身高增長(zhǎng)速率明顯減慢。

診斷垂體功能低下時(shí),4例患者為超重,2例患者為肥胖,1例患者消瘦,3例患者體質(zhì)量正常(表1);10例患者診斷NAFLD時(shí)均為肥胖,BMI較診斷垂體減退時(shí)平均增加(7.26±4.25)kg/m2(表2)。

表2 10例患者診斷NAFLD時(shí)的臨床特征Table 2 Clinical features of the 10 patients when they diagnosed with NAFLD

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 診斷NAFLD時(shí),10例患者的空腹血糖均正常,平均為(4.67±0.55)mmol/L,平均空腹胰島素水平為(25.40±5.93)μIU/mL;10例患者HOMA-IR均>3,平均為(5.26±1.29);6例患者有高膽固醇血癥(TC≥5.18 mmol/L[17]),平均為(5.67±1.25)mmol/L;9例患者有高甘油三酯血癥(TG≥1.7 mmol/L[17]),余下1例患者TG升高(1.62 mmol/L),平均為(3.08±1.09)mmol/L;8例患者有高低密度脂蛋白膽固醇血癥(LDL-C≥3.37 mmol/L[17]),平均為(3.97±1.27)mmol/L 。1例患者ALT及AST水平較正常值升高2～3倍,其余9例患者ALT及AST均大致正常,10例患者ALT水平平均為37(21～44)U/L,AST水平平均為30(23～44)U/L。

2.3 治療及預(yù)后 病例3(女)診斷NAFLD半年后,身高161.3 cm,體質(zhì)量65 kg,BMI 25.0 kg/m2,骨齡12.4歲(TW3法),開始予rhGH 1 IU睡前皮下注射,口服二甲雙胍(0.5 g/次,2次/d);治療1年后,患兒身高163.5 cm,體質(zhì)量62 kg,BMI 23.3 kg/m2,HOMA-IR及TG較rhGH治療前下降,TC、LDL-C降至正常范圍,肝臟彩超示脂肪肝由中-重度變?yōu)檩p度(表3)。病例10(男)在診斷NAFLD后予rhGH 2 IU睡前皮下注射,口服二甲雙胍(0.25 g/次,2次/d)(簽署超說明書用藥知情同意書);治療1年后,患兒BMI由23.5 kg/m2降至19.6 kg/m2,HOMA-IR、TC、TG、LDL-C均降至正常,肝臟超聲提示脂肪肝消失(表4)。

表3 病例3 rhGH治療前后各項(xiàng)指標(biāo)的變化Table 3 Variations of observation indexes before and after rhGH treatment of case 3

表4 病例10 rhGH治療前后各項(xiàng)指標(biāo)的變化Table 4 Variations of observation indexes before and after rhGH treatment of case 10

3 討論

NAFLD是除酒精及其他明確損肝因素所致的一種以肝細(xì)胞脂肪變性為特征的臨床病理綜合征,是與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷,其疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver, NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)及其相關(guān)肝纖維化和肝硬化[18]。隨著世界范圍內(nèi)兒童肥胖的急劇增加,NAFLD已成為兒童慢性肝病的主要病因,兒童人群中NAFLD發(fā)病率為3%～10%,而在代謝綜合征患者中,其發(fā)病率高達(dá)60%～70%[19]。NAFLD日益流行,但在預(yù)防和治療方面卻面臨著越來越大的挑戰(zhàn)[20]。

2021年韓國(guó)一項(xiàng)橫斷面研究[2]納入了76例兒童起病垂體功能低下患者和74例年齡、BMI匹配的對(duì)照組,使用瞬時(shí)彈性成像和MRI進(jìn)行脂肪肝的篩查,結(jié)果顯示,垂體功能低下患者NAFLD的發(fā)生率明顯高于對(duì)照組(71.1% vs31.1%)。2004年一項(xiàng)研究[4]

回顧性分析了21例垂體功能減退、下丘腦肥胖及顱咽管瘤術(shù)后合并NAFLD患者的臨床特點(diǎn),診斷下丘腦及垂體功能障礙時(shí)的年齡為(30±20)歲,間隔(6.4±7.5)年確診NAFLD,在接受肝活檢的10例患者中,6例為肝硬化,2例為NASH伴纖維化,2例為NAFL。18例患者接受了(66±33)個(gè)月的隨訪,2例需要肝移植,6例死亡,其中2例死于肝臟相關(guān)疾病。越來越多的病例報(bào)道下丘腦及垂體功能障礙患者甚至出現(xiàn)肝肺綜合征,且大多在兒童期起病[5-11]。筆者團(tuán)隊(duì)[21]前期也報(bào)道了1例12歲10月齡的女性患兒,其在顱咽管瘤手術(shù)后出現(xiàn)下丘腦及垂體功能障礙,但未予規(guī)律治療(包括甲狀腺激素、糖皮質(zhì)激素及生長(zhǎng)激素的替代治療),5年后診斷為肝肺綜合征。

本中心規(guī)律隨訪的32例鞍區(qū)腫瘤術(shù)后垂體功能減退的兒童患者中,10例(31.25%)出現(xiàn)了NAFLD。診斷垂體功能減退時(shí)的中位年齡8.4(6.2～9.8)歲;診斷NAFLD的中位年齡為11.9(8.7～12.6)歲,從診斷垂體功能減退至診斷NAFLD的中位年數(shù)僅為2.0(1.4～4.0)年。由于是回顧性研究,患者可能在診斷之前已經(jīng)出現(xiàn)了NAFLD。因此,下丘腦及垂體功能障礙可能會(huì)伴有進(jìn)行性NAFLD,但常常未引起足夠重視,導(dǎo)致患者面臨更高的與肝臟相關(guān)的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

本研究中的10例患者從診斷垂體功能低下至診斷NAFLD期間其BMI平均增加了(7.26±4.25)kg/m2,在診斷NAFLD時(shí)均為肥胖,HOMA-IR均>3,提示均存在胰島素抵抗。下丘腦性肥胖是鞍區(qū)腫瘤術(shù)后常見的并發(fā)癥之一,40%～50%的顱咽管瘤患者術(shù)后可出現(xiàn)下丘腦性肥胖[22]。下丘腦在調(diào)節(jié)能量和體質(zhì)量穩(wěn)態(tài)中起關(guān)鍵作用,且大多數(shù)病態(tài)肥胖的單基因綜合征也是由下丘腦中表達(dá)的基因突變所導(dǎo)致[23]。下丘腦區(qū)域部分或全部損傷會(huì)導(dǎo)致飽腹感和能量消耗失調(diào),出現(xiàn)食欲增加、能量消耗減少,導(dǎo)致胰島素抵抗。胰島素抵抗會(huì)增加脂肪酸在脂肪組織外的沉積,減少對(duì)脂肪的分解,并增加肝臟新生脂肪的生成[24-25]。

肝臟是生長(zhǎng)激素的重要靶器官之一。生長(zhǎng)激素對(duì)糖、脂代謝有多種生理作用,其可刺激糖原分解和糖異生,從而誘導(dǎo)胰島素抵抗并促進(jìn)內(nèi)臟脂肪組織釋放游離脂肪酸;同時(shí),由于IGF-1具有胰島素樣作用,GHD所致的IGF-1降低又可能引起胰島素敏感性下降。因生長(zhǎng)激素對(duì)脂質(zhì)和糖代謝的顯著影響,其缺乏或過量均可能增加NALFD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[26]。鞍區(qū)腫瘤術(shù)后GHD的發(fā)生率高達(dá)68%～100%[27],GHD除了影響兒童身高增長(zhǎng)之外,還可導(dǎo)致肌肉力量減少、內(nèi)臟脂肪增加及血脂異常等。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)對(duì)93例垂體柄阻斷綜合征患者NAFLD發(fā)病率的研究[28]結(jié)果顯示,93例患者中NAFLD和肝硬化的患病率分別為50.5%和4.3%;在NAFLD患者中,激素治療不規(guī)范、中心性肥胖、血脂異常、胰島素抵抗和代謝綜合征更為常見;在對(duì)多個(gè)變量進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn),IGF-1<-2個(gè)SDS與NAFLD患病率的增加相關(guān)。2012年日本一項(xiàng)研究[29]發(fā)現(xiàn),對(duì)成人GHD合并NAFLD患者,已排除由酒精、病毒性肝炎及藥物導(dǎo)致的肝臟脂肪變性,予rhGH治療6～12個(gè)月可顯著降低NAFLD患者的轉(zhuǎn)氨酶水平,并改善NASH患者的脂肪變性和纖維化。這些研究表明,生長(zhǎng)激素或IGF-1的缺乏對(duì)肝細(xì)胞脂肪變性的發(fā)生起重要作用,而生長(zhǎng)激素或IGF-1的替代治療可能改善肝細(xì)胞脂肪變性。

本研究中的10例患者均有生長(zhǎng)激素缺乏,診斷NAFLD前均未予rhGH替代治療。病例3(女)在診斷NAFLD半年后開始rhGH治療,因當(dāng)時(shí)其身高已161.3 cm,骨齡12.4歲,有胰島素抵抗,且抗腫瘤治療結(jié)束2年以上無腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展跡象,根據(jù)《過渡期生長(zhǎng)激素缺乏癥診斷及治療專家共識(shí)》[30]及《兒童非酒精性脂肪肝病診斷與治療專家共識(shí)》[12],予rhGH 1 IU每日皮下注射,并給予二甲雙胍(0.5 g/次,2次/d)口服,隨訪1年,患兒空腹胰島素、TG及HOMA-IR均有所下降,TC、LDL-C下降至正常水平,肝臟彩超亦提示脂肪肝由中-重度變?yōu)檩p度。病例10(男)在診斷NAFLD后即開始予rhGH 2 IU每日皮下注射,口服二甲雙胍(0.25 g/次,2次/d),治療1年,患兒身高增長(zhǎng)約7.4 cm,BMI由23.5 kg/m2降至19.6 kg/m2,HOMA-IR、TC、TG、LDL-C均降至正常,肝臟超聲提示脂肪肝消失。雖然體質(zhì)量的變化受多種因素影響,二甲雙胍對(duì)體質(zhì)量減輕及胰島素敏感性的改善也有積極作用,但rhGH治療并未加重這兩例患者的胰島素抵抗,且對(duì)于尚有生長(zhǎng)潛能的患者,可明顯改善身高增長(zhǎng)情況;rhGH聯(lián)合二甲雙胍治療亦顯著改善了患兒的BMI、HOMA-IR、血脂及肝臟的脂肪變性,且隨訪1年,并未發(fā)生不良反應(yīng)。較為遺憾的是未對(duì)該患者在治療前后予氫質(zhì)子磁共振波譜成像,準(zhǔn)確定量肝脂肪含量,以更直觀地明確肝細(xì)胞中脂肪含量的變化。未來還需要更大樣本量的研究來明確rhGH治療對(duì)這類患者肝細(xì)胞脂肪變性的影響。

甲狀腺激素及糖皮質(zhì)激素對(duì)糖脂代謝也具有重要調(diào)節(jié)意義,但本研究中的10例患兒均在診斷垂體減退后即開始予正規(guī)的甲狀腺激素和生理劑量的糖皮質(zhì)激素替代治療,故在本研究中未予討論。

本研究是國(guó)內(nèi)首次對(duì)鞍區(qū)腫瘤術(shù)后垂體功能減退兒童出現(xiàn)NAFLD的臨床特征進(jìn)行探討,結(jié)果表明,有下丘腦及垂體疾病的兒童發(fā)生NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加,其中下丘腦性肥胖導(dǎo)致的胰島素抵抗及生長(zhǎng)激素缺乏可能對(duì)NAFLD的發(fā)生起重要作用。對(duì)這類患兒應(yīng)進(jìn)行體質(zhì)量管理和積極的垂體激素替代治療,并應(yīng)重視垂體激素的替代治療,對(duì)他們進(jìn)行常規(guī)的脂肪肝相關(guān)的篩查和管理具有重要意義。

倫理學(xué)聲明:本研究方案于2022年5月10日經(jīng)由武漢兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)審批,批號(hào):2022R039-F01。

利益沖突聲明:本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明:杜婷婷撰寫論文;杜婷婷、姚輝、陳曉紅對(duì)研究的思路及設(shè)計(jì)有關(guān)鍵貢獻(xiàn);羅杰、楊祿紅、豐利芳、陳曉倩、胡曼、羅娟參與研究數(shù)據(jù)的獲取和解釋過程。