基于中國社區(qū)成年人群超敏C反應(yīng)蛋白及無癥狀性頸動(dòng)脈狹窄與認(rèn)知障礙的關(guān)系研究

申園，王晶，王安心，趙性泉

隨著人類預(yù)期壽命的延長，認(rèn)知障礙已成為人類最常見的健康問題之一。一般情況下，患者可由正常認(rèn)知發(fā)展為輕度認(rèn)知損害（mild cognitive impairment，MCI），然后再發(fā)展為癡呆。既往研究顯示MCI的患病率為5%～36.7%[1]，每年10%～15%的MCI患者可進(jìn)展為癡呆[2]。一些心腦血管危險(xiǎn)因素被證實(shí)可導(dǎo)致認(rèn)知障礙，如高血壓、糖尿病、超重、心房顫動(dòng)、吸煙等[3]。頸動(dòng)脈狹窄是缺血性卒中的重要危險(xiǎn)因素，長期以來被認(rèn)為與認(rèn)知障礙有關(guān)。無癥狀性頸動(dòng)脈狹窄（asymptomatic carotid stenosis，ACS）雖無卒中癥狀或TIA，但可因腦血流動(dòng)力學(xué)下降或不穩(wěn)定頸動(dòng)脈斑塊微栓塞導(dǎo)致缺血性腦損傷而引起長期神經(jīng)元損傷，進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知障礙[4]，但其結(jié)果仍存在爭(zhēng)議[5-7]。而頸動(dòng)脈狹窄最常見的原因是動(dòng)脈粥樣硬化。一項(xiàng)血管生物學(xué)研究表明，動(dòng)脈粥樣硬化的病理生理學(xué)機(jī)制遠(yuǎn)比脂質(zhì)儲(chǔ)存和炎癥過程復(fù)雜[8]。hs-CRP作為心腦血管疾病的炎癥指標(biāo)[9]，可能在頸動(dòng)脈狹窄過程中發(fā)揮著重要作用。本研究擬在一項(xiàng)中國社區(qū)研究基礎(chǔ)上探索hs-CRP、ACS與認(rèn)知障礙的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究依托開灤研究（基于河北省唐山市開灤集團(tuán)101 510名員工的健康信息建立的數(shù)據(jù)庫[10]）的一項(xiàng)子研究，該子研究用以調(diào)查無癥狀性血管異常在中國成人當(dāng)中的發(fā)病率。從2010年6月—2011年6月，依據(jù)國家統(tǒng)計(jì)局公布的2010年人口普查的年齡、性別構(gòu)成，采用性別、年齡（每2歲為一層）隨機(jī)分層的方法，參考黃家星教授以往的研究結(jié)果[11]，無癥狀顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄患病率約為7%，設(shè)定抽樣條件為α=0.05，精確度0.7%，估計(jì)應(yīng)答率在80%以上，隨機(jī)從開灤研究中抽取7000名40歲以上受試者作為無癥狀性多血管床狹窄的社區(qū)（asymptomatic polyvascular abnormalities community，APAC）研究樣本。最后共有5852名受試者同意參與該研究，但在基線調(diào)查啟動(dòng)前，有36名退出，剩余5816名受試者最終協(xié)助完成數(shù)據(jù)采集工作。在5816名受試者中，有376名受試者因未滿足以下條件而排除：①基線期有卒中、TIA及冠心病史；②有神經(jīng)功能缺損癥狀（這項(xiàng)需有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師進(jìn)行判斷）。最終共有5440名受試者參與APAC研究。

在基線期，所有受試者參與問卷調(diào)查，并進(jìn)行臨床、實(shí)驗(yàn)室及頸動(dòng)脈超聲檢查，每2年進(jìn)行一次隨訪。本研究即對(duì)2012年APAC研究的隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)行了橫斷面分析，在進(jìn)一步排除了1515名MMSE評(píng)分不完整的參與者后，最終共有2237名男性和1688名女性納入該研究。本研究嚴(yán)格遵守赫爾辛基宣言，并獲得開灤總醫(yī)院及首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。每位受試者均簽署知情同意書并獲得上述倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 基線資料的獲取 負(fù)責(zé)此研究的醫(yī)師通過問卷獲得研究對(duì)象的一般人口學(xué)資料（包括年齡、性別、工作性質(zhì)、經(jīng)濟(jì)狀況、教育背景等）、行為生活方式（吸煙、飲酒）、家族史（糖尿病、高血壓、高脂血癥、心腦血管疾病、惡性腫瘤等）、患病情況及相應(yīng)疾病的服藥情況，同時(shí)對(duì)每位研究對(duì)象進(jìn)行體格檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查。所有受試者清晨空腹（禁食8 h以上）采取肘前靜脈血，置于乙二胺四乙酸（ethylene diamine tetraacetic acid，EDTA）真空管內(nèi)，在室溫24 ℃下，經(jīng)過3000×g離心10 min，取上層血清在4 h內(nèi)進(jìn)行測(cè)量?？崭寡峭ㄟ^己糖激酶/葡萄糖-6-磷酸脫氫酶方法測(cè)得，TC和TG通過酶促反應(yīng)（Mind Bioengineering Co.Ltd，Shanghai，China）測(cè)得，hs-CRP通過高敏比濁法（Cias Latex CRP-H，Kanto Chemical Co. Inc，Tokyo，Japan）測(cè)得。所有血液指標(biāo)均于開灤總醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室應(yīng)用自動(dòng)分析儀（Hitachi 747；Hitachi，Tokyo，Japan）進(jìn)行測(cè)量。

家族史指受檢者一級(jí)親屬中有糖尿病、高血壓、脂代謝異常、心腦血管疾病等既往疾病史，有相關(guān)醫(yī)療文書證實(shí)，或確定被診斷過，或曾經(jīng)服用相關(guān)藥物。患病情況指高血壓、糖尿病、血脂異常、心腦血管疾病、惡性腫瘤、職業(yè)病等，應(yīng)有相關(guān)醫(yī)療文書證實(shí)，或確定經(jīng)醫(yī)師診斷過，如受檢者不知既往曾患某病，而調(diào)查時(shí)查出，則認(rèn)為受檢者既往未患此病。高血壓定義為既往有高血壓病史，或應(yīng)用降壓藥物，或收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），或舒張壓≥90 mmHg。糖尿病定義：受試者目前正在接受胰島素或口服降糖藥治療，或空腹血糖≥7.0 mmol/L（126 mg/dL），或有糖尿病病史。高脂血癥定義：既往有高脂血癥病史，或目前應(yīng)用調(diào)脂藥物，或TC≥5.17 mmol/L或TG≥1.7 mmol/L。吸煙定義為在調(diào)查之日之前30 d內(nèi)吸過煙，參照美國藥物濫用與健康調(diào)查吸煙標(biāo)準(zhǔn)（standard the national survey on drug use and health current cigarette smoking variable definition，NSDUH-S）確定。飲酒指重度飲酒：≥5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)飲酒量/日；飲酒量的定義：1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)飲酒量相當(dāng)于120 mL（2.5兩）葡萄酒、360 mL（1聽）啤酒或45 mL（1兩左右）白酒。根據(jù)美國疾病控制與預(yù)防中心（Centers for Disease Control，CDC）/美國心臟學(xué)會(huì)（American Heart Association，AHA）危險(xiǎn)因素分級(jí)，按hs-CRP水平將患者分為兩組：低中危組（hs-CRP水平＜3 mg/L）和高危組（hs-CRP水平≥3 mg/L）[12]。

1.3 認(rèn)知功能測(cè)評(píng) 使用中文版MMSE作為認(rèn)知篩查量表測(cè)評(píng)認(rèn)知功能，評(píng)分范圍為0～30分，得分越低反映認(rèn)知障礙越嚴(yán)重。2012年，由經(jīng)過專門培訓(xùn)的醫(yī)師對(duì)參與者進(jìn)行了面對(duì)面的MMSE測(cè)試。MMSE評(píng)分＜24分通常被認(rèn)為存在認(rèn)知障礙[13]。其特異性在80%～100%[14]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)均錄入Oracle數(shù)據(jù)庫，統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)用SAS 9.3軟件（SAS Institute，Cary，North Carolina，USA）進(jìn)行。因連續(xù)變量均為偏態(tài)分布，以M（P25～P75）表示，采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)進(jìn)行比較。分類變量通過χ2或Fisher確切概率法進(jìn)行比較。采用logistic回歸模型計(jì)算OR及95%CI，分別校正年齡、性別、BMI、受教育程度、吸煙、飲酒、體育活動(dòng)、高血壓、高脂血癥、糖尿病、卒中史等變量。所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均為雙尾，顯著性定為0.05。

2 結(jié)果

2.1 基線特征 在APAC研究5440名受試者中，共有3925名受試者（其中女性1688名，占43.01%）納入該研究。在基線期，與排除組比較，納入組受試者更年輕，女性比例更高，受教育程度更高，既往高脂血癥比例更高，而收縮壓、空腹血糖、Hcy及hs-CRP水平更低，余指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

表1 納入研究與未納入研究患者基線特征

MMSE＜24分較MMSE≥24分受試者的年齡更大，男性比例更高，受教育程度更低，收縮壓、空腹血糖、Hcy及hs-CRP水平更高，ACS患者比例更高，余指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

表2 納入患者的基線特征

2.2 hs-CRP水平在有無ACS患者中對(duì)認(rèn)知障礙的影響 在未校正相關(guān)因素情況下，hs-CRP水平≥3 mg/L在有無ACS患者中均對(duì)認(rèn)知障礙無影響（無ACS：OR0.67，95%CI0.30～1.45；有ACS：OR0.86，95%CI0.58～1.28）；在校正性別、年齡、BMI、受教育程度、吸煙、飲酒、體力活動(dòng)、高血壓病史、高脂血癥病史、糖尿病病史、卒中病史之后，hs-CRP水平≥3 mg/L亦在有無ACS患者中對(duì)認(rèn)知障礙無影響（無ACS：OR0.65，95%CI0.24～1.75；有ACS：OR0.97，95%CI0.59～1.60）。hs-CRP水平及ACS在校正前后均對(duì)認(rèn)知障礙沒有交互作用（表3）。

表3 hs-CRP和ACS分層對(duì)認(rèn)知功能損害影響的logistic回歸分析

3 討論

本研究并沒有發(fā)現(xiàn)hs-CRP水平在有無ACS患者中對(duì)認(rèn)知障礙有明顯影響。隨著我國人口老齡化程度的日益加劇，腦血管病、癡呆等逐漸成為威脅老年人腦健康的兩大主要原因。根據(jù)《2019年全球疾病負(fù)擔(dān)研究》的結(jié)果[15]，2019年我國腦血管病病例2876萬，新增卒中病例394萬，死亡病例219萬。此外，卒中也是影響我國傷殘調(diào)整生命年（disability-adjusted life year，DALY）的主要原因。腦血管病成為我國致殘及致死的第一大病因。癡呆的發(fā)病率和死亡率也穩(wěn)步上升，根據(jù)2018年的一項(xiàng)全國性橫斷面研究[16]，我國60歲及以上的老年癡呆患者有1507萬，其中阿爾茨海默病患者983萬，血管性癡呆患者392萬，其他形式癡呆患者132萬。此外，60歲以上人群MCI的患病率為15.5%，共有3877萬人。目前癡呆已成為威脅中國城鄉(xiāng)居民的第五大死因，不但加重了個(gè)人及家庭負(fù)擔(dān)，也給我國經(jīng)濟(jì)及醫(yī)療體系帶來了巨大負(fù)擔(dān)?！督】抵袊袆?dòng)（2019—2030年）》倡導(dǎo)診療模式從疾病治療向健康維護(hù)的轉(zhuǎn)變。如何精準(zhǔn)評(píng)估、科學(xué)預(yù)防，維護(hù)腦健康活力，正成為目前科研工作的重點(diǎn)和方向。最新心血管病精準(zhǔn)治療概念框架提出，炎癥反應(yīng)、脂代謝、代謝綜合征、血小板和凝血相關(guān)成為未來治療與降低動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的五大目標(biāo)[17]。因此該研究主要探討缺血性腦血管病重要危險(xiǎn)因素——頸動(dòng)脈狹窄與認(rèn)知障礙的關(guān)系，從早期評(píng)估、科學(xué)預(yù)防的角度分析導(dǎo)致腦血管病及癡呆的可能原因，同時(shí)，CRP作為重要的炎性因子，擬從炎癥角度為腦血管病及癡呆的預(yù)防及治療提供科研基礎(chǔ)。

鑒于動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病和認(rèn)知障礙具有共同的風(fēng)險(xiǎn)因素，如高血壓、糖尿病、血脂異常和吸煙等，二者的關(guān)系逐漸引起人們的重視。腦灌注不足（部分受到血管適應(yīng)性機(jī)制的限制）、頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的微栓塞現(xiàn)象以及典型的腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）腦結(jié)構(gòu)損傷之間存在著嚴(yán)格的相關(guān)性，對(duì)包括認(rèn)知在內(nèi)的腦功能產(chǎn)生協(xié)同作用。

既往有研究表明，頸動(dòng)脈狹窄程度與急性缺血性卒中患者的認(rèn)知障礙之間存在正相關(guān)關(guān)系，重度頸動(dòng)脈狹窄患者的MMSE評(píng)分明顯低于中度頸動(dòng)脈狹窄患者[18]。重度頸動(dòng)脈狹窄患者認(rèn)知損害的風(fēng)險(xiǎn)增加49%[19]。一些研究表明，認(rèn)知功能的下降與頸動(dòng)脈狹窄引起的腦灌注不足有關(guān)[20-22]。腦灌注不足可能導(dǎo)致神經(jīng)元活動(dòng)減少、興奮傳遞障礙，從而導(dǎo)致認(rèn)知障礙[20]。而且，顱內(nèi)灌注正?；颊叩恼J(rèn)知評(píng)分和記憶商明顯高于灌注異常的患者。顯然，頸動(dòng)脈狹窄患者的腦灌注不足是導(dǎo)致認(rèn)知障礙的最重要因素之一。既往部分研究表明，頸動(dòng)脈血運(yùn)重建可改善認(rèn)知功能[23-26]，但另一些研究卻發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能不僅沒有改善，還有可能下降[27-28]。

hs-CRP是一種由肝臟合成的血漿蛋白，常被作為炎癥的非特異性生物標(biāo)志物。hs-CRP水平升高與腦血管疾病和癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。其可能通過兩種不同的機(jī)制導(dǎo)致認(rèn)知障礙。首先，在巨噬細(xì)胞攝取低密度脂蛋白和促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成的介導(dǎo)下，內(nèi)皮功能受損，血管平滑肌細(xì)胞發(fā)生異常遷移和增殖，從而導(dǎo)致腦損傷。大腦損傷破壞了前額葉皮質(zhì)下回路的完整性，導(dǎo)致認(rèn)知障礙。其次，補(bǔ)體系統(tǒng)可能被激活，進(jìn)而導(dǎo)致腦組織損傷和認(rèn)知功能下降[29]。既往多項(xiàng)研究表明，hs-CRP水平升高與卒中后認(rèn)知障礙及顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄所致認(rèn)知障礙相關(guān)[30-32]，但這些研究大多是在高選擇的臨床或隊(duì)列樣本中進(jìn)行的，目前尚缺乏hs-CRP與無癥狀性血管狹窄的相關(guān)研究。本研究結(jié)果表明無論在有無ACS患者中，hs-CRP水平均與認(rèn)知障礙無明顯相關(guān)。一項(xiàng)長達(dá)12年、包含30 239名參與者的全國性、基于人群的前瞻性隊(duì)列研究指出，hs-CRP水平升高與認(rèn)知能力下降并沒有明確相關(guān)性[33]，與本研究結(jié)果一致。

本研究的局限性：第一，本研究使用MMSE評(píng)估認(rèn)知功能，可能對(duì)MCI不敏感，執(zhí)行功能有缺陷，導(dǎo)致對(duì)認(rèn)知障礙的低估。因此，將在今后的分析中使用MoCA。第二，本研究只測(cè)量了一次hs-CRP水平，其會(huì)隨著損傷、感染和炎癥的反應(yīng)而升高[34]。研究表明，至少需要3次測(cè)量才能確定真實(shí)的平均值[35]。一些參與者在測(cè)量hs-CRP時(shí)可能患有急性疾病，從而導(dǎo)致結(jié)果偏向于無效假設(shè)。本隊(duì)列中的hs-CRP分布與基于美國其他研究的預(yù)期一致[36]。第三，ACS患者本身無臨床癥狀與體征，日常篩查較為困難。第四，納入人群與未納入人群在基線期信息有一些差異，導(dǎo)致該研究結(jié)果可能不能外推到其他人群，需要進(jìn)行大規(guī)模研究進(jìn)一步驗(yàn)證。第五，該研究只對(duì)ACS進(jìn)行了“有”和“無”的定義，對(duì)狹窄輕重程度、斑塊性質(zhì)并沒有進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，以后的研究應(yīng)注意收集該類信息。

本研究并未發(fā)現(xiàn)在有或無ACS患者中，hs-CR水平P對(duì)認(rèn)知障礙有明顯影響。因此，無論患者有無ACS，hs-CRP水平可能都與早期認(rèn)知功能下降無明顯相關(guān)，有必要進(jìn)行進(jìn)一步的研究。

【點(diǎn)睛】該研究主要探討缺血性腦血管病重要危險(xiǎn)因素——hs-CRP、ACS與認(rèn)知障礙的關(guān)系，從早期評(píng)估、科學(xué)預(yù)防的角度分析導(dǎo)致癡呆的可能原因，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無論患者有無ACS，hs-CRP水平可能都與早期認(rèn)知功能下降無明顯相關(guān)。