卒中后失眠的研究進(jìn)展

楊行妹，韓美榮，蔣雪龍，何忠明，韓芳（*第一作者）

卒中是第二大死亡原因，也是致殘的主要原因之一，在世界范圍內(nèi)發(fā)病率越來越高，2010年，首次卒中發(fā)作患者較1990年增長(zhǎng)68%[1]。卒中后遺癥的長(zhǎng)期影響包括行動(dòng)能力、認(rèn)知能力、語(yǔ)言和交流障礙，以及情緒問題、日常生活活動(dòng)困難和社交障礙[2]。卒中后睡眠常發(fā)生改變，失眠障礙是卒中的一個(gè)危險(xiǎn)因素[3]，也是卒中后6個(gè)月生活滿意度的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[4]。失眠障礙是以頻繁而持續(xù)的入睡困難和（或）睡眠維持困難并導(dǎo)致睡眠質(zhì)量差為特征的一種睡眠障礙。失眠障礙可孤立存在，或者與精神障礙、軀體疾病或物質(zhì)濫用共病，可伴隨多種覺醒時(shí)的功能損害[5]。據(jù)報(bào)道，在普通人群中，按照不同的失眠定義標(biāo)準(zhǔn)，失眠患病率為6%～48%[6]。失眠的患病率在卒中患者中更高[7-8]。卒中后失眠與抑郁、殘疾和疲勞之間有較高的相關(guān)性[7，9-10]，對(duì)卒中后1年重返工作崗位的影響較大[10]。多項(xiàng)研究已經(jīng)探討了睡眠障礙對(duì)卒中的影響，包括失眠作為卒中的危險(xiǎn)因素[11]，睡眠在卒中恢復(fù)中的作用等[12]。本文對(duì)卒中后失眠障礙的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制及治療等進(jìn)行綜述，為卒中后失眠障礙提供客觀的評(píng)估和干預(yù)治療。

1 卒中相關(guān)睡眠障礙的流行病學(xué)

失眠是常見的睡眠問題，在成人中的患病率在10%～15%，并呈慢性病程，近半數(shù)嚴(yán)重失眠者可持續(xù)10年以上[13]，睡眠困難和失眠可能隨著年齡的增長(zhǎng)而增加[14]。研究表明老年人失眠的患病率明顯增高[15]，且在患病率上存在性別差異，女性失眠的患病率較高，一項(xiàng)薈萃分析表明，女性患失眠的比例比男性高41%[16]。失眠最常見的共病是抑郁和焦慮，有失眠/失眠癥狀的患者抑郁發(fā)生率為24%～72%，而無失眠癥狀的患者抑郁發(fā)生率為9.25%～25%[17]。同樣，有失眠障礙的患者焦慮發(fā)生率為30%～41%，而無失眠障礙的患者焦慮發(fā)生率為9.2%～15.1%[18]。失眠的常見共病還包括癡呆癥和認(rèn)知障礙，其中有失眠障礙的患者比沒有失眠障礙的患者患癡呆癥的比例更高。有失眠障礙的患者與沒有失眠障礙的患者相比，認(rèn)知障礙率增高（13%vs.19.8%），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[19]。高血壓患者中伴失眠癥狀與不伴失眠癥狀的比例為66.7%～75.8%vs.68.9%～70.5%，糖尿病患者中伴失眠癥狀與不伴失眠癥狀的比例為21.9%～40.9%vs.21.2%～31.7%，卒中前經(jīng)常有失眠癥狀和無失眠癥狀患者的比例為20.4%vs.20.5%[20]。

卒中患者的失眠發(fā)生率接近57%，38%的患者卒中前存在失眠癥狀[21]。一項(xiàng)基于睡眠問卷的研究報(bào)告顯示失眠障礙與心、腦血管疾病之間存在顯著相關(guān)性[22]。另一項(xiàng)對(duì)11 863名參與者的前瞻性研究顯示，主觀失眠障礙與高血壓和心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[23]。一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)4年的隨訪研究，共納入21 438例失眠患者和64 314名健康人，結(jié)果顯示失眠組比健康對(duì)照組卒中風(fēng)險(xiǎn)高54%，持續(xù)性失眠障礙患者卒中的風(fēng)險(xiǎn)最高，其次是復(fù)發(fā)性失眠障礙患者，與其他失眠障礙患者相比，緩解期失眠障礙患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)最低，但風(fēng)險(xiǎn)仍高于無失眠障礙患者[24]。越來越多的證據(jù)表明卒中患者經(jīng)常出現(xiàn)睡眠障礙，卒中與心、腦血管疾病發(fā)病率增加有關(guān)[25]。對(duì)急性缺血性卒中的多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)（polysomnography，PSG）研究進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果表明卒中患者在睡眠效率、總睡眠時(shí)間和入睡覺醒時(shí)間方面比對(duì)照組睡眠質(zhì)量更差[26]。有研究顯示約1/3的卒中患者存在失眠：在使用診斷標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估失眠的研究中，卒中后急性期失眠的患病率為32.5%，亞急性期為34.8%[27]；在使用問卷調(diào)查報(bào)告自我評(píng)估失眠時(shí)，卒中后急性期失眠的總患病率為47.1%，亞急性期失眠的總患病率為50.4%。失眠為多種因素所致，醫(yī)院環(huán)境在其中起很大作用，急性卒中患者發(fā)生睡眠剝奪與卒中相關(guān)精神障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[28-29]。一項(xiàng)在不同的時(shí)間點(diǎn)對(duì)失眠進(jìn)行評(píng)估的研究顯示，失眠癥狀的患病率接近50%[30]。此外，慢性卒中后失眠與患者的致殘率和死亡率增加相關(guān)[31]。卒中急性期后患者仍受睡眠的困擾，應(yīng)考慮失眠轉(zhuǎn)為慢性的風(fēng)險(xiǎn)，需要給予積極治療。

一項(xiàng)卒中后疲勞的回顧性薈萃分析發(fā)現(xiàn)，抑郁、焦慮和睡眠障礙與卒中患者疲勞有關(guān)，睡眠障礙幾乎使卒中后疲勞的風(fēng)險(xiǎn)增加一倍[32]。在一項(xiàng)評(píng)估卒中后1個(gè)月患者的研究中，睡眠質(zhì)量差與卒中后焦慮獨(dú)立相關(guān)[33]。一項(xiàng)大型前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，卒中后抑郁患病率在卒中后3個(gè)月和12個(gè)月分別為35%和25%，睡眠障礙和疲勞的發(fā)生情況與抑郁癥相似，在3個(gè)月或6個(gè)月時(shí)沒有抑郁的患者中，至少有10%的患者在12個(gè)月后會(huì)出現(xiàn)抑郁，因此需要對(duì)卒中后患者的神經(jīng)精神情況進(jìn)行至少1年的隨訪[34]。另一方面，高達(dá)5.6%的卒中患者可能會(huì)出現(xiàn)睡眠增多的癥狀，這是丘腦卒中的重要特征之一，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)丘腦卒中患者夜間慢波睡眠減少，提示丘腦神經(jīng)突觸受損[35]。

2 卒中后失眠障礙的發(fā)病機(jī)制

近年來，一些研究將患者睡眠時(shí)間超出推薦睡眠時(shí)間作為卒中的可能危險(xiǎn)因素進(jìn)行了相關(guān)調(diào)查，得出的結(jié)果并不一致[36]。在一項(xiàng)涉及100多萬參與者的大型研究中，極短和極長(zhǎng)的睡眠時(shí)間都與卒中相關(guān)[37]。一項(xiàng)包括20項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究的薈萃分析顯示，睡眠時(shí)間與卒中發(fā)生率和死亡率之間呈U形關(guān)系，表明長(zhǎng)時(shí)間睡眠的風(fēng)險(xiǎn)略高于短睡眠，對(duì)于較短睡眠時(shí)間的患者，卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的OR值為1.33（95%CI1.19～1.49），長(zhǎng)睡眠時(shí)間卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的OR值為1.71（95%CI1.50～1.95）[38]。另一項(xiàng)薈萃分析顯示患者卒中風(fēng)險(xiǎn)的差異性較大，卒中和睡眠時(shí)間之間存在J形關(guān)聯(lián)[39]。一項(xiàng)涉及79 881名瑞典參與者的大型隊(duì)列研究評(píng)估了已知與不同睡眠特征相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性對(duì)卒中風(fēng)險(xiǎn)的影響，表明睡眠時(shí)間長(zhǎng)短的遺傳傾向與總體卒中風(fēng)險(xiǎn)之間沒有關(guān)聯(lián)，但睡眠時(shí)間短與大動(dòng)脈卒中風(fēng)險(xiǎn)增加之間可能存在關(guān)聯(lián)[40]。

多項(xiàng)薈萃分析評(píng)估了睡眠時(shí)長(zhǎng)與卒中的關(guān)聯(lián)。在睡眠呼吸暫停心血管終點(diǎn)事件研究（sleep apnea cardiovascular endpoints study，SAVE）中，作者通過血氧儀記錄時(shí)間對(duì)睡眠時(shí)間進(jìn)行了估計(jì)，表明長(zhǎng)睡眠時(shí)間與卒中風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)（HR1.79，95%CI1.22～2.63）[41]。一項(xiàng)納入15項(xiàng)研究（23個(gè)隊(duì)列）的薈萃分析顯示入睡困難、維持睡眠困難和非恢復(fù)性睡眠與心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分別為1.27（95%CI1.15～1.40）、1.11（95%CI1.04～1.19）和1.18（95%CI1.05～1.33），難以入睡、維持睡眠困難和非恢復(fù)性睡眠的失眠與未來心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[42]。然而，睡眠時(shí)長(zhǎng)與卒中風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系仍然不確定，因?yàn)橄嚓P(guān)薈萃分析沒有發(fā)現(xiàn)二者之間的關(guān)聯(lián)[43]。

目前為止，睡眠時(shí)間可能影響卒中風(fēng)險(xiǎn)的原因尚不清楚。有研究表明，睡眠不足可能通過自主神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)皮功能、胰島素和血糖調(diào)節(jié)、炎癥和凝血等幾種病理生理機(jī)制，間接增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。睡眠不足還與高膽固醇血癥和冠狀動(dòng)脈鈣化發(fā)生率增加有關(guān)[44]。此外，睡眠不足相關(guān)的生物途徑還包括褪黑素分泌減少、胃促生長(zhǎng)素增加和瘦素水平降低等，可能導(dǎo)致患者食欲增加；相反，睡眠時(shí)間過長(zhǎng)則與炎癥標(biāo)志物（TNF-α、IL-1、IL-6、IL-17、CRP、凝血分子、細(xì)胞黏附分子和內(nèi)酯素）水平升高有關(guān)[45]。

短睡眠者和長(zhǎng)睡眠者的卒中風(fēng)險(xiǎn)都略有增加，晝夜節(jié)律失調(diào)對(duì)卒中風(fēng)險(xiǎn)、嚴(yán)重程度和預(yù)后都有影響，但關(guān)于長(zhǎng)睡眠與卒中之間關(guān)系的文獻(xiàn)很少。未來的研究應(yīng)側(cè)重于睡眠時(shí)間引起卒中風(fēng)險(xiǎn)的致病機(jī)制的研究，并通過客觀測(cè)量睡眠時(shí)間的前瞻性研究闡明短睡眠和長(zhǎng)睡眠與卒中的關(guān)系。此外，卒中的發(fā)生可能與晝夜節(jié)律變化相關(guān)，晝夜節(jié)律失調(diào)與心血管風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，如缺血性卒中、心肌梗死和心源性猝死都呈晝夜節(jié)律變化，這些疾病的發(fā)病率都在清晨達(dá)到高峰。晝夜節(jié)律通過兒茶酚胺水平、血壓、心率、迷走神經(jīng)調(diào)節(jié)、血小板聚集性和免疫反應(yīng)等影響心血管系統(tǒng)，進(jìn)而可能對(duì)卒中風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生影響。一些晝夜節(jié)律基因多態(tài)和單倍型成為卒中的潛在遺傳危險(xiǎn)因素。與卒中保護(hù)作用相關(guān)的基因是Clock基因的單核苷酸多態(tài)以及PER1和PER2基因。全基因組關(guān)聯(lián)研究表明，褪黑素受體2基因變異與代謝紊亂風(fēng)險(xiǎn)之間存在關(guān)聯(lián)，如2型糖尿病和胰島素抵抗，后者可能反過來增加卒中風(fēng)險(xiǎn)[46]。

3 卒中后失眠障礙的治療

卒中后失眠障礙的治療通常包括非藥物治療和藥物治療。非藥物治療：首先應(yīng)關(guān)注睡眠衛(wèi)生與健康教育，良好的睡眠衛(wèi)生與睡眠健康教育可以改善卒中相關(guān)睡眠障礙。應(yīng)鼓勵(lì)卒中患者進(jìn)行康復(fù)鍛煉，限制煙、酒、咖啡或茶等興奮性物質(zhì)的攝入；卒中患者晚餐不宜過飽；建議保持良好生活習(xí)慣（固定作息時(shí)間、臥室只用來睡眠等）；營(yíng)造良好的睡眠環(huán)境（減少噪聲和夜間光線等）。其次為認(rèn)知行為療法。一項(xiàng)針對(duì)急性缺血性卒中患者的隨機(jī)、盲法、對(duì)照研究結(jié)果顯示，相比未接受心理護(hù)理的患者，采用心理護(hù)理患者的匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)和雅典失眠量表評(píng)分顯著降低，且焦慮自評(píng)量表、抑郁自評(píng)量表評(píng)分明顯下降[47]。另有研究表明認(rèn)知行為聯(lián)合藥物治療或聯(lián)合護(hù)理干預(yù)可以明顯改善卒中相關(guān)失眠、焦慮及抑郁情緒[48]。此外，認(rèn)知行為療法對(duì)卒中患者的短期焦慮情緒有改善作用，并有利于卒中后抑郁的康復(fù)[49]。

藥物治療：針對(duì)卒中相關(guān)失眠的藥物治療缺乏大規(guī)模臨床研究，現(xiàn)有證據(jù)表明有些治療失眠的藥物可以用于治療卒中相關(guān)失眠。包括苯二氮?類（阿普唑侖、艾司唑侖、地西泮等）、非苯二氮?類（唑吡坦、右旋佐匹克隆、扎來普隆等）、褪黑素及褪黑素受體激動(dòng)劑（雷美替胺、阿戈美拉汀等）、食欲素受體拮抗劑（雷美替胺、蘇沃雷生等）[50]。有研究對(duì)卒中后持續(xù)3個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間的疲勞進(jìn)行了為期6周的莫達(dá)非尼治療，結(jié)果顯示患者的疲勞感和生活質(zhì)量得到改善。盡管卒中后抑郁對(duì)藥物治療的反應(yīng)很差，但一項(xiàng)薈萃分析顯示，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑在治療卒中后抑郁和焦慮方面有效，并在運(yùn)動(dòng)功能、認(rèn)知功能和依賴性方面均有改善[51]。中成藥物也可改善老年卒中及卒中急性期失眠患者的睡眠質(zhì)量，降低神經(jīng)功能損害程度；中草藥在治療卒中相關(guān)失眠方面可能有潛在益處，其安全性可能優(yōu)于傳統(tǒng)的鎮(zhèn)靜催眠藥物。

除了藥物療法，其他治療卒中后抑郁和失眠的方法有心理療法、強(qiáng)光療法、經(jīng)顱磁刺激和針灸等，一些證據(jù)表明，這些方法對(duì)日間嗜睡、疲勞、情緒和生活質(zhì)量的改善均有益[52]。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，將伴有抑郁和失眠的缺血性卒中患者隨機(jī)分為兩組，分別接受強(qiáng)光治療和艾司西酞普蘭綜合療法或艾司西酞普蘭單獨(dú)治療，與單一療法相比，綜合療法顯著改善了患者的抑郁和失眠障礙[53]。

總之，卒中后睡眠和情緒障礙之間存在雙向關(guān)系，卒中后失眠和睡眠-覺醒周期障礙、抑郁癥及疲勞的治療應(yīng)該采用綜合治療方法，目標(biāo)是通過合適的神經(jīng)康復(fù)和心理治療來改善卒中患者的睡眠-覺醒周期等。卒中后失眠障礙很常見，大約1/3的人存在失眠，使用卒中后診斷工具對(duì)睡眠障礙特別是失眠進(jìn)行常規(guī)篩查是必要的，尤其在睡眠障礙與抑郁癥、焦慮癥并存的情況下。但迄今為止，卒中人群睡眠紊亂的發(fā)病機(jī)制仍不清楚，有必要進(jìn)行嚴(yán)格和大規(guī)模的試驗(yàn)，以闡明卒中患者中不同睡眠障礙發(fā)生的原因及處理方法。此外，開展卒中后睡眠障礙的臨床研究也非常重要，目前的證據(jù)表明應(yīng)該將睡眠評(píng)估納入到卒中患者的常規(guī)監(jiān)測(cè)中，而關(guān)于卒中前后失眠障礙的監(jiān)測(cè)，則有待進(jìn)一步研究。

【點(diǎn)睛】卒中患者約有1/3存在失眠，卒中與失眠呈雙向關(guān)系，卒中后失眠與焦慮、抑郁及心腦血管疾病密切相關(guān)，本綜述闡述了卒中后失眠的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制及其治療進(jìn)展的相關(guān)研究。