卒中相關(guān)睡眠障礙

張亞男，王贊

卒中相關(guān)睡眠障礙（stroke-related sleep disorders，SSD）是卒中后常見癥狀之一，SSD是指在卒中后首次出現(xiàn)或卒中前已有的睡眠障礙在卒中后持續(xù)存在或加重，并達(dá)到睡眠障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)的一組臨床綜合征。SSD分為兩種類型：卒中后睡眠障礙和卒中伴隨睡眠障礙[1]，主要包括失眠障礙、睡眠呼吸障礙（sleep disordered breathing，SDB）、晝夜節(jié)律相關(guān)睡眠-覺醒障礙（circadian rhythm sleepwake disorders，CRSWDs）、中樞性過度睡眠、不寧腿綜合征（restless legs syndrome，RLS）/睡眠中周期性肢體運(yùn)動(dòng)（periodic limb movements of sleep，PLMS），以及快速眼動(dòng)睡眠行為障礙（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）[2]。

1 卒中相關(guān)的急性失眠和失眠障礙

50%的卒中患者發(fā)病前患有失眠障礙，失眠障礙不僅影響卒中患者的生活質(zhì)量，還會(huì)促進(jìn)卒中復(fù)發(fā)、殘疾、認(rèn)知功能下降，以及焦慮、抑郁甚至自殺等軀體、心理疾病的發(fā)生。卒中后1個(gè)月失眠障礙的發(fā)生率為37.7%，卒中后6個(gè)月失眠障礙的發(fā)生率為29.9%。卒中亞型分析顯示，隨著失眠嚴(yán)重程度（失眠障礙緩解型＜復(fù)發(fā)失眠障礙＜持續(xù)失眠障礙）的增加，4年內(nèi)卒中的患病風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[3]。卒中發(fā)生睡眠障礙的病因：卒中病灶及遠(yuǎn)隔部位損傷；腦干背側(cè)或被蓋、丘腦旁正中和外側(cè)、皮質(zhì)下等部位損傷；環(huán)境因素（光和噪聲）、共患軀體疾?。ㄈ绾粑ソ吆托牧λソ撸?yīng)激和抑郁等。卒中合并抑郁的比例為24%～72%，卒中合并焦慮的比例為30%～41%，卒中后急性失眠向慢性失眠轉(zhuǎn)變可能與伴發(fā)卒中后抑郁有關(guān)，卒中患者中女性比男性合并抑郁的風(fēng)險(xiǎn)高41%[4]。

卒中后出現(xiàn)急性失眠，應(yīng)盡早進(jìn)行相應(yīng)治療，避免由急性失眠轉(zhuǎn)變?yōu)槁允哒系K。建議進(jìn)行積極的睡眠衛(wèi)生教育（舒適的睡眠環(huán)境），認(rèn)知行為治療（cognitive behavioural therapy for insomnia，CBTI）和簡明行為療法（brief behavioural treatment-insomnia，BBTI）[5]，結(jié)合音樂、正念及虛擬現(xiàn)實(shí)等技術(shù)改善卒中相關(guān)失眠障礙。結(jié)合太極、氣功、虛擬現(xiàn)實(shí)等技術(shù)的線上人工智能CBTI法顯示出極大的優(yōu)勢[6-7]。藥物治療首選苯二氮?類受體激動(dòng)劑（唑吡坦、扎來普隆、右佐匹克隆等）、褪黑素受體激動(dòng)劑以及具有促眠作用的抗抑郁藥，蘇沃雷生與雷美替胺可以改善老年卒中患者的睡眠質(zhì)量[8]，經(jīng)顱直流電、經(jīng)顱交流電、經(jīng)顱磁刺激和光照療法等物理治療可改善卒中患者睡眠質(zhì)量，緩解疲勞。針灸和中藥治療對某些卒中合并失眠障礙患者有效。

2 卒中相關(guān)的睡眠呼吸障礙

全球約有10億人患有睡眠呼吸暫停綜合征，有8000萬人患有卒中，美國就有700萬卒中患者，500萬TIA患者，而中國有1242萬人患有卒中。1965年Gastaut和Jung報(bào)道了呼吸暫?，F(xiàn)象，并提出呼吸暫停的實(shí)質(zhì)是睡眠狀態(tài)下上氣道狹窄、塌陷和阻塞。睡眠呼吸暫停（sleep apnea，SAS）根據(jù)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測（polysomnography，PSG）參數(shù)分為阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）、中樞性睡眠呼吸暫停（central sleep apnea，CSA）和混合性睡眠呼吸暫停（mixture sleep apnea，MSA）。根據(jù)呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea hypopnea index，AHI）分為輕度OSA（5次/小時(shí)≤AHI≤15次/小時(shí)）、中度OSA（15次/小時(shí)＜AHI≤30次/小時(shí)）和重度OSA（AHI＞30次/小時(shí)），30～70歲的人群中，34%的男性和17%的女性患有輕度以上的OSA，13%的男性和6%的女性患有中度OSA。輕度OSA使卒中的患病風(fēng)險(xiǎn)增加2.24倍，中度OSA使卒中的患病風(fēng)險(xiǎn)增加3.56倍，AHI值每增加1，卒中風(fēng)險(xiǎn)增加6%?；隗w素的形態(tài)測量或皮質(zhì)厚度分析方法的神經(jīng)影像學(xué)研究顯示OSA患者大腦有與缺氧相關(guān)的灰質(zhì)結(jié)構(gòu)變化，特別是在額葉區(qū)、前扣帶皮質(zhì)和杏仁核-海馬區(qū)，而白質(zhì)纖維損傷常出現(xiàn)在胼胝體、扣帶回、穹隆、內(nèi)囊、小腦和皮質(zhì)脊髓束[9-10]。腦小血管病人群合并OSA者存在廣泛腦白質(zhì)高信號(hào)及認(rèn)知功能相關(guān)的大腦白質(zhì)纖維損害，提示患有OSA的腦小血管病患者神經(jīng)認(rèn)知功能受損的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)增加。OSA導(dǎo)致卒中的機(jī)制：間歇低氧和睡眠片段化引起交感神經(jīng)興奮，從而導(dǎo)致血壓升高、心力衰竭和心房顫動(dòng)等心律失常；通過影響代謝功能導(dǎo)致高脂血癥、肥胖、冠心病和糖尿??；引起IL、細(xì)胞黏附因子和TNF等炎性改變；細(xì)胞內(nèi)皮損傷加重動(dòng)脈硬化等[11]。

72%的卒中后患者合并SAS，其中CSA占7%，OSA占70%；卒中后AHI＞5次/小時(shí)者占71%，AHI＞20次/小時(shí)者占40%，AHI＞30次/小時(shí)者占30%。在卒中急性期65%的患者為體位性O(shè)SA，卒中恢復(fù)期33%為體位性O(shè)SA。卒中合并SAS的機(jī)制：大腦半球和腦干的損傷，鼻腔、咽腔和氣道的狹窄導(dǎo)致睡眠中呼吸道括約肌活動(dòng)的減弱和呼吸道直徑縮小；急性重癥卒中患者常因?yàn)橹w癱瘓和意識(shí)障礙被迫仰臥位進(jìn)一步加重SAS。腦干及間腦的病變累及通氣控制中樞時(shí)出現(xiàn)CSA，常表現(xiàn)為陳-施呼吸（Cheyne-Stokes breathing，CSB），甚至表現(xiàn)為CSA加CSB的模式，一般卒中發(fā)生72 h內(nèi)明顯，3個(gè)月后中樞性呼吸事件明顯減少。

PSG或者歐洲指南建議在卒中急性期篩查和治療SAS，美國心臟學(xué)會(huì)不再推薦篩查SAS，因?yàn)殡S著卒中病情的緩解，部分患者SAS的嚴(yán)重程度減輕，但針對穩(wěn)定持續(xù)存在SAS的患者仍需要積極篩查并干預(yù)OSA，促進(jìn)卒中患者的功能恢復(fù)，降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[12]，降低長期全因死亡率[10]。卒中后SAS的篩查方法包括Berlin問卷、STOP-BANG問卷、艾普沃斯嗜睡量表（Epworth sleepiness scale，ESS）、睡眠中心外睡眠監(jiān)測、心肺耦合技術(shù)、非接觸雷達(dá)技術(shù)等。PSG是確診SDB的常規(guī)方法，而睡眠中心外睡眠監(jiān)測的應(yīng)用可以明顯提高SDB的診斷能力。代謝組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)的SDB血生物學(xué)標(biāo)志物包括30種差異性表達(dá)蛋白，其中19種高表達(dá)，與脂質(zhì)代謝通路相關(guān)的血清標(biāo)志物有銅藍(lán)蛋白、層粘連蛋白、載脂蛋白B；與OSA炎癥通路相關(guān)的有λ輕鏈、上皮角化蛋白、視黃醇結(jié)合蛋白；與血栓形成相關(guān)的有E-選擇素、組織型纖溶酶原激活物、纖溶酶原激活物抑制劑等，其敏感性和特異性尚有待于進(jìn)一步大規(guī)模的臨床研究。

卒中相關(guān)OSA治療方法：應(yīng)加強(qiáng)健康教育、強(qiáng)化多學(xué)科合作及遠(yuǎn)程監(jiān)測指導(dǎo)，對于輕中度卒中相關(guān)的OSA患者應(yīng)積極進(jìn)行生活方式的干預(yù)、體位指導(dǎo)、側(cè)臥位睡眠；中重度卒中相關(guān)的OSA患者持續(xù)氣道正壓通氣是一線的治療方法，必要時(shí)加用苯二氮?類受體激動(dòng)劑及具有促眠作用的抗抑郁藥以增加依從性；對于經(jīng)無創(chuàng)氣道正壓治療不能糾正缺氧和頻繁呼吸暫停、意識(shí)障礙進(jìn)行性加重、呼吸道感染、窒息及中樞性肺通氣不足的患者，可考慮有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣治療[13]。

3 卒中相關(guān)的晝夜節(jié)律相關(guān)睡眠-覺醒障礙

急性卒中相關(guān)的CRSWDs常發(fā)生于上午6：00—12：00，此時(shí)段卒中的發(fā)病率增加50%，血栓形成性卒中發(fā)病率增加29%，栓塞性卒中發(fā)病率增加19%。大腦右半球和島葉的缺血性卒中易發(fā)生心率和血壓變化，重癥病房的光照和噪聲可能影響晝夜節(jié)律，其機(jī)制可能與覺醒后晝夜節(jié)律改變及自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能不穩(wěn)定有關(guān)[14]。CRSWDs是指因晝夜時(shí)間維持系統(tǒng)和引導(dǎo)系統(tǒng)的改變或內(nèi)源性節(jié)律與外部環(huán)境不同步所致的睡眠覺醒障礙，包括內(nèi)源性晝夜節(jié)律障礙和外源性晝夜節(jié)律障礙。內(nèi)源性晝夜節(jié)律障礙是一類由晝夜節(jié)律計(jì)時(shí)系統(tǒng)或內(nèi)源性晝夜節(jié)律與外部環(huán)境之間的不匹配引起的睡眠障礙[15]。外源性晝夜節(jié)律障礙是指外源性因素如輪班、不規(guī)律的生活作息、跨時(shí)區(qū)旅行等使授時(shí)因子（光-暗循環(huán)、食物[16]、運(yùn)動(dòng)）受到干擾從而導(dǎo)致的晝夜節(jié)律系統(tǒng)紊亂[17]。內(nèi)源性和外源性晝夜節(jié)律障礙會(huì)影響糖尿病、高血壓、血脂異常、慢性炎癥狀態(tài)、肥胖等腦血管病危險(xiǎn)因素，加速卒中發(fā)展。褪黑素使內(nèi)部激素環(huán)境與外部光暗循環(huán)同步，可以作為內(nèi)部時(shí)鐘的指征和內(nèi)部晝夜節(jié)律系統(tǒng)紊亂的生物標(biāo)志物。晝夜節(jié)律障礙可加速衰老的發(fā)生，研究發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵時(shí)鐘基因敲除（Clock-/-，Bmal1-deficient，Per1，2-/-，Cry1，2deletion）的小鼠均表現(xiàn)出早衰的特征，而衰老生物體視交叉上核的節(jié)律性電活動(dòng)減弱，導(dǎo)致其調(diào)控的許多基因和蛋白質(zhì)發(fā)生相移和晝夜節(jié)律震蕩幅度降低[18]，衰老血管內(nèi)側(cè)/平滑肌層膠原增加，最終導(dǎo)致動(dòng)脈彈性下降和硬化、動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊發(fā)生，從而加速卒中的發(fā)生。

雖然晝夜節(jié)律障礙作為卒中發(fā)病危險(xiǎn)因素的確切機(jī)制目前尚不明確，但長期的晝夜節(jié)律障礙可能加重卒中嚴(yán)重程度，影響卒中患者的康復(fù)，干預(yù)晝夜節(jié)律障礙有望成為缺血性卒中預(yù)防及防止復(fù)發(fā)的有效靶點(diǎn)。目前褪黑素、食欲素類藥物已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，光療法、限時(shí)攝食法也在臨床試驗(yàn)中[19]，靶向時(shí)鐘分子組件和關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子的小分子調(diào)節(jié)劑正在研發(fā)中，內(nèi)在晝夜節(jié)律障礙對卒中的影響相關(guān)研究尚待開展。

4 卒中相關(guān)的中樞性過度睡眠

卒中相關(guān)的中樞性過度睡眠發(fā)生率高達(dá)39.6%，可能與卒中的部位有關(guān)，發(fā)生嚴(yán)重中樞性過度睡眠的卒中部位依次為丘腦、間腦、腦干、皮質(zhì)下及多發(fā)梗死[20]。其中丘腦旁正中部位病損患者最易發(fā)生中樞性過度睡眠，原因是病變影響腦橋被蓋網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和丘腦中核，進(jìn)而導(dǎo)致嗜睡的發(fā)生。一項(xiàng)卒中相關(guān)思睡的研究顯示，62.7%為中度思睡，19.1%為中重度思睡，18.2%為重度思睡[21]。隨著卒中病情的穩(wěn)定，部分患者中樞性過度睡眠的程度可以緩解，部分患者的疲勞以及注意力、記憶力下降可持續(xù)到卒中后數(shù)年之久[7，22]。中樞性過度睡眠不僅是卒中的危險(xiǎn)因素，也是卒中的并發(fā)癥，其機(jī)制可能是卒中直接或間接損傷上述睡眠覺醒相關(guān)結(jié)構(gòu)，影響睡眠覺醒相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)（下丘腦泌素、5-羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺、組胺能受體3）的合成和傳遞，從而導(dǎo)致睡眠覺醒障礙[23]。

卒中相關(guān)中樞性過度睡眠的評估：主觀量表如ESS、STOP-BANG問卷、Berlin問卷、疲勞嚴(yán)重程度量表（fatigue severity scale，F(xiàn)SS）等；客觀評估包括PSG加多次睡眠潛伏時(shí)間試驗(yàn)和（或）清醒維持試驗(yàn)（maintenance of wakefulness test，MWT）、連續(xù)24 h PSG、1～2周體動(dòng)記錄儀等，可用于了解睡眠-覺醒晝夜節(jié)律，必要時(shí)進(jìn)行血人類白細(xì)胞抗原測定和腦脊液下丘腦泌素測定。

卒中相關(guān)日間嗜睡治療方面尚缺乏大規(guī)模研究。對于卒中相關(guān)中樞性過度睡眠患者，應(yīng)積極改善夜間的睡眠障礙（失眠、OSA等），謹(jǐn)慎應(yīng)用酒精、鎮(zhèn)靜催眠藥物，根據(jù)病情給予多巴胺類藥物、莫達(dá)非尼、哌醋甲酯、興奮性抗抑郁藥物等可能緩解日間思睡癥狀。

5 卒中相關(guān)的睡眠運(yùn)動(dòng)障礙

RLS是指腿部休息時(shí)出現(xiàn)難以忍受的不適，運(yùn)動(dòng)、按摩可以暫時(shí)緩解的綜合征。PLMS是指主要發(fā)生于非快速眼動(dòng)（non-rapid eye movement，NREM）睡眠期的重復(fù)性肢體運(yùn)動(dòng)，其特點(diǎn)為睡眠期間短暫、刻板、重復(fù)性的踇趾伸直、足踝部背屈，有時(shí)累及膝部、髖部及上肢。卒中相關(guān)RLS多屬于繼發(fā)性RLS，發(fā)病率為5.33%～24.4%[24]。一項(xiàng)meta分析顯示卒中急性期PLMS患病率為32%，恢復(fù)期為48.2%[25]。研究顯示卒中后RLS/PLMS與皮質(zhì)下、放射冠、基底節(jié)、紋狀體、內(nèi)囊、腦干部位（延髓、腦橋）卒中相關(guān)[23，26]。

卒中相關(guān)RL S/PLMS的評估包括國際RLS評定量表、RLS生活質(zhì)量問卷、癥狀惡化嚴(yán)重程度評定量表。若合并其他疾病（抑郁和焦慮等），可以選擇相應(yīng)量表進(jìn)行評估[24]?？陀^檢查則需要PSG或制動(dòng)試驗(yàn)[27]，必要時(shí)進(jìn)行鐵代謝篩查。治療上應(yīng)慎用可能誘發(fā)RLS的藥物，如多巴胺受體拮抗劑（甲氧氯普胺、硝普鈉、硝酸甘油及抗精神疾病藥物等）、抗抑郁藥、抗組胺藥、鈣離子通道阻滯劑、鋰劑等，給予普拉克索、羅替高汀、羅匹尼羅等緩解RLS/PLMS癥狀，加巴噴丁和普瑞巴林降低神經(jīng)元興奮性氨基酸的活性，必要時(shí)進(jìn)行補(bǔ)鐵治療[28]。

6 卒中相關(guān)的快速眼動(dòng)睡眠行為障礙

快速眼動(dòng)睡眠行為障礙是一種快速眼動(dòng)（rapid eye movement，REM）睡眠期伴有的以夢境和肢體運(yùn)動(dòng)為特征的異態(tài)睡眠。急性缺血性卒中患者RBD的患病率為10.9%，而腦干梗死患者RBD的患病率為22.2%，明顯高于其他部位梗死者[29]，RBD患者傷害性行為比例達(dá)30%～81%，嚴(yán)重威脅患者的健康及生存質(zhì)量。其發(fā)病機(jī)制可能與卒中損傷腦橋被蓋部有關(guān)。RBD的評估：首先可以采用RBD問卷(香港版)進(jìn)行篩查，有助于評估RBD發(fā)作頻率和嚴(yán)重程度；其次視頻PSG加24 h腦電信號(hào)監(jiān)測有助于鑒別REM和NREM睡眠期異態(tài)睡眠以及夜間發(fā)作的癲癇。治療上為患者提供相對安全的睡眠環(huán)境，降低患者本人與照料者受傷風(fēng)險(xiǎn)，避免興奮性藥物及加重RBD的藥物、酒精攝入，可酌情選擇治療RBD的常用藥物治療卒中相關(guān)RBD。氯硝西泮雖能改善RBD，但有引起呼吸抑制的風(fēng)險(xiǎn)，必要時(shí)應(yīng)用苯二氮?類受體激動(dòng)劑、褪黑素、褪黑素受體激動(dòng)劑進(jìn)行綜合治療[13]。

總之，睡眠障礙加重卒中，卒中易伴發(fā)睡眠障礙，在卒中規(guī)范化治療的基礎(chǔ)上，繼續(xù)規(guī)范化評估和管理卒中相關(guān)的睡眠障礙，對于卒中患者的篩查、診療和功能恢復(fù)均具有非常重要的意義。