重視兒童惡性腫瘤的靶向治療，改善患兒生存質(zhì)量

文/馬陽(yáng)陽(yáng)（復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院病理科副主任醫(yī)師） 編輯/長(zhǎng)歌

深受惡性腫瘤困擾，靶向治療收奇效

六年前，7歲的小余因步態(tài)不穩(wěn)和大小便失禁于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)椎管旁有一直徑4cm的腫塊，腫塊通過(guò)椎間孔進(jìn)入脊髓內(nèi)侵犯脊髓，考慮到完整切除可能會(huì)導(dǎo)致癱瘓，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院僅進(jìn)行了腫瘤的大部分切除，術(shù)后病理顯示為神經(jīng)鞘瘤。術(shù)后患兒前述癥狀改善，但隨后又逐漸加重，最后癱瘓?jiān)诖?。三個(gè)月后，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院復(fù)查影像學(xué)檢查顯示脊髓內(nèi)又長(zhǎng)出了直徑3cm的腫塊。小余家長(zhǎng)攜小余就診于我院門診，筆者接待了小余及其家長(zhǎng)。拿到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院的病理切片后，筆者在顯微鏡下仔細(xì)地進(jìn)行了閱讀：明顯的硬化的膠原背景和黏液背景以及散在的圓形和短梭形腫瘤細(xì)胞，腫瘤向周圍組織內(nèi)侵犯。結(jié)合最近幾年軟組織腫瘤病理學(xué)的最新研究進(jìn)展，筆者認(rèn)為該腫瘤較大可能為低度惡性的NTRK重排的梭形細(xì)胞腫瘤，隨后加做的免疫組化檢查和NTRK基因的分子病理檢測(cè)進(jìn)一步確診了小余的腫瘤就是NTRK重排的梭形細(xì)胞腫瘤，而該腫瘤因?yàn)橛刑禺愋缘腘TRK基因改變，可以接受被稱為“抗腫瘤神藥”的拉羅替尼的治療。結(jié)合小余家的經(jīng)濟(jì)狀況和治療意愿，筆者推薦小余使用拉羅替尼治療。小余按治療療程服用藥物，無(wú)明顯不良反應(yīng)。規(guī)范治療療程結(jié)束后，影像學(xué)檢查顯示脊髓腫瘤已經(jīng)完全消失，步態(tài)不穩(wěn)和大小便失禁的癥狀明顯改善。根據(jù)多學(xué)科會(huì)診的評(píng)估意見(jiàn)，小余不需要再接受其他任何治療。最近一次的門診隨訪顯示腫瘤未見(jiàn)復(fù)發(fā)，小余已經(jīng)完全恢復(fù)了正常的生活，生活可以完全自理，又恢復(fù)成了一個(gè)天真浪漫的少年。小余媽媽內(nèi)心非常激動(dòng)，緊緊地握著筆者的手表達(dá)了喜悅和感激之情，筆者也覺(jué)得非常有成就感，叮囑他們要繼續(xù)做好定期隨訪工作。

靶向治療，腦部腫瘤復(fù)發(fā)的克星

兩年前，10歲的小沈因?yàn)轭^痛、惡心、嘔吐于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，影像學(xué)檢查顯示后顱窩有一個(gè)直徑5cm的腫瘤，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院神經(jīng)外科醫(yī)生手術(shù)切除了小沈的后顱窩腫塊，術(shù)后病理顯示腫瘤為良性的后顱窩室管膜瘤。術(shù)后小沈一直在門診隨訪，一年前小沈又逐漸出現(xiàn)精神萎靡、頭痛等癥狀，影像學(xué)檢查顯示后顱窩腫瘤復(fù)發(fā)了，并且腫瘤侵犯了腦干，還出現(xiàn)了腦脊液播散，已經(jīng)不具備再次手術(shù)切除的條件，小沈的精神狀態(tài)也越來(lái)越差。最終，小沈爸爸來(lái)我院神經(jīng)外科靶向治療門診求助，神經(jīng)外科余醫(yī)生要求小沈爸爸將原來(lái)手術(shù)的病理切片送往病理科會(huì)診，并進(jìn)行一些可能的治療靶點(diǎn)的檢測(cè)。筆者拿到小沈的切片后，在顯微鏡下發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞形成一個(gè)個(gè)菊花瓣樣的結(jié)構(gòu)，還可見(jiàn)多個(gè)壞死區(qū)域和較多核分裂像，隨后的免疫組化切片也顯示腫瘤細(xì)胞是向室管膜方向分化的，惡性的后顱窩室管膜瘤診斷是明確的。筆者加做的免疫組化檢查進(jìn)一步顯示小沈的腫瘤是屬于預(yù)后較差的那組后顱窩室管膜瘤。治療靶點(diǎn)的檢測(cè)顯示全部的腫瘤細(xì)胞均強(qiáng)表達(dá)了已知的靶點(diǎn)蛋白Cxorf67蛋白。鑒于復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院在細(xì)胞模型和體外動(dòng)物模型中研究發(fā)現(xiàn)的一種新藥可以殺死該組室管膜瘤的腫瘤細(xì)胞并且已經(jīng)注冊(cè)啟動(dòng)了該藥物的臨床試驗(yàn)研究，筆者及時(shí)通知了神經(jīng)外科余醫(yī)生。經(jīng)過(guò)神經(jīng)外科、腫瘤科和病理科多學(xué)科討論后，余醫(yī)生按照靶向治療臨床試驗(yàn)要求對(duì)小沈進(jìn)行了靶向治療藥物的規(guī)范治療。靶向治療6個(gè)月后，復(fù)查的影像學(xué)檢查顯示后顱窩復(fù)發(fā)的腫瘤和腦內(nèi)播散的腫瘤病灶體積均明顯減少，同時(shí)，在治療療程中小沈未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。最近一次的門診隨訪顯示腦部腫瘤已經(jīng)完全消失，小沈精神狀態(tài)良好，已經(jīng)完全康復(fù)并且正常上學(xué)了。小沈爸爸在門診向筆者講述了小沈治療的效果，覺(jué)得非常不可思議，并送來(lái)了感謝信和致謝錦旗。

兩個(gè)孩子不幸的遭遇、曲折的就診經(jīng)歷和近乎完美的治療結(jié)果，充分說(shuō)明了對(duì)于兒童惡性腫瘤特別是那些手術(shù)不能完整切除、切除后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤，針對(duì)特定靶點(diǎn)的靶向治療往往可以取得良好的治療效果，當(dāng)然這也對(duì)臨床醫(yī)生和病理醫(yī)生提出了較高的要求，需要他們有較強(qiáng)的專業(yè)知識(shí)儲(chǔ)備，并且在兒童腫瘤診斷及治療前沿進(jìn)展方面有敏銳的關(guān)注力，同時(shí)需要他們通力配合。這也提示我們?cè)谝耘R床問(wèn)題為導(dǎo)向的基礎(chǔ)和臨床研究取得積極進(jìn)展時(shí)，要積極進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化以達(dá)到改善患者預(yù)后的最終目的。我們要對(duì)廣大患兒家屬和臨床醫(yī)生積極普及兒童惡性腫瘤靶向治療的相關(guān)知識(shí)，不斷推動(dòng)廣大醫(yī)生同仁診斷及治療水平的提高，使患兒從中受益，從而達(dá)到改善預(yù)后和提升患兒生活質(zhì)量的目的。

什么是惡性腫瘤的靶向治療

惡性腫瘤的靶向治療是指針對(duì)已經(jīng)明確的致癌靶點(diǎn)設(shè)計(jì)相對(duì)應(yīng)的治療藥物，并將藥物轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入人體，通過(guò)其與特異性的致癌靶點(diǎn)相結(jié)合而阻斷腫瘤細(xì)胞內(nèi)控制細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖的信號(hào)傳導(dǎo)通路，以殺死腫瘤細(xì)胞，達(dá)到治療的目的。靶向治療具有療效較好和不良反應(yīng)較小的特點(diǎn)，是一種較理想的惡性腫瘤的治療方法。

為什么要重視兒童惡性腫瘤的靶向治療

隨著手術(shù)和放化療等綜合治療的使用，兒童惡性腫瘤的治療效果較前明顯提高，但放化療具有不可避免的不良反應(yīng)，并且部分難治性惡性腫瘤缺乏手術(shù)干預(yù)的條件，或者是對(duì)放化療不敏感，甚至?xí)霈F(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。若單純追求治療效果，盲目提高放化療劑量，可能會(huì)對(duì)患兒生長(zhǎng)發(fā)育及生殖功能產(chǎn)生不可逆的損傷，但是通過(guò)減少藥物劑量來(lái)降低不良反應(yīng)，可能又無(wú)法殺死腫瘤細(xì)胞，達(dá)到治療的目的。靶向治療相比放化療，能夠更精準(zhǔn)地殺傷腫瘤細(xì)胞，達(dá)到更好的治療效果，產(chǎn)生盡量少的不良反應(yīng)。對(duì)于一些無(wú)法接受手術(shù)治療或手術(shù)不能完整切除腫瘤的患兒，靶向治療可以起到良好的治療效果。目前，惡性腫瘤的靶向治療主要集中在成人惡性腫瘤，主要包括非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、乳腺癌、結(jié)直腸癌和卵巢癌等。兒童的惡性腫瘤靶向治療起步較晚，可供使用的靶向藥物較少并且價(jià)格昂貴，加之很多臨床醫(yī)生和患兒家屬對(duì)靶向治療認(rèn)識(shí)不足，都限制了靶向治療在兒童惡性腫瘤中的運(yùn)用。重視兒童惡性腫瘤的靶向治療對(duì)于改善患兒預(yù)后具有明顯的積極意義。

兒童惡性腫瘤的靶向治療為什么要嚴(yán)格依賴于精準(zhǔn)病理診斷和分子檢測(cè)

惡性腫瘤首先需要通過(guò)對(duì)活檢或手術(shù)切除的腫瘤標(biāo)本進(jìn)行病理檢查來(lái)明確診斷，以指導(dǎo)下一步的治療。免疫組化檢查作為病理檢查常用的技術(shù)，可以在蛋白水平對(duì)治療的可能靶點(diǎn)進(jìn)行方便快捷的篩查。分子病理檢測(cè)是在基因水平對(duì)腫瘤細(xì)胞的基因變化進(jìn)行檢測(cè)。只有攜帶特定基因改變的患者才能接受靶向治療，分子病理檢測(cè)可以精準(zhǔn)鎖定腫瘤治療靶點(diǎn)，為惡性腫瘤的靶向治療提供客觀依據(jù)，是靶向治療的中心環(huán)節(jié)。