肺癌放療后致放射性支氣管炎1 例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張令暉 鄧美玉 于旭紅 徐巧玲

1 中國(guó)人民解放軍第 305 醫(yī)院呼吸內(nèi)科，北京 100017；2 中國(guó)人民解放軍第305 醫(yī)院藥局，北京 100017

放療在胸部腫瘤特別是肺癌患者中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，不管是早期不可手術(shù)切除肺癌的根治性治療，還是可手術(shù)切除肺癌的聯(lián)合治療或者是晚期肺癌的姑息治療，放療都是重要的治療方式之一[1-2]。然而輻射引起的放射性肺損傷又是胸部放療最常見(jiàn)且最嚴(yán)重的劑量限制性不良反應(yīng)，包括放射性肺炎和放射性肺纖維化，而放射性支氣管炎在臨床上并不常見(jiàn)，現(xiàn)將我院診治的1 例晚期肺癌患者經(jīng)放療后發(fā)生放射性支氣管炎的結(jié)果結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者男性，65 歲，2021 年2 月因咳嗽、胸悶在中國(guó)人民解放軍第305 醫(yī)院進(jìn)行胸部CT 檢查，結(jié)果提示為左肺占位。電子支氣管鏡檢查結(jié)果提示：左上葉固有支氣管開(kāi)口處見(jiàn)新生物，將管腔完全阻塞，并侵及左舌葉支氣管開(kāi)口，導(dǎo)致管腔狹窄。經(jīng)活體組織病理學(xué)檢查結(jié)果確診為肺鱗癌，表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因、間變性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因、ROS1 融合基因等基因檢測(cè)結(jié)果呈陰性，程序化細(xì)胞死亡配體1（PD-L1）蛋白低表達(dá)（1%～5%）。經(jīng)全身評(píng)估后診斷為左肺上葉鱗癌[T4N3M0（T4：腫瘤侵犯心臟；N3：鎖骨上淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移；M0：無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）、Ⅲc 期]，給予多西他賽120 mg（第1 天）+順鉑40 mg（第1～3 天）全身化療+帕博麗珠單抗200 mg（第1 天）免疫治療，21 d 為1 個(gè)周期，共治療5 個(gè)周期后，評(píng)估治療效果為部分緩解。2021 年8 月于外院行胸部放療15 次（具體放療方式、劑量不詳），后每21 天給予1 次帕博麗珠單抗200 mg，維持治療6 個(gè)周期?；颊呒韧小扒幌缎阅X梗死、前列腺增生”病史。有吸煙史，吸煙指數(shù)45 包/年。

2022 年3 月21 日患者行胸部X 片檢查，結(jié)果提示左肺完全不張（圖1A），胸部CT 檢查結(jié)果示左側(cè)主支氣管阻塞伴左側(cè)全肺不張（圖1B），考慮為腫瘤進(jìn)展。2022 年3 月23 日行電子支氣管鏡檢查，結(jié)果示左側(cè)主支氣管內(nèi)大量白色膠凍樣物質(zhì)將管腔完全阻塞（圖1C），給予一次性活檢鉗剝洋蔥式清理，清理后見(jiàn)左肺上下葉支氣管開(kāi)口處被白色膠凍樣物質(zhì)阻塞（圖1D）。予以活檢鉗反復(fù)多次清理后，左主支氣管較前明顯暢通（圖1G），左肺上下葉支氣管開(kāi)口部分暢通（圖1H）。復(fù)查胸片，結(jié)果示左肺上葉部分不張（圖1E）。胸部CT 結(jié)果顯示，與鏡下介入治療前相比，左肺部分復(fù)張（圖1F）。將清理的膠凍樣物質(zhì)送組織病理學(xué)檢查，結(jié)果提示為纖維素樣壞死組織（圖2）。結(jié)合病史及組織病理學(xué)檢查結(jié)果最終確診為放射性支氣管炎，給予支氣管鏡下活檢鉗反復(fù)多次清理治療后，患者病情好轉(zhuǎn)出院。

圖1 放射性支氣管炎患者（男性，65 歲）的X 線、CT、支氣管鏡下表現(xiàn)圖 A、B 為治療前X 線、CT 圖，C、D 為支氣管鏡下表現(xiàn)圖，CT 示左主支氣管阻塞伴左側(cè)全肺不張，支氣管鏡下可見(jiàn)左側(cè)主支氣管完全阻塞及左側(cè)肺上下葉支氣管開(kāi)口阻塞（箭頭所示）。E、F 為治療后X 線、CT 圖，G、H 為支氣管鏡下表現(xiàn)圖，示左肺部分復(fù)張，支氣管鏡下見(jiàn)左側(cè)主支氣管暢通、左肺上下葉支氣管開(kāi)口部分暢通Figure 1 X-ray, CT and bronchoscopy images of a patient (male, 65 years old) with radiation bronchitis

圖2 放射性支氣管炎患者（男性，65 歲）左側(cè)主支氣管膠凍樣物質(zhì)的組織病理學(xué)檢查圖（蘇木精-伊紅染色，×4）圖示纖維素樣壞死組織Figure 2 Histopathological examination image of jelly like substance in left main bronchus of a patient (male, 65 years old)with radiation bronchitis (hematoxylin eosin staining, ×4)

隨訪：患者后因雙側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)進(jìn)行性腫大、疼痛及左肺腫瘤病灶進(jìn)展，給予白蛋白紫杉醇200 mg（第1、8 天）+帕博麗珠單抗（可瑞達(dá)）200 mg（第1 天）二線治療，21 d 為1 個(gè)周期，共治療3 個(gè)周期，后腫瘤進(jìn)展合并細(xì)菌性肺炎停止化療及免疫治療，給予對(duì)癥支持治療，患者于2022 年11 月27 日死亡。

2 討論

放射性肺損傷是由肺暴露于電離輻射下造成的，在早期可導(dǎo)致放射性肺炎，晚期可形成放射性肺纖維化；當(dāng)射線累及氣管、支氣管時(shí)，可導(dǎo)致放射性支氣管炎。放射性肺損傷的急性期多發(fā)生于放療后1～2 個(gè)月，慢性期往往發(fā)生于放療9 個(gè)月后。隨著新型放療技術(shù)的出現(xiàn)，如立體定向放療、調(diào)強(qiáng)放療等，放療越來(lái)越精準(zhǔn)，已大大降低了放射性肺損傷的發(fā)生率。有研究結(jié)果表明，接受精準(zhǔn)胸部放療的患者放射性肺損傷的發(fā)生率為10%～20%[1]。且隨著支氣管鏡下消融技術(shù)的發(fā)展，如Nd:YAG 激光治療、氬等離子凝固術(shù)（氬氣刀）、圈套電切術(shù)、冷凍治療等，支氣管內(nèi)近距離放療的需求下降，放射性支氣管炎的發(fā)生鮮有報(bào)道。

放射性支氣管炎臨床上較少見(jiàn)，查閱國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，關(guān)于放射性支氣管炎發(fā)生的影響因素未見(jiàn)報(bào)道。放射性肺損傷的影響因素包括治療相關(guān)因素、腫瘤相關(guān)因素、患者相關(guān)因素。治療相關(guān)因素包括以下3 個(gè)方面。（1）放療：放療技術(shù)、放射劑量學(xué)因素等與放射性肺損傷的發(fā)生率相關(guān)。適形調(diào)強(qiáng)放療、立體定向放療等新型放療技術(shù)能更好地保護(hù)肺組織而減少肺損傷[2]；Tsujino 等[3]研究發(fā)現(xiàn)，肺總輻射劑量是引起放射性肺損傷的主要因素；肺平均輻射劑量為放射性肺損傷發(fā)生的最佳預(yù)測(cè)因子[4]。（2）化療：化療藥物（如阿霉素、紫杉醇、博來(lái)霉素、環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、絲裂霉素、吉西他濱等）聯(lián)合放療，更易導(dǎo)致肺損傷[5]。（3）免疫治療：Antonia 等[6]研究發(fā)現(xiàn)，放化療結(jié)束后接受德瓦魯單抗免疫治療患者的肺炎和（或）放射性肺炎的發(fā)生率明顯高于安慰劑組。腫瘤相關(guān)因素：腫瘤部位在肺中下段與放射性肺損傷的發(fā)生有更強(qiáng)的相關(guān)性[7]；腫瘤組織學(xué)與放射性肺損傷之間的關(guān)系尚未見(jiàn)報(bào)道；腫瘤分期對(duì)放射性肺損傷的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)存在爭(zhēng)議；腫瘤體積越大，對(duì)肺及周圍組織的輻射體積越大，因此，影響放射性肺損傷發(fā)生的關(guān)鍵因素與肺輻射體積百分比有關(guān)[8]?；颊呦嚓P(guān)因素：Zhao 等[9]研究發(fā)現(xiàn)，高齡是胸部放療后肺損傷發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因子；性別與放射性肺損傷的關(guān)系尚未被證實(shí)；吸煙對(duì)接受放療的患者具有保護(hù)作用[10]；患者既往合并慢性阻塞性肺疾病、間質(zhì)性肺疾病等可增加放射性肺損傷的發(fā)生率[11-12]。涂莉佳等[13]的研究結(jié)果顯示，臨床因素、治療模式、遺傳因素及功能肺的受照劑量等均為放射性肺損傷發(fā)生的危險(xiǎn)因素。本病例為老年鱗癌患者，腫瘤分期為Ⅲc期，化療序貫放療，化療方案采用多西他賽+順鉑+帕博麗珠單抗免疫治療，放療結(jié)束半年后發(fā)生放射性支氣管炎，考慮是多種藥物聯(lián)合治療導(dǎo)致了放射性支氣管炎的發(fā)生。遺憾的是本例患者是在外院進(jìn)行的15 次放療，其采用的放療技術(shù)、劑量及肺輻射體積等放射參數(shù)與放射性支氣管炎發(fā)生的相關(guān)性均不得而知。

支氣管鏡檢查是診斷放射性支氣管炎最直觀、最重要的檢查方法。Speiser 和Spratling[14]將支氣管鏡下放射性支氣管炎癥的嚴(yán)重程度分為4 級(jí)：1 級(jí)為輕微的炎癥、腫脹和薄的白膜；2 級(jí)為白色纖維膜增加；3 級(jí)為嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，伴有明顯的膜性滲出物；4 級(jí)為支氣管炎癥、纖維化導(dǎo)致管腔狹窄。Taulelle 等[15]將放射性支氣管炎分為5 級(jí)，前4 級(jí)與Speiser 和Spratling[14]分級(jí)一致，5 級(jí)為支氣管壁壞死、瘺管形成。本例患者胸部影像學(xué)表現(xiàn)為左側(cè)主支氣管阻塞伴左肺完全不張。未行支氣管鏡檢查前，結(jié)合既往病史考慮可能為腫瘤進(jìn)展阻塞氣道。支氣管鏡檢查結(jié)果提示其氣道內(nèi)有白色膠凍樣物質(zhì)填充，經(jīng)組織病理學(xué)檢查結(jié)果確診為放射性支氣管炎。本例患者鏡下已出現(xiàn)明顯的滲出物，以致管腔狹窄、閉塞，經(jīng)支氣管鏡下多次清理壞死物質(zhì)，發(fā)現(xiàn)管壁增厚、管腔狹窄，按照Speiser 和Spratling[14]的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，本例患者的放射性支氣管炎已發(fā)展至3～4級(jí)。Lee 等[16]曾報(bào)道了1 例給予高劑量支氣管內(nèi)近距離放療的67 歲左肺上葉肺癌患者，因持續(xù)咳嗽于34 周時(shí)行支氣管鏡檢查確診為放射性支氣管炎，患者于15 個(gè)月后死于大咯血。大咯血和瘺管形成是放射性支氣管炎最嚴(yán)重的分級(jí)。

放射性支氣管炎的治療以內(nèi)鏡下介入治療為主，且治療方式多樣。利用一次性活檢鉗對(duì)病變部位進(jìn)行反復(fù)清理是最簡(jiǎn)單易行的治療方式，另外內(nèi)鏡下還有多種有創(chuàng)治療方式，如氬氣刀、冷凍治療、微波治療等。不管采用何種治療方式，在操作的過(guò)程中，要注意把握活檢鉗或者各種探針對(duì)病灶進(jìn)行剝離的方向及深淺，在保證安全的前提下最大程度地暢通氣道，改善癥狀。本例患者支氣管鏡下左主支氣管管腔已完全閉塞，予以活檢鉗反復(fù)清理，使得左主支氣管、左下葉支氣管基本暢通，左上葉本身由于腫瘤病變，未能進(jìn)一步暢通。唐飛等[17]在支氣管鏡下介入治療放射性氣管支氣管炎的臨床療效中觀察到，鏡下介入治療可使氣道通暢，氣促指數(shù)、肺功能狀況明顯改善，且治療安全可控，未出現(xiàn)大出血、氣胸、穿孔、縱隔氣腫等嚴(yán)重并發(fā)癥。

通過(guò)對(duì)本例患者診治過(guò)程的分析，我們認(rèn)識(shí)到，當(dāng)肺癌患者行放療后出現(xiàn)胸悶、呼吸困難等癥狀時(shí)，除了要考慮放射性肺炎的可能，還要考慮有無(wú)放射性支氣管炎的可能。支氣管鏡檢查是最直觀的診斷方式，支氣管鏡下介入治療也是最直接有效的治療方式。

利益沖突所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明張令暉負(fù)責(zé)病例數(shù)據(jù)的收集與整理、醫(yī)學(xué)隨訪、論文的起草與撰寫；鄧美玉負(fù)責(zé)論文的修改；于旭紅負(fù)責(zé)病例影像及病理資料的收集與整理；徐巧玲負(fù)責(zé)論文設(shè)計(jì)的提出及最終版本的修訂