胃癌PET/CT 分子影像探針的研究進(jìn)展

姜鴻媛 程超 左長(zhǎng)京

海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，上海 200433

胃癌是我國(guó)常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，患者就診時(shí)常處于中晚期，預(yù)后較差，5 年生存率不足30%[1]。國(guó)家癌癥中心最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)胃癌的發(fā)病率和病死率均位居所有癌癥的第3 位，2016 年中國(guó)新發(fā)病例約39.6 萬(wàn)例，死亡病例約28.8 萬(wàn)例[2]。

早期診斷與準(zhǔn)確的術(shù)前TNM 分期對(duì)胃癌患者的臨床管理至關(guān)重要。超聲內(nèi)鏡（endoscopic ultrasonography，EUS）、CT、MRI 是診斷胃癌的常規(guī)影像方法，它們有各自的優(yōu)勢(shì)和臨床價(jià)值，同時(shí)也存在一定的局限性。EUS 在直接觀察胃腸道黏膜病變的同時(shí)，還可以清晰顯示胃壁的5 層結(jié)構(gòu)，其鑒別T1 和T2 期腫瘤的靈敏度和特異度分別為85%和90%，但EUS 的診斷準(zhǔn)確率依賴于醫(yī)師的檢查技能，且對(duì)遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和臟器轉(zhuǎn)移的診斷效能較差[3]。增強(qiáng)CT是胃癌術(shù)前分期的首選影像檢查方法，其優(yōu)勢(shì)在于可識(shí)別進(jìn)展期胃癌的胃壁外侵犯，評(píng)估鄰近臟器的受累情況，但對(duì)早期胃癌的診斷效能有限，在鑒別反應(yīng)性增生淋巴結(jié)與轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)方面存在困難[4]。近年來(lái)，MRI 掃描技術(shù)不斷進(jìn)步，且其具有無(wú)電離輻射的優(yōu)勢(shì)，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI 在胃癌中的應(yīng)用也逐漸增多，但由于掃描時(shí)間長(zhǎng)、生理性蠕動(dòng)容易產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)偽影等原因，在一定程度上限制了其在臨床應(yīng)用中的普及[5]。

放射性核素顯像基于活體組織代謝水平和分子生化水平進(jìn)行顯像，可使用特異性探針示蹤體內(nèi)的分子過(guò)程，能夠在常規(guī)影像檢查發(fā)現(xiàn)解剖結(jié)構(gòu)變化之前發(fā)現(xiàn)病變[6]。近年來(lái)，由于PET/CT 和PET/MR 等放射性核素顯像設(shè)備以及新型放射性核素藥物的不斷發(fā)展，放射性核素顯像在腫瘤的早期診斷、分期、再分期及療效評(píng)估方面顯示出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，從而為胃癌患者臨床決策的制定提供了進(jìn)一步的幫助。筆者就PET/CT 分子影像探針在胃癌中的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀和研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 18F-FDG

18F-FDG 是放射性核素顯像最常用的正電子核素顯像劑，可用于大多數(shù)腫瘤的良惡性診斷、術(shù)前分期、療效評(píng)估以及術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的監(jiān)測(cè)。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南[7]推薦將18F-FDG PET/CT 用于有臨床指征但無(wú)明確遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移證據(jù)的初診胃癌患者。研究結(jié)果證明，18F-FDG PET/CT 用于胃癌患者術(shù)前分期，既可以發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，也可以對(duì)患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層[8]。Lee 等[9]對(duì)271 例術(shù)前行18F-FDG PET/CT 檢查的胃癌患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)18F-FDG PET/CT 可用于預(yù)測(cè)胃癌根治性手術(shù)后的復(fù)發(fā)，該研究中18F-FDG PET/CT 顯像陰性患者的24 個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)生存率顯著高于18F-FDG PET/CT 顯像陽(yáng)性患者（95% 對(duì)74%，P<0.001）；亞組分析結(jié)果提示18F-FDG 攝取升高是管狀腺癌或低分化腺癌患者重要的預(yù)后因素，但該研究中早期胃癌患者比例較大（47%），因此對(duì)其預(yù)后分析存在一定影響。之后Lee 等[9]又對(duì)279 例進(jìn)展期胃癌患者進(jìn)行了回顧性分析，結(jié)果表明，18F-FDG 攝取升高是胃癌患者行根治性切除術(shù)后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)后因素，病灶的18F-FDG 攝取可以反映遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)；行手術(shù)切除后5 年內(nèi)，超過(guò)30%的18F-FDG 高攝取患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，只有4.5%的18F-FDG低攝取患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

目前，18F-FDG PET/CT 在胃癌術(shù)前分期中的作用仍然存在爭(zhēng)議。一些研究結(jié)果表明，18F-FDG PET/CT 對(duì)原發(fā)腫瘤的診斷靈敏度不高（60%～94%）[8,10]，對(duì)于早期胃癌的檢出率較低[9-10]。由于PET/CT 的部分容積效應(yīng)，腫瘤原發(fā)病灶周圍的小淋巴結(jié)可能難以檢出。有研究報(bào)道，18F-FDG PET/CT對(duì)胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷靈敏度和特異度分別為33.3%～64.6%和85.7%～97.0%[11-12]。此外，胃壁對(duì)18F-FDG 的生理性攝取或良性病變（如急性胃炎）對(duì)18F-FDG 的攝取可能會(huì)影響惡性病灶的檢出[10]。胃癌被認(rèn)為是一種異質(zhì)性較強(qiáng)的疾病，不同組織病理學(xué)類型的胃癌對(duì)18F-FDG 的攝取存在明顯差異，18F-FDG PET/CT 通常很難檢測(cè)出黏液腺癌和印戒細(xì)胞癌等[13]，這可能是與印戒細(xì)胞癌表達(dá)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GLUT-1）的水平低于中高分化腺癌導(dǎo)致18F-FDG 的攝取減少，以及印戒細(xì)胞癌的丙酮酸激酶M2 亞型（PKM2）水平較低有關(guān)。Chon 等[13]根據(jù)組織病理學(xué)類型將行18F-FDG PET/CT 檢查的727 例進(jìn)展期胃癌患者分為中高分化胃癌組、低分化胃癌組和印戒細(xì)胞癌組進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果表明SUVmax與進(jìn)展期胃癌的組織病理學(xué)類型顯著相關(guān)，印戒細(xì)胞癌組患者的平均SUVmax比中高分化胃癌組患者的平均SUVmax低51%。多因素分析結(jié)果顯示，進(jìn)展期胃癌患者術(shù)前較高的SUVmax與彌漫型或印戒細(xì)胞型胃癌患者的無(wú)病生存期和總生存期呈負(fù)相關(guān)。但在腸型或中高度分化胃癌患者中，較高SUVmax組與較低SUVmax組患者的無(wú)病生存期和總生存期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

放射組學(xué)作為一種新興的成像分析方法，近年來(lái)越來(lái)越受到關(guān)注，它可以最大程度地從常規(guī)診斷圖像（CT、MRI、PET）中提取影像特征和定量參數(shù)，這些特征可提供潛在的病理生理學(xué)詳細(xì)信息，在疾病的診斷、預(yù)后評(píng)估和療效預(yù)測(cè)方面具有巨大潛力[14]。研究人員提取了胃癌患者術(shù)前18F-FDG PET/CT 的放射組學(xué)特征并進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，放射組學(xué)特征可用于術(shù)前預(yù)測(cè)胃癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腹膜轉(zhuǎn)移，彌補(bǔ)了18F-FDG PET/CT 診斷靈敏度不高的不足，有助于患者的風(fēng)險(xiǎn)分層和個(gè)體化評(píng)估[14-15]。Jiang 等[16]分析了214 例胃癌患者的組織病理學(xué)特征和基于18F-FDG PET/CT的放射組學(xué)特征，構(gòu)建了包含放射組學(xué)特征的放射組學(xué)圖，結(jié)果表明放射組學(xué)特征對(duì)TNM 分期系統(tǒng)具有增益價(jià)值，可用于個(gè)體化生存預(yù)期的評(píng)估。

2 成纖維活化蛋白抑制劑（fibroblast activation protein inhibitors，F(xiàn)APIs）

腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs）是腫瘤微環(huán)境的重要組織成分，具有分泌多種細(xì)胞因子及抑制正常免疫應(yīng)答的功能，可以明顯地促進(jìn)腫瘤的形成與進(jìn)展[17]。CAFs 存在于大多數(shù)上皮性腫瘤中，其在腫瘤間質(zhì)中的含量最豐富（≥90%）。成纖維細(xì)胞活化蛋白（fibroblast activation protein，F(xiàn)AP）是 CAFs 表面的抗原分子，具有膠原酶活性以及肽酶活性，能夠降解和重建細(xì)胞外基質(zhì)并促進(jìn)腫瘤新生血管的形成，可參與細(xì)胞外基質(zhì)的重構(gòu)、血管的生成、化療耐藥的形成以及免疫抑制等多種促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展的途徑[18]。FAP 在正常組織中幾乎不表達(dá)的特點(diǎn)使其具備作為惡性腫瘤診療新型靶點(diǎn)的條件。已經(jīng)研發(fā)出的基于喹啉結(jié)構(gòu)的FAPIs 僅與FAP 特異性結(jié)合，是一類可作為分子靶向顯像的新型放射性核素藥物，在臨床上具有廣闊的應(yīng)用前景，已被68Ga、18F、90Y、99Tcm、64Cu 和225Ac 等不同的放射性核素進(jìn)行標(biāo)記，并被應(yīng)用于多種腫瘤的放射性核素診斷和治療中，其中68Ga-FAPI PET/CT 的應(yīng)用最為廣泛。

雖然有研究結(jié)果表明胃癌對(duì)68Ga-FAPI 的攝取不高（平均SUVmax<6）[19]，但由于68Ga-FAPI 的本底攝取較低而靶/非靶比值（T/NT）高，其在胃癌中的應(yīng)用得到了進(jìn)一步研究。近年來(lái)，多項(xiàng)研究結(jié)果顯示68Ga-FAPI PET 在胃癌的診斷方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[20-24]。最近一項(xiàng)關(guān)于胃癌患者68Ga-FAPI-04 PET MRI/CT 與18F-FDG PET MRI/CT 顯像的Meta 分析結(jié)果顯示，68Ga-FAPI-04 PET MRI/CT 對(duì)原發(fā)腫瘤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腹膜轉(zhuǎn)移的檢出率均優(yōu)于18F-FDG PET MRI/CT（100%對(duì) 84.43%、81.97% 對(duì) 67.21%、100% 對(duì) 44.74%）[25]。有文獻(xiàn)報(bào)道，68Ga-FAPI-04 PET MRI/CT 對(duì)胃癌原發(fā)病灶的診斷靈敏度為90.3%～100%，對(duì)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷靈敏度和特異度分別為60.0%～82.0%和88.9%～93.0%，對(duì)腹膜轉(zhuǎn)移的診斷靈敏度為91.7%～100%[22-26]。Miao 等[24]發(fā)現(xiàn)68Ga-FAPI-04 PET/CT 與18F-FDG PET/CT 對(duì)胃癌患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的診斷靈敏度、特異度和準(zhǔn)確率接近（76.5% 對(duì) 73.5%、99.3% 對(duì)99.3%、97.0% 對(duì) 96.6%）。?ahin 等[27]對(duì)68Ga-FAPI PET/CT和18F-FDG PET/CT 對(duì)胃腸道惡性腫瘤患者肝轉(zhuǎn)移的診斷靈敏度進(jìn)行了對(duì)比研究，發(fā)現(xiàn)二者的靈敏度分別為96.8%和80.2%，但大多數(shù)轉(zhuǎn)移性病灶無(wú)法得到組織病理學(xué)結(jié)果的證實(shí)，需要進(jìn)一步研究。

胃印戒細(xì)胞癌患者的18F-FDG PET/CT 常表現(xiàn)為對(duì)18F-FDG 的低攝取，從而限制了PET/CT 對(duì)其腫瘤分期的應(yīng)用[13]。Chen 等[28]回顧性分析了在4 個(gè)醫(yī)療中心行雙探針顯像的34 例胃印戒細(xì)胞癌患者的臨床資料，結(jié)果顯示68Ga-FAPI PET/CT 對(duì)原發(fā)腫瘤、局部復(fù)發(fā)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的診斷靈敏度均高于18F-FDG PET/CT（73% 對(duì)18%、100% 對(duì) 29%、77% 對(duì) 23%、93% 對(duì)39%）。而Miao 等[24]研究發(fā)現(xiàn)，低黏附性癌（PCC）組和非低黏附性癌（NPCC）組胃癌患者中68Ga-FAPI-04 SUVmax中位數(shù)間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。68Ga-1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7,10-四乙酸（1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid，DOTA）-FAPI PET/CT 在不同組織病理學(xué)亞型胃癌患者中的臨床價(jià)值還需要進(jìn)一步研究。

目前臨床應(yīng)用最廣泛的68Ga-DOTA-FAPI 在大多數(shù)腫瘤中均表現(xiàn)出較高的攝取和較好的圖像對(duì)比度，但由于68Ga 單次合成獲得的劑量較少，且其半衰期較短[29]，因此有學(xué)者制備出18F-1,4,7-三氮雜環(huán)壬烷-1,4,7-三乙酸（1,4,7-triazacyclononane-1,4,7-triacetic acid，NOTA）-FAPI 并應(yīng)用于腫瘤的顯像。Hu 等[30]對(duì)22 例不同類型腫瘤患者（包括胃癌）行18F-FAPI-42 PET/CT 顯像，結(jié)果表明18F-FAPI-42 PET/CT 最佳的圖像采集時(shí)間為注射顯像劑后1 h，其診斷靈敏度與68Ga-FAPI-04 PET/CT 接近。

雖然現(xiàn)有的研究結(jié)果表明FAPI PET/CT 在胃癌診斷方面具有良好的應(yīng)用前景，但其是否能取代18F-FDG PET 在胃癌中的臨床地位還需開(kāi)展大樣本量、前瞻性臨床研究予以進(jìn)一步探索，以獲得更多的循證依據(jù)。此外，68Ga-FAPI-04 PET MRI/CT 在胃癌預(yù)后中的作用及其對(duì)不同組織病理學(xué)類型胃癌診斷的靈敏度和特異度有待進(jìn)一步研究。

3 18F-3′-脫氧-3′-18F-氟代胸苷（fluoro-3′-deoxy-3′-Lfluorothymidine，F(xiàn)LT）

FLT 是胸腺嘧啶核苷的類似物，通過(guò)被胸腺嘧啶激酶（thymidine kinase-1，TK-1）單磷酸化進(jìn)入細(xì)胞，TK-1 是DNA 合成補(bǔ)救途徑中的一種主要酶，其表達(dá)與細(xì)胞周期的S 期相關(guān)[31]。18F-FLT 作為一種能反映細(xì)胞增殖狀態(tài)的顯像劑，對(duì)腫瘤具有較高的靈敏性和特異性，且其在炎癥細(xì)胞中無(wú)明顯攝取，可作為常規(guī)顯像劑18F-FDG 的補(bǔ)充。

18F-FLT PET/CT 診斷進(jìn)展期胃癌的靈敏度與18F-FDG PET/CT 接近，但對(duì)于印戒細(xì)胞癌等對(duì)18F-FDG 攝取較低的胃癌類型，18F-FLT PET/CT 可能是一種可行的診斷工具。Herrmann 等[32]對(duì)45 例進(jìn)展期胃癌患者的18F-FLT PET/CT和18F-FDG PET/CT 顯像進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示18F-FLT PET/CT和18F-FDG PET/CT 的診斷靈敏度分別為100%和69%（包含印戒細(xì)胞癌和黏液腺癌）。Nakajo 等[33]以組織病理學(xué)結(jié)果作為“金標(biāo)準(zhǔn)”，對(duì)比了18F-FLT PET/CT 和18F-FDG PET/CT 顯像在診斷胃癌原發(fā)灶和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的作用，發(fā)現(xiàn)二者對(duì)胃癌原發(fā)灶的檢出率接近；18F-FLT PET/CT 檢測(cè)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的靈敏度和特異度分別為31%和100%，18F-FDG PET/CT檢測(cè)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的靈敏度和特異度分別為44.8%和98.7%。由于正常肝細(xì)胞可對(duì)FLT 葡萄糖醛酸化，從而導(dǎo)致肝臟對(duì)18F-FLT 的攝取較高，同時(shí)骨髓對(duì)18F-FLT 的攝取也較高，因此18F-FLT PET/CT 對(duì)胃癌患者肝轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移的檢出率較低[31,33]。因此，18F-FLT PET/CT 可能不能夠準(zhǔn)確評(píng)估胃癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

18F-FLT PET/CT 也被用于預(yù)測(cè)胃癌的療效和預(yù)后，但多項(xiàng)研究結(jié)果均未表明細(xì)胞增殖指數(shù)（Ki-67）與18F-FLT 或18F-FDG SUVmax之間存在顯著相關(guān)性，未能發(fā)現(xiàn)18F-FLT PET/CT 對(duì)治療反應(yīng)和疾病控制的預(yù)測(cè)價(jià)值[34-35]。

綜上所述，18F-FLT PET/CT 在胃癌的評(píng)估及治療反應(yīng)預(yù)測(cè)中的作用有限。

4 表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）

HER2 是一種跨膜酪氨酸激酶受體，屬于表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）家族，是目前在胃癌靶向治療中最受關(guān)注的生物標(biāo)志物之一。HER2 在7%～34%的胃癌患者中過(guò)表達(dá)[36]，抗HER2 抗體曲妥珠單抗已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于HER2 陽(yáng)性晚期胃癌患者的一線治療。因此，明確HER2 的表達(dá)水平可了解胃癌患者是否能夠從HER2靶向治療中獲益。HER2 的表達(dá)水平常用免疫組織化學(xué)（IHC）和熒光原位雜交（FISH）法進(jìn)行分析，但由于其表達(dá)存在組織、空間及時(shí)間的異質(zhì)性，在治療過(guò)程中病灶的HER2表達(dá)水平也可能發(fā)生變化，通過(guò)反復(fù)多次的活檢評(píng)估HER2的表達(dá)水平在臨床實(shí)踐中也不可行[37]。因此需要尋找一種無(wú)創(chuàng)性監(jiān)測(cè)HER2 表達(dá)水平的方法。

Chen 等[38]回顧性分析了64 例術(shù)前行18F-FDG PET/CT 顯像的胃癌患者的資料，發(fā)現(xiàn)腫瘤18F-FDG PET/CT 的SUVmax與HER2 表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)，提示18F-FDG PET/CT 顯像有可能成為評(píng)估胃癌患者分子譜和預(yù)測(cè)抗HER2 治療反應(yīng)的輔助工具，但18F-FDG PET/CT 在檢測(cè)HER2 表達(dá)方面缺乏特異性。因此，使用放射性核素（如89Zr、64Cu 和124I）標(biāo)記的抗HER2 抗體（如曲妥珠單抗）進(jìn)行特異性靶向顯像能夠發(fā)現(xiàn)表達(dá)HER2 的腫瘤細(xì)胞，并可長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)治療靶點(diǎn)的變化。

相關(guān)臨床前研究結(jié)果表明，在檢測(cè)胃腫瘤HER2 的表達(dá)水平方面，89Zr-曲妥珠單抗比18F-FDG 的特異度更高，且其可檢測(cè)腫瘤組織對(duì)HER2 靶向治療的反應(yīng)[39]。O'Donoghue等[40]對(duì)10 例胃癌患者89Zr-曲妥珠單抗的生物分布、藥代動(dòng)力學(xué)和劑量學(xué)特性進(jìn)行了評(píng)估，并通過(guò)免疫組織化學(xué)或熒光原位雜交法確認(rèn)了HER2 的表達(dá)水平，結(jié)果顯示，注射抗體后5～8 d 腫瘤的PET 顯像效果最佳，且無(wú)明顯臨床不良反應(yīng)（如嚴(yán)重的寒戰(zhàn)高熱等）。Guo 等[41]成功研發(fā)出64Cu-NOTA-曲妥珠單抗作為胃癌診斷的新型PET/CT 顯像劑，其在注射后2～4 d 的顯像效果較好，對(duì)患者原發(fā)灶和肝臟轉(zhuǎn)移病灶的診斷靈敏度與18F-FDG 接近。之后Guo 等[42]又研發(fā)出124I-曲妥珠單抗并進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)，在對(duì)6 例晚期胃癌患者行124I-曲妥珠單抗PET 顯像時(shí)發(fā)現(xiàn)，其在注射后24 h 的診斷靈敏度為100%，HER2 陽(yáng)性病灶與陰性病灶在注射顯像劑后24 h 的SUVmax差異顯著（7.83±0.55 對(duì)1.75±0.29，P<0.001）。HER2陰性病灶124I-曲妥珠單抗PET/CT顯像與18F-FDG PET/CT 顯像的SUVmax差異明顯（1.75±0.29對(duì)6.46±0.44，P<0.001），進(jìn)一步證明該探針可特異性地檢測(cè)HER2 的表達(dá)水平。另外，124I 較長(zhǎng)的半衰期和較低的肝臟本底攝取有助于檢出體積較小的腫瘤病灶。

Zhou 等[43]研發(fā)了68Ga-HER2 親和體（68Ga-NOTA-MALMZHER2）探針，并使用其對(duì)晚期胃癌患者行PET/CT 顯像，他們發(fā)現(xiàn)該探針有顯像時(shí)間早、圖像對(duì)比度好、注射劑量低的優(yōu)點(diǎn)。有研究結(jié)果表明，評(píng)估腫瘤病灶中68Ga-HER2 親和體攝取的最佳時(shí)間為注射顯像劑后2 h，這比64Cu（2～4 d）和89Zr（5～8 d）標(biāo)記的完整抗體的顯像時(shí)間明顯縮短[40-41]。此外，當(dāng)SUVmax臨界值為6.6 時(shí)，68Ga-HER2 親和體在HER2 陽(yáng)性病灶中顯示出良好的診斷特異度和靈敏度（分別為100.0%和54.8%）。Han 等[44]合成了18F-氟化鋁（Aluminum fluoride，AlF）-NOTA-HER2 親和體，用以評(píng)估18F-AlF PET/CT 顯像評(píng)估小鼠模型HER2 表達(dá)水平的實(shí)用性，結(jié)果顯示18F-AlF-NOTA-HER2 親和體可以在30 min 內(nèi)一步制備得到并具有較高的放射化學(xué)純度，與68Ga-HER2 親和體PET/CT顯像相比，18F-AlF-NOTA-HER2 親和體PET/CT顯像具有更高的圖像分辨率。以上研究結(jié)果表明，HER2 親和體PET/CT 顯像是一種可行的無(wú)創(chuàng)性檢測(cè)進(jìn)展期胃癌患者HER2 表達(dá)水平的方法，且正在進(jìn)行的抗HER2 治療不會(huì)影響其顯像效果，這使醫(yī)師可以重復(fù)評(píng)估HER2 的表達(dá)水平以監(jiān)測(cè)抗HER2 治療后HER2 的表達(dá)水平，并為更精準(zhǔn)的個(gè)體化治療提供幫助。

盡管目前的研究結(jié)果顯示放射性核素標(biāo)記的抗HER2抗體及HER2 親和體在檢測(cè)胃癌HER2 表達(dá)方面具有特異性及潛在的評(píng)估治療反應(yīng)的效能，但是由于臨床試驗(yàn)樣本量小、缺乏組織病理學(xué)結(jié)果的支持以及HER2 異質(zhì)性的存在，這些分子探針的臨床應(yīng)用價(jià)值還需要大規(guī)模前瞻性研究的進(jìn)一步探索。

5 其他分子探針

除抗HER2 抗體外，其他放射性核素標(biāo)記的胃癌相關(guān)抗體也相繼被報(bào)道，涉及到的相關(guān)抗原包括胃癌相關(guān)抗原（MG7）、程序性死亡受體1（PD-1）、鈣黏蛋白-17（CDH17）、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）和間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子（MET）等[45]，但相關(guān)研究尚處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段。

死亡受體5（death receptor 5，DR5）又稱腫瘤壞死因子（TNF）相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體受體2（TRAIL-R2），是誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的必要配體。DR5 在多種惡性腫瘤中的表達(dá)率為60%～100%，很少表達(dá)于正常細(xì)胞。DR5 成為提高腫瘤治療療效和安全性的潛在靶點(diǎn)。CTB006 是一種人源化嵌合重組抗人DR5 單克隆抗體，可與DR5 特異性結(jié)合。Wang等[46]發(fā)現(xiàn)89Zr-CTB006 PET/CT 可以安全有效地檢測(cè)胃腸道惡性腫瘤患者腫瘤病灶的DR5 表達(dá)水平，其靈敏度和特異度分別為100.0%和92.9%，初步表明89Zr-CTB006 PET/CT在無(wú)創(chuàng)性評(píng)估腫瘤DR5 表達(dá)水平方面具有潛力。

腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移過(guò)程的一個(gè)關(guān)鍵特征是異常血管的生成，針對(duì)實(shí)體腫瘤進(jìn)行抗血管生成治療已日趨成熟，利用腫瘤血管靶向肽和分子顯像技術(shù)對(duì)胃癌進(jìn)行顯像是早期診斷胃癌及預(yù)測(cè)療效的新方法。Yin 等[47]通過(guò)對(duì)腫瘤血管靶向肽（GX1）進(jìn)行修飾，在68Ga-DOTA-GX1 的基礎(chǔ)上制備出一種新型分子探針68Ga-DOTA-KEK-（GX1）2，他們經(jīng)尾靜脈給荷瘤裸鼠注射顯像劑后對(duì)其進(jìn)行納米PET/CT 顯像和切倫科夫成像，結(jié)果顯示行68Ga-DOTA-KEK-（GX1）2PET/CT顯像的荷瘤裸鼠的SUV 顯著高于行68Ga-DOTA-GX1 PET/CT顯像的荷瘤裸鼠，表明該探針具有良好的體內(nèi)靶向性，生物分布研究結(jié)果顯示腫瘤對(duì)68Ga-DOTA-KEK-（GX1）2有較高的攝取。使用抗血管生成藥物對(duì)胃癌患者進(jìn)行治療會(huì)使一些患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，因此，研發(fā)能夠識(shí)別患者不良反應(yīng)的生物標(biāo)志物非常重要。整合素ανβ3 在新生血管中的表達(dá)上調(diào)，被認(rèn)為是血管生成過(guò)程中最重要的整合素。由于精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（Arginine-Glycine-Aspartic ，RGD）與整合素ανβ3 之間具有高度精確和特異性的親和力，18F-RGD PET/CT 可能對(duì)抗血管生成反應(yīng)和不良事件具有預(yù)測(cè)價(jià)值。一項(xiàng)前瞻性研究納入了計(jì)劃使用阿帕替尼治療的胃癌患者并對(duì)其進(jìn)行18F-RGD PET/CT 顯像，探究18F-RGD PET/CT 顯像預(yù)測(cè)抗血管生成反應(yīng)和不良反應(yīng)的價(jià)值，結(jié)果顯示行阿帕替尼治療前患者的肝臟、脾臟和賁門(mén)的18F-RGD攝取較低，分別預(yù)示患者在行阿帕替尼治療期間會(huì)出現(xiàn)疲勞、高血壓和惡心等不良反應(yīng)[48]。

Claudin 18.2 （CLDN18.2）是治療胃癌的新型靶點(diǎn)，它僅在胃黏膜細(xì)胞的緊密連接處表達(dá)，隨著正常胃黏膜細(xì)胞向腫瘤轉(zhuǎn)化，CLDN18.2 更容易在胃癌原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶中大量表達(dá)[49]。目前還沒(méi)有針對(duì)CLDN18.2 的特異性的顯像劑。Hu 等[50]構(gòu)建了3 種89Zr 標(biāo)記的抗CLDN18.2 抗體，分別為89Zr-抗CLDN18.2 單域重鏈抗體（variable domain of heavy chain of heavy-chain antibody，VHH）、89Zr-抗CLDN18.2 VHH-白蛋白結(jié)合域（albumin binding domain, ABD）抗體和89Zr-抗CLDN18.2 VHH-Fc 抗體，他們發(fā)現(xiàn)89Zr-抗CLDN18.2 VHH-ABD 抗體和89Zr-抗CLDN18.2 VHH-Fc 抗體可有效、穩(wěn)定地對(duì)胃癌中CLDN18.2 的表達(dá)進(jìn)行無(wú)創(chuàng)性顯像和定量，在需考慮腫瘤對(duì)探針的攝取較高和肝臟背景較低的情況下，89Zr-抗CLDN18.2 VHH-ABD 抗體可能是最佳選擇。Wei 等[51]制備了靶向CLDN18.2 的人源化納米體——hu19V3，并分別用68Ga、64Cu 和18F 進(jìn)行標(biāo)記，結(jié)果顯示3 種示蹤劑的PET/CT 顯像均可以準(zhǔn)確地顯示CLDN18.2 的表達(dá)，但其臨床轉(zhuǎn)化仍需進(jìn)行大量的研究。

6 小結(jié)與展望

18F-FDG PET/CT 顯像在胃癌的臨床應(yīng)用中存在一定局限性，一體化PET/MR 及放射組學(xué)的發(fā)展在一定程度上彌補(bǔ)了18F-FDG PET/CT 的不足。多種新型PET 分子探針的研發(fā)和應(yīng)用為胃癌的臨床決策提供了更多可能性，腫瘤的PET 顯像愈來(lái)愈趨向于特異性靶向顯像。腫瘤間質(zhì)、抗體、配體以及腫瘤血管靶向顯像等逐漸成為研究熱點(diǎn)，但目前的研究尚處于臨床前或小樣本量的臨床試驗(yàn)階段，仍需進(jìn)行更多、更大樣本量的臨床研究以明確它們的臨床價(jià)值，從而為胃癌患者的臨床管理提供指導(dǎo)。

利益沖突所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明姜鴻媛負(fù)責(zé)文獻(xiàn)的查閱、綜述的撰寫(xiě)；程超負(fù)責(zé)論文的修訂與審閱；左長(zhǎng)京負(fù)責(zé)選題的指導(dǎo)、論文的審閱