柔肝消毒湯治療濕熱毒蘊(yùn)型乙型肝炎肝硬化后原發(fā)性肝癌的臨床觀察*

余建華 祝峻峰

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院 (上海, 200071)

原發(fā)性肝癌(PHC)在全球惡性腫瘤排名第6位[1]。2020年中國PHC發(fā)病例數(shù)占全球45.3%,是肝癌病例數(shù)最多的國家[2]。中國肝癌分期方案(CNLC)中提出PS3～4分或者Child-Pugh C級(jí)患者直接納入肝癌Ⅳ期[3]。PHC Ⅳ期患者目前被推薦的西醫(yī)療法僅為對(duì)癥治療及舒緩療護(hù)。研究顯示迭加中醫(yī)藥治療晚期肝癌有控制瘤體生長、延長患者生存期、提高患者生活質(zhì)量、改善體力等作用[4]。乙型肝炎、肝硬化是我國PHC最常見的致病因素,王靈臺(tái)教授認(rèn)為“乙型肝炎、肝硬化、肝癌三病同治”才能達(dá)到治療肝癌的最佳療效[5]。柔肝消毒湯為祝峻峰教授在繼承王靈臺(tái)教授學(xué)術(shù)基礎(chǔ)上,結(jié)合自身近30年臨床經(jīng)驗(yàn),所創(chuàng)立的針對(duì)濕熱毒蘊(yùn)型乙型肝炎肝硬化后PHC的方劑,在臨床使用過程中,該方虛實(shí)兼顧,臨床療效顯著。本研究采用平行、隨機(jī)、迭加設(shè)計(jì)的試驗(yàn)方法,觀察中西醫(yī)結(jié)合治療對(duì)乙型肝炎肝硬化后晚期肝癌的臨床療效,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2021年3月1日至2021年6月30日上海市中醫(yī)醫(yī)院肝病科收治的乙型肝炎肝硬化后晚期PHC患者(Ⅳ期)62例,PHC的西醫(yī)診斷參照2019 年國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)發(fā)布的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。中醫(yī)辨證診斷根據(jù)《腫瘤中醫(yī)診療指南》(中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)出版)中提出的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行中醫(yī)辨證診斷[6]。將62例患者隨機(jī)分為兩組,治療組患者32例,對(duì)照組患者30例。兩組患者在治療前的年齡、性別、病程、腫瘤個(gè)數(shù)、腫瘤最大直徑、肝外轉(zhuǎn)移情況、既往治療情況(含手術(shù)、消融、介入、放化療、靶向藥物、免疫制劑)等方面,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前基線資料比較

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):①具有自主意識(shí),自愿接受,具有較好的依從性;②年齡18～75歲;③符合PHC臨床或病理診斷標(biāo)準(zhǔn),肝癌分期為Ⅳ期;④患者已知全部風(fēng)險(xiǎn),自愿加入并簽署《知情同意書》;⑤符合中醫(yī)“濕熱毒蘊(yùn)證”證型。排除標(biāo)準(zhǔn):①無法接受口服中藥或有過敏史者;②有心理疾病或者精神病患者,預(yù)計(jì)依從性差患者;③近半月內(nèi)消化道出血患者;④同時(shí)患有嚴(yán)重腎臟、心血管、造血系統(tǒng)等病癥者。

1.3 治療方法 對(duì)照組患者給予西醫(yī)基礎(chǔ)治療:①抗乙型肝炎病毒(恩替卡韋或者替諾福韋 1粒,口服,每日1次)。②保肝降酶(雙環(huán)醇 50 mg,口服,每日2次)。③利尿消腹水(呋塞米、螺內(nèi)酯、托伐普坦,根據(jù)體重和腹水量決定用量)。④提高免疫(胸腺肽 80 mg,皮下注射,每周2次)。⑤患者血清白蛋白低于28 g者補(bǔ)充人血白蛋白(人血白蛋白 10 g,靜脈滴注,隔日1次)。⑥疼痛劇烈者給予舒緩止痛(嗎啡緩釋片10 mg,口服,每日1次)。治療組患者西醫(yī)基礎(chǔ)治療同對(duì)照組,另給予柔肝消毒湯:夏枯草、半枝蓮、茯苓、野葡萄根、薏苡仁、貓人參、白術(shù)、石斛、枸杞子、太子參各15 g,浙貝母、山慈菇、貓爪草、蜂房、陳皮、香附各9 g,白花蛇舌草、黃芪各30 g,甘草3 g。

1.4 療效及安全性指標(biāo)

1.4.1 療效性評(píng)價(jià) (1)瘤體有效率及控制率:瘤體大小在治療前及治療8周后各記錄1次。療效的評(píng)定主要參考“實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)”[7]。① 完全緩解(CR):無可見病灶,原靶灶全部消失,病理檢查淋巴結(jié)短直徑全部<10 mm;②部分緩解(PR):對(duì)比基線水平靶灶直徑之和降低≥30%;③穩(wěn)定(SD):對(duì)比基線水平靶灶直徑之和降低<30%,或雖有上升但上升<20%;④進(jìn)展(PD):發(fā)現(xiàn)靶灶直徑和變大幅度≥20%,或新增病灶1個(gè)及以上。緩解率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%;控制率=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。(2)中位生存期(MST):自第一次開始給藥到累積總生存率達(dá)到50%時(shí)持續(xù)的時(shí)間。(3)半年生存率:從首次用藥至隨訪半年時(shí)存活人數(shù)占比。(4)生活質(zhì)量評(píng)分(KPS評(píng)分):治療前、治療8周后各記錄1次。采用KPS評(píng)分行為狀況評(píng)分判定。提高:治療后的評(píng)分較治療前增加10分及以上。降低:治療前得分較治療后高出10分及以上。穩(wěn)定:治療前后的得分上下變化幅度低于10分。有效率=[(提高數(shù)+穩(wěn)定數(shù))÷總數(shù)]×100%。(5)體力狀況按美國東部腫瘤協(xié)作組功能狀態(tài)評(píng)分(ECOG PS)評(píng)價(jià):治療前、治療8周后各記錄1次。(6)肝功能(Alb、TBil、AST、ALT、γ-GT):治療前、治療8周后各記錄1次。(7)甲胎蛋白(AFP):治療前、治療8周后各記錄一次。(8)主要中醫(yī)證侯積分:以《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]為參考,依據(jù)其所設(shè)定的“中醫(yī)證候分級(jí)量化表”,按照癥狀無、輕、中、重的程度進(jìn)行區(qū)分,具體的分值分配為:輕度主癥按 2 分計(jì),中度按 4 分計(jì),重度按 6 分計(jì),治療前和治療8周后各記錄1次。

1.4.2 安全性指標(biāo) ①血常規(guī)、腎功能檢查、心電圖在治療前、治療8周后各記錄1次;②一切不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者瘤體控制率比較 治療組和對(duì)照組均無CR、PR病例,治療組SD 24例,PD 8例,瘤體控制率75.0%;對(duì)照組SD 9例,PD 21例,瘤體控制率30.0%,兩組患者瘤體控制率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 兩組患者中位生存期與半年生存率比較 治療組患者中位生存期為199 d,半年生存率68.8%,對(duì)照組患者中位生存期為154 d,半年生存率33.3%。差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者生存曲線見圖1。

圖1 生存曲線對(duì)比

2.3 兩組患者生活質(zhì)量變化比較 治療組患者KPS評(píng)分提高、穩(wěn)定、下降分別為29、1、2例,有效率為93.7%;對(duì)照組患者KPS評(píng)分提高、穩(wěn)定、下降分別為20、1、9 例,有效率為70.0%。兩組患者KPS評(píng)分有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 兩組患者體力狀況比較(ECOG PS) 見表2。

表2 兩組患者ECOG PS比較 [M(Q)]

2.5 兩組患者肝功能及AFP比較 見表3。

表3 兩組患者肝功能及ATP比較 [M(Q)]

2.6 兩組患者中醫(yī)證侯積分比較 見表4。

表4 兩組患者中醫(yī)證侯積分比較 [M(Q)]

2.7 用藥安全性與不良反應(yīng) 兩組患者腎功能、血常規(guī)、心電圖等安全性指標(biāo)并無顯著改變(P>0.05)。用藥后治療組患者出現(xiàn)嘔吐、腹瀉各1例,對(duì)照組患者嘔吐1例,均自行緩解,均無過敏、脫發(fā)、呼吸困難等發(fā)生,兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

學(xué)界將“乙型肝炎-肝硬化-肝癌”喻為PHC發(fā)病三部曲,乙型肝炎是最主要的肝癌病因[9]。這些患者大多有數(shù)十年的慢乙型肝炎病史,數(shù)年的肝硬化病史,經(jīng)歷了一個(gè)很長的病程,其臨床特點(diǎn)與沒有慢性肝病基礎(chǔ)的肝癌是有很大不同的。王靈臺(tái)教授認(rèn)為乙型肝炎肝硬化后肝癌患者由于病久遷延,正氣虧虛,邪毒內(nèi)積而滯留不去,導(dǎo)致痰、熱、瘀等病理產(chǎn)物停留,互相搏結(jié)則為積[10]?；谝倚透窝赘斡不蟾伟┑牟C(jī)特點(diǎn),王靈臺(tái)教授認(rèn)為治療時(shí)應(yīng)基于慢性肝炎、肝硬化的基礎(chǔ)上進(jìn)行思索和改進(jìn),力求“三病聯(lián)治”。

祝峻峰教授從事中西醫(yī)結(jié)合防治慢性肝病近三十年,在繼承王靈臺(tái)學(xué)術(shù)思想基礎(chǔ)上,不斷地進(jìn)行新的探索與實(shí)踐。祝教授發(fā)現(xiàn)晚期乙型肝炎肝硬化后肝癌患者多肝功能衰竭,在臨床上也表現(xiàn)出很多虛弱的癥狀,但是正所謂“大實(shí)有羸狀”,祝教授認(rèn)為長期的濕熱毒邪滯留人體不去才是人體正氣耗傷的根本病因。若只見其虛不見其實(shí),一見到患者乏力、腰酸等虛弱癥狀,直接單純使用補(bǔ)益類藥物,不僅不能達(dá)到扶正氣的治療目的,反而有可能引起濕熱毒邪加重、正氣耗傷的后果。祝教授在治療乙型肝炎肝硬化后肝癌患者特別注重機(jī)體的陰陽平衡,針對(duì)乙型肝炎肝硬化后肝癌患者濕熱毒蘊(yùn)的病機(jī)特點(diǎn),注重清熱解毒散結(jié),給邪氣以出路,方中使用的貓爪草、野葡萄根、半枝蓮、夏枯草等均具有解毒散結(jié)作用,實(shí)驗(yàn)研究提示這些中藥可以抑制腫瘤細(xì)胞增殖、減少新生腫瘤血管生成[11-13]。在此基礎(chǔ)上針對(duì)肝臟體陰而用陽的特點(diǎn),祝教授給予患者黃芪、太子參、枸杞子等健脾補(bǔ)腎藥物以使肝血有源,再加上香附等疏肝理氣藥物以使肝氣調(diào)暢,最終達(dá)到柔肝解毒、帶瘤生存的目的。

本次研究結(jié)果顯示,柔肝消毒方聯(lián)合基礎(chǔ)西醫(yī)治療濕熱毒蘊(yùn)型乙型肝炎肝硬化后PHC(Ⅳ期)與單純基礎(chǔ)西醫(yī)治療相比,可減慢患者瘤體生長速度、提高患者中位生存期、提高半年生存率、改善患者主要中醫(yī)癥狀、改善患者體力。雖不能逆轉(zhuǎn)肝功能,但與對(duì)照組患者相比,迭加柔肝消毒湯治療后,患者肝功能進(jìn)展減慢。但兩組治療后AFP均有顯著進(jìn)展。兩組患者用藥安全性良好,無明顯不良反應(yīng)。其具體的機(jī)制值得進(jìn)一步深入探討。