年齡校正查爾森合并癥指數(shù)聯(lián)合尿酸與惡性腫瘤合并肺栓塞住院全因死亡的相關(guān)性分析*

伍家利， 滕湘楠， 廖靜， 徐珊玲

646000 四川 瀘州，西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科（伍家利）；610041 成都，四川省腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科（滕湘楠、廖靜、徐珊玲）

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism， VTE）是惡性腫瘤患者的常見并發(fā)癥，發(fā)生率是普通人群的4～7 倍［1］，肺栓塞（pulmonary embolism，PE）是VTE的一種類型，是突發(fā)致命性的心血管事件之一，是腫瘤患者僅次于腫瘤本身的第2 大死因。本研究通過病例對照研究探討住院的惡性腫瘤合并PE 患者的死亡危險因素。年齡校正查爾森合并癥指數(shù)（age-adjusted Charlson comorbidity index， ACCI）［2］是對年齡及合并癥進(jìn)行量化整合的指標(biāo)，廣泛應(yīng)用于判斷各種疾病的預(yù)后，本研究引入ACCI 評分，探討該評分對該類特殊患者的住院死亡的評估價值。

1 對象及方法

1.1 研究對象

使用國際疾病分類第10 版（ICD-10）編碼系統(tǒng)檢索本院2017 年1 月至2022 年6 月全院出院診斷，使用ICD-10 編碼I26 識別PE。根據(jù)納入的惡性腫瘤合并PE 患者住院期間是否死亡分為死亡組和存活組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）PE 的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南2018 版》的標(biāo)準(zhǔn)［3］，明確診斷為PE；（2）通過病理學(xué)檢查明確診斷為惡性腫瘤。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡 ＜ 18 歲；（2）復(fù)診的PE 患者；（3）臨床資料不完善。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審查（倫理批件號：SCCHEC-02-2023-039）

1.2 研究方法

收集患者的臨床資料，包括年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)（body mass index， BMI）、吸煙史、飲酒史、生命體征、基礎(chǔ)疾病、危險因素（如：深靜脈血栓形成病史、下肢靜脈曲張、近期手術(shù)/外傷史、長期臥床或制動、深靜脈置管、近期感染）、實驗室檢查等指標(biāo)。生命體征及實驗室檢查指標(biāo)均為惡性腫瘤患者發(fā)生PE 后首次采集的數(shù)據(jù)。對所有納入的惡性腫瘤合并PE 患者按照ACCI 評分系統(tǒng)計算患者的ACCI評分［2］，ACCI 評分包括對合并癥的評分和年齡的評分，不同疾病及不同年齡段的具體得分見表1。分析上述指標(biāo)對預(yù)后轉(zhuǎn)歸的影響。

表1 ACCI 評分細(xì)則Table 1．Scoring Rules of Age-Adjusted Charlson Comorbidity Index

根據(jù)2019 年歐洲心臟病學(xué)會指南［4］建議，根據(jù)血流動力學(xué)、簡化肺栓塞嚴(yán)重指數(shù)、右心室功能及心肌肌鈣蛋白水平對PE 患者進(jìn)行危險分層。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 26.0 統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。對符合正態(tài)分布的計量資料用±s進(jìn)行描述，組間比較采用t檢驗；對呈偏態(tài)分布的計量資料用M（Q1，Q3）描述，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。對惡性腫瘤合并PE 住院死亡可能的危險因素進(jìn)行單因素分析后，對有統(tǒng)計學(xué)意義的相關(guān)因素進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析確定獨(dú)立危險因素。繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic， ROC）曲線，并計算曲線下面積（area under the curve，AUC），分析不同指標(biāo)對惡性腫瘤合并PE患者住院期間全因死亡的預(yù)測價值。以P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較

本研究共納入253 例患者，其中男性142 例，女性111 例，20 例患者住院期間發(fā)生死亡，住院死亡率為7.9%。單因素分析顯示，死亡組和存活組在呼吸、脈搏、收縮壓、高危PE 發(fā)生率、溶栓治療、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、近期感染、ACCI 評分上差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05），死亡組的ACCI 評分中位數(shù)為8 分，明顯高于存活組（表2）。

表2 不同預(yù)后轉(zhuǎn)歸惡性腫瘤合并PE 患者一般資料對比Table 2．General Data of Malignant Tumor Patients with Pulmonary Embolism with Different Prognosis

2.2 住院期間惡性腫瘤合并PE 患者實驗室指標(biāo)分析

在實驗室檢查方面，比較了死亡組和存活組在白細(xì)胞計數(shù)（white blood cell， WBC）、中性粒細(xì)胞計數(shù)（neutrophils， NE）、血紅蛋白（hemoglobin， Hb）、紅細(xì)胞壓積（hematocrit， Hct）、血小板計數(shù)（platelet，PLT）、中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio， NLR）、單核細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值（monocyte-to-lymphocyte ratio， MLR）、血小板淋巴細(xì)胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio， PLR）、血漿纖維蛋白原/白蛋白水平比值（fibrinogen/albumin ratio，F(xiàn)AR）、D-二聚體（D-dimer，D-D）、凝血酶原時間（prothrombin time， PT）、活化部分凝血活酶時間（active part thrombin time， APTT）、纖維蛋白原（plasma fibrinogen， FIB）、總膽紅素（total bilirubin， TB）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase， ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase， AST）、白蛋白（albumin，ALB）、球蛋白（globulin，GLB）、尿素氮（blood urea nitrogen， BUN）、肌酐（serum creatinine，Cr）、尿酸（uric acid， UA）、血清鈉（sodium，Na）之間的差異，結(jié)果顯示死亡組WBC、NE、D-D、PT、APTT、TB、ALB、ALT、AST、BUN、UA 與存活組之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05；表3）。死亡組的WBC、NE、D-D、PT、APTT、ALT、AST、BUN、UA 水平明顯高于存活組，死亡組ALB 水平明顯低于存活組。

表3 兩組患者實驗室指標(biāo)比較Table 3．Laboratory Indexes in Two Groups

2.3 惡性腫瘤合并PE 住院死亡的多因素Logistic回歸分析

將死亡組和存活組組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量，預(yù)后轉(zhuǎn)歸作為因變量，進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，ACCI 評分（OR= 1.649，P= 0.006）、WBC（OR= 1.099，P= 0.045）、UA（OR= 1.007，P＜ 0.001）和近期感染（OR= 4.953，P= 0.035）是惡性腫瘤合并PE 患者住院期間發(fā)生死亡的獨(dú)立危險因素，收縮壓是惡性腫瘤合并PE 患者住院死亡的保護(hù)因素（OR= 0.957，P＜ 0.001）（表4）。

表4 惡性腫瘤合并PE 住院死亡的多因素邏輯回歸分析Table 4．Multivariate Logistic Regression Analysis of Risk Factors of Deaths in Inpatients with Malignant Tumor Complicated with Pulmonary Embolism

2.4 ACCI、UA 水平及聯(lián)合檢測對預(yù)后的預(yù)測價值

繪制ROC 曲線并進(jìn)行分析，結(jié)果如下所示（圖1、表5），ACCI 評分、UA 預(yù)測惡性腫瘤合并PE 患者住院期間全因死亡的ROC 曲線下面積分別為0.714（95%CI：0.597～0.832）、0.712（95%CI：0.573～0.851），兩個指標(biāo)聯(lián)合的AUC為0.828（95%CI：0.714～0.915），較單獨(dú)診斷時高。

圖1 ACCI、UA 及聯(lián)合指標(biāo)評估惡性腫瘤合并PE 患者預(yù)后的ROC 曲線Figure 1．ROC Curves of ACCI， UA and Their Combination in Evaluating the Prognosis of Patients with Malignant Tumor Complicated with Pulmonary Embolism

表5 ACCI、UA 及聯(lián)合指標(biāo)對惡性腫瘤合并PE 患者預(yù)后的預(yù)測價值Table 5．Values of ACCI， UA and Their Combination in Predicting the Prognosis of Patients with Malignant Tumors Complicated with Pulmonary Embolism

3 討 論

本研究結(jié)果顯示，惡性腫瘤合并PE 患者的住院死亡率為7.9%，略低于其它文獻(xiàn)報道的惡性腫瘤合并PE 患者的死亡率［5-8］，可能是因為本研究的研究對象中危險分層為高危PE 的患者量較少（僅占7.1%），并且92%的患者進(jìn)行了積極的干預(yù)措施；另外，在不同類型腫瘤對PE 預(yù)后的影響中，合并胰腺癌、肝癌、食管癌的PE 患者住院死亡率更高［9-10］，而在本研究中，超過一半的腫瘤類型是肺癌，這也可能造成死亡率降低；本研究的隨訪時間短、樣本量較少可能也是死亡率較低的原因。

查爾森合并癥指數(shù)（Charlson comorbidity index，CCI）［11］是基于多種基礎(chǔ)疾病、可簡單快速地評價患者病情嚴(yán)重程度的評分系統(tǒng)。既往研究表明，可以應(yīng)用CCI 評分評估血流動力學(xué)穩(wěn)定的PE 患者的短期預(yù)后［8、12-14］，周宸等［8］的研究表明，對于非高危PE 合并惡性腫瘤的患者，CCI 評分越高，死亡風(fēng)險越高，可以應(yīng)用CCI 評分預(yù)測患者近期死亡風(fēng)險；Fernández 等［13］的回顧性觀察性研究表明，對于腫瘤PE 患者，CCI 是死亡率相關(guān)的獨(dú)立危險因素。年齡也是生存的重要因素，Charlson 等［2］在1994 年對CCI 評分進(jìn)行了修改，將年齡納入CCI 進(jìn)行量化整合，即ACCI，該量表使用簡便，可在患者入院詢問病史后或從病例資料中快速獲得并更全面地評估患者，廣泛應(yīng)用于預(yù)測各種疾病的死亡風(fēng)險，如：腫瘤［15-16］、心力衰竭［17］、感染性心內(nèi)膜炎［18］等。本研究率先應(yīng)用ACCI 評分對惡性腫瘤合并PE 患者的住院死亡風(fēng)險進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)死亡組的ACCI 評分明顯高于存活組，Logistic 回歸模型分析證實，ACCI評分是該類患者住院期間死亡的獨(dú)立危險因素，ROC 曲線顯示AUC 為0.714，敏感度與特異度分別為65.0%和63.4%，截斷值為8 分，ACCI 評分對預(yù)測惡性腫瘤合并PE 患者住院期間死亡有一定的臨床價值。

UA 是嘌吟代謝的最終產(chǎn)物，其水平升高與高血壓、心力衰竭和心肌梗死等心血管疾病有關(guān)［19-20］，并且是心血管疾病死亡的獨(dú)立危險因素［21］。多項研究結(jié)果顯示UA 與患者死亡風(fēng)險呈正相關(guān)，可以作為PE 不良預(yù)后的預(yù)測因子［22-23］，對于不同危險分層的PE，尿酸之間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義［23-24］。一項納入337 名PE 合并腫瘤患者的回顧性病例對照研究顯示［23］，死亡組血清 UA 水平顯著高于存活組，UA 水平的升高可能與PE 患者血流動力學(xué)、右心功能有關(guān)［25-26］，對判斷病情嚴(yán)重程度有提示作用。但在臨床工作中，UA 常被忽視，對于此類患者，可重點(diǎn)關(guān)注UA 水平。值得注意的是，單用ACCI 或血清UA 水平預(yù)測惡性腫瘤合并PE 患者死亡的敏感度和特異性均較低，我們將ACCI 和血清UA 水平聯(lián)合進(jìn)行預(yù)測，發(fā)現(xiàn)敏感度明顯升高，特異度下降不明顯，AUC 明顯升高，提示二者的聯(lián)合可能有更好的臨床應(yīng)用價值。

WBC 是臨床常見的實驗室檢查指標(biāo)，與急性冠脈綜合征、心力衰竭和缺血性腦卒中等心血管疾病患者的不良結(jié)局有關(guān)［27］。WBC 參與機(jī)體的炎癥反應(yīng)的同時與VTE 的發(fā)生有關(guān)［28］。來自RIETE 登記處的多中心研究中，納入3 805 例腫瘤合并VTE的患者，研究結(jié)果顯示［29］，對于合并VTE 的惡性腫瘤患者，WBC 升高是死亡率增加的獨(dú)立危險因素，WBC 升高能預(yù)測癌癥VTE 患者的死亡。另一項回顧性隊列研究納入了667 名PE 患者，結(jié)果同樣顯示［6］，WBC 是 PE 患者短期死亡的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)（OR =1.099，95%CI: 1.002～1.204）。Venetz 等［27］研究發(fā)現(xiàn)，WBC 是PE 患者短期死亡和再入院的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)，WBC 升高的PE 患者其30 天死亡率、再住院率更高。同時，本研究中死亡組的感染率明顯高于存活組，并且近期感染是該類患者住院期間死亡的獨(dú)立危險因素（OR= 4.953， 95%CI:1.122～21.855），這可能也是導(dǎo)致WBC 升高的原因之一。由于腫瘤患者免疫力低下、營養(yǎng)不良、接受抗腫瘤治療等因素容易發(fā)生感染，并且腫瘤患者發(fā)生感染病情更為嚴(yán)重，既往研究顯示，感染是腫瘤患者死亡的主要原因之一［30］，加之PE 對患者的雙重打擊，導(dǎo)致死亡風(fēng)險增加。但WBC 與PE 合并腫瘤患者的不良結(jié)局之間的關(guān)系并不清楚，因為WBC 水平的變化受很多因素的影響，如應(yīng)激、腫瘤的類型及抗腫瘤治療方式等，因此，對于WBC 是否能作為惡性腫瘤合并PE 患者不良預(yù)后的一個指標(biāo)，值得進(jìn)一步探討。

生命體征是臨床中最常見的評估患者病情輕重和危急程度的指標(biāo)，在本研究中，單因素分析顯示死亡組與存活組在脈搏、呼吸、收縮壓之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，多因素分析顯示收縮壓是惡性腫瘤合并PE患者死亡的保護(hù)因素。收縮壓可間接反映機(jī)體的血流動力學(xué)是否穩(wěn)定，一般來說，對于血流動力學(xué)不穩(wěn)定的收縮壓降低的急性PE 患者，死亡率更高［31］，而收縮壓較高的PE 患者死亡率較低。在本研究中，死亡組的收縮壓明顯低于存活組，代表收縮壓降低可加劇患者的死亡，而較高的收縮壓可對PE 患者起到保護(hù)作用。Keller 等［32］的回顧性研究中納入182 例急性PE 患者，結(jié)果顯示患者院內(nèi)死亡與收縮壓降低之間存在顯著相關(guān)，亦表明收縮壓是PE 患者的保護(hù)因素，與本文的研究結(jié)果相符。

綜上，本研究發(fā)現(xiàn)ACCI、WBC、UA、近期感染是惡性腫瘤合并PE 患者住院期間全因死亡的獨(dú)立危險因素，較高的收縮壓是保護(hù)因素，在臨床中應(yīng)對上述因素引起重視；ACCI 聯(lián)合UA 對預(yù)測這類患者的預(yù)后有一定的價值。但本研究還存在許多缺陷，如缺乏PE 重要的檢查指標(biāo)：血?dú)夥治?、心電圖、超聲心動圖、深靜脈彩超等，在臨床工作中，對于PE 患者應(yīng)完善上述實驗室檢查，明確PE 的危險分層以擬定下一步治療方案。本文是單中心的回顧性研究，患者樣本量有限，研究結(jié)果尚需多中心大樣本的前瞻性研究進(jìn)行驗證。

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