帕博利珠單抗治療化生性乳腺癌出現(xiàn)假性進展1 例*

鄧星宇，謝瑞蓮， 池俊，汪敏，黃敏鳳，邱松，衷敬華

341000，江西 贛州，贛南醫(yī)學(xué)院 第一臨床醫(yī)學(xué)院（鄧星宇、汪敏、黃敏鳳、邱松）；341000，江西 贛州，贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 腫瘤科（謝瑞蓮、池俊、衷敬華）

化生性乳腺癌（metaplastic breast cancer，MBC）約占所有乳腺癌的0.2%～5%，病理類型獨特，腺性成分可部分或完全被非腺性成分取代［1-2］。多見于老年女性，與浸潤性乳腺癌相比，MBC 腫瘤體積更大、生長更快、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移少見，易轉(zhuǎn)移至肺、腦等遠處器官。分子分型常為三陰性，化療易出現(xiàn)耐藥，預(yù)后較差［3］。目前沒有相關(guān)的指南指導(dǎo)MBC 的治療，現(xiàn)報道1 例晚期MBC 患者，通過使用化療聯(lián)合帕博利珠單抗免疫治療后出現(xiàn)假性進展（pseudoprogression，PsPD），在繼續(xù)原方案治療后腫塊縮小，現(xiàn)患者獲得持續(xù)臨床獲益，說明帕博利珠單抗對于晚期MBC 患者可能是有效且安全的一種方案，希望通過本案例為臨床醫(yī)生治療MBC 提供臨床指導(dǎo)。

1 病例資料

患者女，69 歲，因“發(fā)現(xiàn)左乳腺腫塊并疼痛1年，局部潰爛3 月余”于2021 年2 月23 日收入我院腫瘤科。患者因乳腺腫塊間斷行中草藥治療近1 年（具體不詳），近3 月來左側(cè)乳腺腫塊進行性增大，腫塊邊緣出現(xiàn)局部破潰伴有血性滲液。既往有高血壓病史40 年，規(guī)律服用苯磺酸氨氯地平片，血壓控制良好，入院ECOG 評分3 分。查體：左側(cè)乳房見巨大隆起并局部皮膚紅腫透亮，腫物周圍凹凸不平，邊緣可見破潰，有血性分泌物滲出，乳頭內(nèi)陷，無溢液。左乳可觸及大小約6 cm×10 cm 腫物，質(zhì)硬、活動度差，表面不光滑，邊界不清；左鎖骨上、雙側(cè)腋窩觸及腫大淋巴結(jié)，質(zhì)硬，活動度差，與周圍邊界不清，明顯壓痛。右乳房無明顯異常（圖1A）。

圖1 治療前后乳腺腫塊對比Figure 1．Breast Tumor before and after Treatment

入院檢查：腫瘤標志物：CA125 264 U/mL，CA153 27.6 U/mL。胸腹部增強CT（圖3A）:左側(cè)乳腺見不規(guī)則腫塊，大小80 mm×50 mm，邊界不清，增強不規(guī)則明顯強化，考慮乳腺癌。雙側(cè)腋窩、鎖骨上窩、縱隔、肺門、腹腔、腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)，考慮為轉(zhuǎn)移瘤；左側(cè)胸腔積液。頭顱MRI：右側(cè)額葉及左側(cè)丘腦多發(fā)擴散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging，DWI）高信號結(jié)節(jié)，考慮為轉(zhuǎn)移瘤。

2021 年3 月4 日左乳腺潰爛組織活檢病理:鱗狀細胞癌。免疫組化：E-Cad（+）、ER（-）、PR（-）、Her-2（-）、Ki-67 約40%（+）、GATA-3（-）、AR（-）、CK5/6部分（+）、P40 部分（+）、P63 部分（+）、CK（+）、CK7（+）、Mammaglobin（-）、S-100（-）、HMB45（-）、Melan-A（-）（圖2）。診斷：左乳腺鱗狀細胞癌cT4N3M1 IVb 期；全身多處繼發(fā)惡性腫瘤（腦、肺、淋巴結(jié)）。

圖2 乳腺腫塊病理組織學(xué)（HE 染色，×100）及免疫組化圖片（En，Vision 法，×100）Figure 2．Histopathology （HE Staining， ×100） and Immunohistochemistry （EnVision， ×100） of Breast Masses

2021 年3 月6 日至6 月8 日行單藥紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）化療3 周期，100 mg/m2，第1、8 天（每3 周1 療程）。4 月29 日復(fù)查胸部CT：腫塊縮小（56 mm×48 mm），療效評價為部分緩解（partial response，PR）（圖3B）。2021 年6 月16 日、7 月7 日加用帕博利珠單抗200 mg d1 免疫治療聯(lián)合紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）化學(xué)治療2 周期。7 月27 日復(fù)查胸部CT：左側(cè)乳腺腫塊增大（80 mm×60 mm）（圖3C），且邊界不清，局部皮膚增厚，淋巴結(jié)及雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤穩(wěn)定。未出現(xiàn)免疫相關(guān)不良事件，自覺疼痛、乏力、納差、胸悶等全身癥狀減輕，無功能狀態(tài)惡化，ECOG評分3 分；腫瘤標志物持續(xù)下降（2021 年7 月27日CA125 33.8 U/mL，CA153 20.8 U/mL）。根據(jù)免疫相關(guān)反應(yīng)免疫治療后療效評價標準，綜合考慮傾向于PsPD，于7 月28 日、8 月18 日繼續(xù)使用聯(lián)合治療2 周期， 9 月27 日（8 周后）復(fù)查示腫塊明顯縮小（37 mm×21 mm），療效評價為PR（圖3D）。2021 年11 月15 日完成最后一次聯(lián)合治療，患者左側(cè)乳腺局部腫塊完全愈合，全身癥狀減輕（圖1B），ECOG評分2 分。后患者每3 周行單藥帕博利珠單抗200 mg d1 免疫治療4 程，治療期間患者未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。隨訪至今，目前情況穩(wěn)定，獲得長期生存。

圖3 治療期間復(fù)查胸部CT 乳房腫塊對比圖（箭頭所示）Figure 3．Chest CT Images of Breast Masses during Reexamination （as Indicated by the Arrows）

2 討 論

MBC 在臨床中罕見，治療上常采用浸潤性乳腺癌治療原則，但治療效果仍然很差［4］。由于MBC 多為三陰性，大部分患者不能從抗人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）治療中獲益［5］。然而，其分子異質(zhì)性強，分子表達較獨特，可見磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）、TP53 和表皮生長因子受體等表達陽性［6］。PI3K/AKT/mTOR 通路改變的患者可使用mTOR 抑制劑（如替西莫司、依維莫司）靶向治療［7］。此外，MBC 患者中乳腺癌易感基因1（breast cancer susceptibility protein 1，BRCA1）突變除了對鉑類藥物更敏感外，也可使用PARP 抑制劑如奧拉帕利、尼拉帕利等［8］。既往有研究表明，MBC 中程序性死亡配體1（programmed death-ligand 1， PD-L1）表達的比例較高，為免疫檢測點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的使用提供理論依據(jù)［9］。

近年來，免疫治療取得突破性進展，ICIs 的使用改變了腫瘤治療的標準及理念，在多個晚期腫瘤中被證實可以改善患者總生存率［10-11］。隨著免疫治療的推廣，越來越多的假性進展PsPD 病例被報道。在免疫治療過程中出現(xiàn)腫瘤病灶增大或新增病灶，但堅持治療后，腫塊可逐漸縮小甚至消失的現(xiàn)象稱為PsPD［12-13］。根據(jù)目前的公開數(shù)據(jù)，PsPD 總發(fā)生率不超過10%，大部分PsPD 在首次進行影像學(xué)療效評估時發(fā)現(xiàn)［14-15］。其發(fā)生可能是ICIs 激活了免疫細胞，使免疫細胞大量富集在原發(fā)病灶和微小轉(zhuǎn)移灶表面或內(nèi)部導(dǎo)致腫瘤增大［16］。臨床病理組織學(xué)檢查是評估PsPD 的金標準，經(jīng)病理活檢證實為腫瘤組織出血壞死或炎癥細胞浸潤則可考慮為PsPD。此外，在考慮為PsPD 后，必須在隨后的4～8周內(nèi)再次進行密切影像學(xué)評估［17］。

該患者首診時為MBC 晚期，出現(xiàn)全身多發(fā)轉(zhuǎn)移，在單藥紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）靜脈化療3 周期后，復(fù)查評價為PR。通過查閱MBC 相關(guān)文獻，多個個案中報道使用帕博利珠單抗免疫治療MBC 取得顯著療效［18-19］。考慮患者腫瘤負荷大，后續(xù)決定在紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）化療基礎(chǔ)上加用帕博利珠單抗免疫治療。在聯(lián)合治療2 程后復(fù)查示乳腺局部腫塊明顯增大，綜合分析后，考慮為PsPD。繼續(xù)進行聯(lián)合治療，8 周后復(fù)查CT 提示腫瘤明顯消退，療效達到PR，驗證了PsPD 的發(fā)生。后期患者單用帕博利珠單抗200 mg q21d 維持治療，現(xiàn)患者身體狀況得到明顯好轉(zhuǎn)，一般情況良好，局部腫塊完全愈合，ECOG 評分2 分，疾病得到有效控制。從治療至今該患者獲得持續(xù)臨床獲益，局部腫塊完全愈合，且患者在用藥期間生存質(zhì)量良好，未出現(xiàn)明顯藥物相關(guān)不良反應(yīng)。這進一步證實了程序性死亡受體1（帕博利珠單抗）在晚期MBC 中的應(yīng)用前景。同時該案例也是目前報道的MBC 患者中首個使用免疫治療后出現(xiàn)PsPD 的案例。然而，本案例在臨床處理過程中也存在一定的局限性，首先該患者在未行PD-L1 檢測下使用ICIs，此外在患者考慮出現(xiàn)PsPD后，未能留取組織病理及體表腫物照片，在資料收集上存在著遺漏。

3 結(jié) 論

本案例報道了1 例晚期MBC 患者，在聯(lián)合使用帕博利珠單抗和紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）后，最終獲得長期臨床獲益，這一成功案例為這類罕見疾病的診療提供了新的策略和方向。然而，在后續(xù)臨床工作中，我們還需通過前瞻性的臨床試驗來證實帕博利珠單抗對MBC 的療效及安全性，以改善該類患者的生存結(jié)局。

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