NSCLC 免疫治療聯(lián)合化療的新輔助治療的臨床研究進(jìn)展*

黃泰淇，黃劍

524001 廣東 湛江，廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 病理診斷與研究中心

美國癌癥數(shù)據(jù)顯示，肺癌是導(dǎo)致患者死亡的主要癌癥類型之一，約占癌癥患者死亡人數(shù)的21%［1］。我國近1/5 的新發(fā)癌癥和近1/4 的癌癥死亡病例均由肺癌導(dǎo)致，且肺癌長期位居我國癌癥發(fā)病率及死亡率的首位。非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）約占肺癌的85%。對(duì)于早期NSCLC，手術(shù)是主要的治療方法。然而晚期NSCLC 患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率均較高，限制了手術(shù)治療的應(yīng)用。免疫治療的誕生改變了晚期NSCLC 的治療方式［2］。免疫治療包括細(xì)胞因子治療、免疫細(xì)胞治療、腫瘤疫苗治療以及免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors， ICIs）治療等，其中ICIs 的應(yīng)用最為廣泛，我國不少針對(duì)免疫檢查點(diǎn)的特異性抗體也陸續(xù)獲批用于臨床治療。細(xì)胞程序性死亡受體-1（programmed cell death protein 1， PD-1）、細(xì)胞程序性死亡配體-1（programmed cell death-ligand 1， PD-L1）、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4， CTLA-4）等是臨床治療中常作為治療靶點(diǎn)的免疫檢查點(diǎn)。

新輔助治療是指在局部治療之前進(jìn)行的可提高治愈率的任何治療方法。新輔助免疫治療具有降低分期，提高癌癥的手術(shù)切除率，并且能更及時(shí)消除微轉(zhuǎn)移病灶［3］等優(yōu)點(diǎn)，在NSCLC 治療中備受關(guān)注。臨床研究數(shù)據(jù)表明，免疫治療聯(lián)合化療的新輔助治療可有效提高NSCLC 患者的病理緩解率，改善總生存（overall survival，OS）。免疫治療聯(lián)合化療的新輔助治療可用于根治性手術(shù)前，主要適用于可切除的表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）及間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）陰性的IB～I(xiàn)IIA 期NSCLC 患者以及不可切除的EGFR/ALK 陰性的局部晚期NSCLC 患者（聯(lián)合治療誘導(dǎo)后降期再重新評(píng)估手術(shù)可能性）［4］。該文將對(duì)免疫治療聯(lián)合化療的新輔助治療的可能作用機(jī)制、臨床研究、療效評(píng)估及生物標(biāo)記物等方面進(jìn)行綜述。

1 免疫治療聯(lián)合化療的可能作用機(jī)制

前期臨床研究表明，大多數(shù)化療藥物具有免疫刺激作用，而在聯(lián)合治療中，化療或許可以通過不同方式與免疫治療產(chǎn)生協(xié)同作用［5-6］：（1）誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡以及免疫調(diào)節(jié)功能。細(xì)胞毒性化療主要通過抑制DNA 復(fù)制、細(xì)胞代謝或微管組裝來阻斷細(xì)胞分裂并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞死亡［7］，免疫原性腫瘤細(xì)胞死亡則可通過釋放腫瘤相關(guān)抗原和危險(xiǎn)相關(guān)分子模式，招募并激活免疫細(xì)胞，發(fā)揮抗腫瘤免疫作用。（2）抑制腫瘤的免疫逃逸。①化療可以通過上調(diào)腫瘤抗原本身或與抗原結(jié)合的I 類主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex-I，MHC-I）的表達(dá)來增強(qiáng)腫瘤抗原呈遞［8］；②蒽環(huán)類化療藥物促進(jìn)腫瘤細(xì)胞內(nèi)鈣網(wǎng)蛋白向細(xì)胞表面轉(zhuǎn)移，有利于樹突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）識(shí)別并吞噬垂死的腫瘤細(xì)胞［9］，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答；③腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）中，DC 交叉呈遞抗原能力受損，而吉西他濱則可以逆轉(zhuǎn)腫瘤浸潤DC 在交叉呈遞抗原能力方面的缺陷［10］；④消耗髓系抑制細(xì)胞、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞以及調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞等免疫抑制細(xì)胞，從而增強(qiáng)T 細(xì)胞的功能，這也是化療重要的免疫調(diào)節(jié)作用［5］；⑤化療不但可以上調(diào)腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的共刺激分子（B7-1）或下調(diào)共抑制分子 （PD-L1/B7-H1 或B7-H4）來增強(qiáng)效應(yīng)T 細(xì)胞活性，還可以通過一系列機(jī)制，如Fas、穿孔素和顆粒酶B 等，使腫瘤細(xì)胞對(duì)CD8+T 細(xì)胞介導(dǎo)的裂解作用敏感［8］。不同的化療藥物可以通過上述不同方式改變TME，從而與免疫治療相協(xié)同，增強(qiáng)抗腫瘤效果。此外，我們還需要評(píng)估不同的化療方案，調(diào)整最合適的化療藥物、用藥劑量、用藥周期，這樣才能在聯(lián)合治療中發(fā)揮更好的作用［11］。

2 NSCLC 免疫治療聯(lián)合化療的新輔助治療的臨床研究

ICIs 的種類較多，主要包括PD-1 抑制劑（nivolumab、toripalimab、pembrolizumab）、PD-L1 抑制劑（durvalumab、atezolizumab）和CTLA-4 抑制劑（tremelimumab、ipilimumab）等，導(dǎo)致臨床研究中新輔助聯(lián)合治療方案的多樣性，這反而有利于我們篩選出發(fā)揮最大效益的聯(lián)合治療方案。目前已有多項(xiàng)針對(duì)NSCLC 免疫治療聯(lián)合化療的新輔助治療的II、III 期臨床研究數(shù)據(jù)發(fā)表（表1），現(xiàn)將II、III 期臨床研究數(shù)據(jù)歸類如下。

表1 免疫治療聯(lián)合化療的新輔助治療的臨床研究數(shù)據(jù)Table 1．Clinical Study Data of Neoadjuvant Therapy Comprised of Immunotherapy and Chemotherapy

2.1 II 期臨床研究

NADIM（NCT03081689）研究［12］共入組46 例EGFR/ALK 陰性且腫瘤可手術(shù)切除的IIIA 期NSCLC患者，進(jìn)行nivolumab 聯(lián)合化療（卡鉑＋紫杉醇）的新輔助治療，術(shù)后再進(jìn)行1 年nivolumab 輔助治療。結(jié)果顯示，41 例患者（89%）接受手術(shù)治療，全部實(shí)現(xiàn)R0 切除，達(dá)到主要病理緩解（major pathologic response，MPR）以及病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）的患者比例分別為83%和63%。43 例（93%）發(fā)生治療相關(guān)不良事件（treatment-related adverse events， TRAEs），14 例（30%）發(fā)生3 級(jí)或更嚴(yán)重的TRAEs；沒有不良事件與手術(shù)延遲或死亡相關(guān)。而最新隨訪數(shù)據(jù)顯示［13］，在意向治療（intention-to-treat，ITT）人群中，36 個(gè)月和42 個(gè)月無進(jìn)展生存 （progression-free survival，PFS）率均為69.6%；在按方案（per-protocol，PP）治療人群中，36個(gè)月和42個(gè)月PFS 率同樣一致，均為81.1%。 此外，在OS 方面， ITT 人群的36 個(gè)月和42 個(gè)月OS 率分別為81.9%和78.9% ，PP 人群的36 個(gè)月和42 個(gè)月OS 率更是達(dá)到91.0%和87.3%，幾乎是歷史數(shù)據(jù)的3 倍（3 年OS 率不超過30%），彰顯了nivolumab 聯(lián)合化療顯著延長生存的實(shí)力。

SAKK16/14（NCT02572843）研究［14］共入組68例IIIA（N2）期NSCLC 患者，術(shù)前給予順鉑聯(lián)合多西他賽，后序貫durvalumab 治療，術(shù)后繼續(xù)使用durvalumab 治療1 年。結(jié)果顯示，55 例患者接受手術(shù)切除，其中34 例（62%）達(dá)到了MPR，10 例（18%）達(dá)到pCR，術(shù)后淋巴結(jié)降期（ypN0-1） 37 例（67%），51 例（93%）手術(shù)患者R0 切除；而1 年無事件生存（event-free survival， EFS）率為73%。在安全性方面，59 例（88%）患者的不良事件等級(jí)為3 級(jí)以上，但未觀察到5 級(jí)TRAEs。由此可見，在新輔助化療后序貫免疫治療能進(jìn)一步提高病理緩解率（既往的新輔助化療MPR 率約20%，pCR 率約4%）。

NCT04304248 研究［15］共納入33 例IIIA 或IIIB（T3-4N2）期NSCLC 患者，肺腺癌患者術(shù)前接受toripalimab 聯(lián)合卡鉑和培美曲塞，其他亞型患者術(shù)前接受toripalimab 聯(lián)合卡鉑和白蛋白結(jié)合型紫杉醇。結(jié)果顯示，30 例（90.9%）患者接受手術(shù)切除，29 例達(dá)到R0 切除（96.7%）。ITT 人群中MPR 率和pCR 率分別為60.6%和45.5%，而PP 人群中MPR 率和pCR 率分別為66.7%和50.0%。在安全性方面，最常見的3 級(jí)TRAEs 是2 例（6.1%）貧血，嚴(yán)重的TRAEs 包括1 例（3.0%）3 級(jí)周圍神經(jīng)病變。NCT02716038 研究［16］共入組30 例IB ～I(xiàn)IIA期NSCLC 患者，術(shù)前給予atezolizumab 聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇和卡鉑。結(jié)果顯示，26 例（89%）的患者達(dá)到R0 切除，MPR 率和pCR 率分別為為57%、33%，無治療相關(guān)死亡病例。

上述II 期臨床研究顯示了各種聯(lián)合治療方案均可以在保證安全性的前提下讓患者獲益。與既往的新輔助單藥免疫治療（MPR 率約17%～45%，pCR率約5%～16.2%）相比，MPR 率和pCR 率均得到明顯改善，而且TRAEs 發(fā)生率也在可耐受范圍內(nèi)。不足之處在于樣本量較少，沒有明確的聯(lián)合治療方案優(yōu)選以及缺少與其它新輔助治療方案的對(duì)照。

為進(jìn)一步明確nivolumab 聯(lián)合化療的新輔助治療在可切除NSCLC 中的療效，NADIM II（NCT03838159） 研究［17］共入組90 例IIIA 期可切除的NSCLC 患者，無EGFR/ALK 突變的患者被隨機(jī)分為術(shù)前接受 nivolumab 聯(lián)合化療的聯(lián)合治療組和單獨(dú)化療的對(duì)照組。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組的最終手術(shù)率（91%vs69%）、pCR 率（36.2%vs6.8%）、MPR率（52%vs14%）均高于化療組。安全性方面，聯(lián)合治療組的3～4 級(jí)TRAEs 率略高于化療組（24%vs10%）。2022 年世界肺癌大會(huì)（World Conference on Lung Cancer， WCLC）上公布了該研究的PFS 和OS結(jié)果：聯(lián)合治療組的1 年和2 年P(guān)FS 率為89.3%和66.6%，而化療組的分別為60.7%和42.3%，中位PFS 分別為未達(dá)到和18.3 個(gè)月；聯(lián)合治療組的1 年和2 年OS 率為98.2%和84.7%，化療組的分別為82.1%和63.4%；兩組的中位OS 均未達(dá)到。NADIM II 研究在NADIM 研究的基礎(chǔ)上進(jìn)一步明確了新輔助nivolumab 聯(lián)合化療在IIIA 期可切除 NSCLC患者中的優(yōu)勢(shì)，即顯著提高病理緩解率、生存期以及手術(shù)可行性，且3～4 級(jí)TRAEs 雖有增加，但也在可耐受范圍內(nèi)。新輔助nivolumab 聯(lián)合化療也有望成為IIIA 期可切除 NSCLC 的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇。

2.2 III 期臨床研究

CheckMate-816（NCT02998528）研究［18-20］在358 例可切除的IB ～I(xiàn)IIA 期NSCLC 患者中開展。無EGFR/ALK 突變的患者被隨機(jī)分配至術(shù)前接受nivolumab 聯(lián)合含鉑雙藥化療或者單用含鉑雙藥化療。結(jié)果顯示，與單獨(dú)化療組相比，聯(lián)合治療組的pCR 率提高了10 倍（24.0%vs2.2%）；而且聯(lián)合治療組的pCR 率在關(guān)鍵亞組中依然保持一致，不管疾病分期、組織學(xué)類型以及PD-L1 表達(dá)水平如何。對(duì)于MPR 率，聯(lián)合治療組比化療組提高了4 倍（36.9%vs8.9%）。在手術(shù)方面，聯(lián)合治療組的最終手術(shù)率更高（83.2%vs75.4%）；在安全性方面，聯(lián)合治療組和化療組TRAEs 率相似?？梢?，聯(lián)合治療并不妨礙手術(shù)的可行性，也不增加手術(shù)并發(fā)癥或不良事件的發(fā)生率。該試驗(yàn)的EFS 結(jié)果在最近公布，聯(lián)合治療組中位EFS 明顯改善（31.6 個(gè)月vs20.8 個(gè)月）。此外，由于OS 數(shù)據(jù)尚不成熟，該試驗(yàn)將繼續(xù)對(duì) OS 進(jìn)行隨訪，我們拭目以待。作為第一個(gè)證實(shí)聯(lián)合治療能夠?yàn)榭汕谐齆SCLC 患者的pCR 帶來顯著改善的III 期臨床研究，CheckMate-816 不但奠定了免疫聯(lián)合化療在新輔助治療領(lǐng)域的重要價(jià)值，而且證實(shí)其在IB～I(xiàn)IIA 期NSCLC 治療中的有效性；而美國食品藥品監(jiān)督管理局也于2022 年3 月批準(zhǔn)nivolumab聯(lián)合含鉑雙藥化療用于新輔助治療可切除性（腫瘤≥4 cm）NSCLC 患者［21］。

目前，還有多項(xiàng)免疫治療聯(lián)合化療的新輔助治療的III 期臨床研究正在進(jìn)行中，包括AEGEAN（NCT03800134）［22］、CheckMate 77T（NCT04025879）［23］、IMpower 030（NCT03456063）［24］、 KEY NOTE 671（NCT03425643）［25］、RATIONALE 315、NCT04158440等，相關(guān)研究數(shù)據(jù)還沒公布，詳見表2。

表2 正在進(jìn)行的免疫治療聯(lián)合化療的新輔助治療的III 期臨床研究Table 2．Ongoing Phase III Clinical Studies of Neoadjuvant Therapy Compriesd of Immunotherapy and with Chemotherapy

此外，對(duì)于IV 期或轉(zhuǎn)移性NSCLC，免疫治療聯(lián)合化療的應(yīng)用同樣取得獲得不俗的成績。IMpower130（NCT02367781）研究［26］與KEYNOTE-189（NCT02578680）研究［27］分別證實(shí)了IV 期非鱗狀NSCLC 以及轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC 中免疫治療聯(lián)合化療的優(yōu)勢(shì)：與化療相比，患者OS、PFS 均明顯改善。2021 年，雙藥免疫治療聯(lián)合化療的出現(xiàn)也預(yù)示著人們從未停下探索更好治療模式的步伐。POSEIDON （NCT03164616）研究［28］在1 013 例轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者中開展，無EGFR/ALK 突變的患者被隨機(jī)分配成3 組：（1）三聯(lián)治療組，接受durvalumab +tremelimumab 聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療；（2）雙聯(lián)治療組，接受durvalumab 聯(lián)合化療；（3）化療組。結(jié)果顯示，與化療組相比，雙聯(lián)治療組的中位PFS 得到改善（5.5 個(gè)月vs4.8 個(gè)月）；而三聯(lián)治療組的中位PFS（6.2 個(gè)月vs4.8 個(gè)月）和中位OS（14.0 個(gè)月vs11.7 個(gè)月）改善更為顯著，且差異均具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在安全性方面，3 組相似，未發(fā)現(xiàn)新的安全問題。三聯(lián)療法的出現(xiàn)讓我們始料未及之余仍大受鼓舞。該研究通過將三聯(lián)治療組與雙聯(lián)治療組、化療組相對(duì)比，發(fā)現(xiàn)durvalumab + tremelimumab 聯(lián)合化療的三聯(lián)療法可以為轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者帶來更好的臨床生存獲益，且安全可控，日后有望成為轉(zhuǎn)移性NSCLC 的一線治療方案。

3 NSCLC 免疫治療聯(lián)合化療的新輔助治療的療效評(píng)估

在臨床研究中，與隨訪時(shí)間較長的PFS、OS 相比，新輔助治療療效的初步評(píng)估可以更快地實(shí)現(xiàn)，這不僅對(duì)患者的后續(xù)治療至關(guān)重要，還可以成為PFS、OS 等結(jié)果的早期替代終點(diǎn)，更精準(zhǔn)、快速地預(yù)測(cè)預(yù)后。

3.1 影像評(píng)估

治療后腫瘤縮小是新輔助治療發(fā)揮抗腫瘤活性的明確依據(jù)，因此CT 及實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors， RECIST）評(píng)分法常用于評(píng)估NSCLC 患者對(duì)新輔助治療的反應(yīng)［4，29］。然而，RECIST 評(píng)分與病理評(píng)估結(jié)果存在不一致性，不符合率更是達(dá)到41%［30］。不符合率高的原因有：（1）腫瘤中除了癌細(xì)胞，還包括腫瘤間質(zhì)以及炎性細(xì)胞等成分，這些成分在外觀上與活癌細(xì)胞難以區(qū)分，導(dǎo)致CT 無法準(zhǔn)確預(yù)測(cè)新輔助治療后的組織病理學(xué)反應(yīng)以及新輔助治療的療效；（2）偽進(jìn)展等反應(yīng)模式的出現(xiàn)也是CT 評(píng)估治療效果時(shí)的一個(gè)重要混雜因素［31-32］。

常規(guī)成像具有依賴于形態(tài)學(xué)變化的局限性，因?yàn)樗峭ㄟ^對(duì)腫瘤大小變化的測(cè)量來確定療效［4］。事實(shí)上，NSCLC 患者從免疫治療中獲得臨床益處并不需要影像學(xué)上的腫瘤縮小，因此，需要常規(guī)成像結(jié)合代謝成像來確定療效［30］。正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission tomography-computed tomography， PET-CT）可以在形態(tài)學(xué)改變前反映腫瘤的代謝水平，似乎更適合對(duì)療效的評(píng)估。在一項(xiàng)研究中［33］，氟代脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG） PET-CT 在預(yù)測(cè)NSCLC 免疫治療的療效和生存率方面比CT 更為準(zhǔn)確；另一項(xiàng)關(guān)于NSCLC新輔助免疫治療的研究［34］也證實(shí)了18F-FDG PETCT 在預(yù)測(cè)MPR 中的重要價(jià)值，這是因?yàn)槟[瘤對(duì)18F-FDG 的攝取與腫瘤的增殖活性和剩余存活癌細(xì)胞的數(shù)量有關(guān)。因此，18F-FDG PET-CT 也被用于臨床研究中NSCLC 免疫治療聯(lián)合化療的新輔助治療療效的初步評(píng)估。盡管如此，F(xiàn)DG PET-CT 也有自身局限性，即巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞的浸潤會(huì)競爭攝取FDG［30］。

3.2 病理評(píng)估

由于影像學(xué)在評(píng)估新輔助免疫治療療效方面的應(yīng)用有限，因而組織病理學(xué)才是評(píng)估新輔助免疫治療療效較準(zhǔn)確的標(biāo)準(zhǔn)。Cottrell 等［35］發(fā)現(xiàn)了NSCLC在新輔助免疫治療中獨(dú)特的組織學(xué)表現(xiàn)——腫瘤消退床，即消退床是指經(jīng)免疫治療后有治療反應(yīng)而無腫瘤細(xì)胞殘存的區(qū)域，也就是免疫介導(dǎo)的腫瘤清除區(qū)域，并提出免疫相關(guān)病理反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（immune-related pathologic response criteria， irPRC）。采用這種方法，免疫相關(guān)殘存活腫瘤百分比（immune-related residual viable tumor，%irRVT）=RVT 面積/腫瘤床總面積，其中腫瘤床總面積=消退床+RVT+壞死。根據(jù)腫瘤的%irRVT 值，可將患者分成pCR（即未見任何腫瘤細(xì)胞）、MPR（irRVT ≤10%）［36］。目前，irPRC的應(yīng)用價(jià)值仍處于初期階段，還需要結(jié)合患者治療后PFS 以及OS 等數(shù)據(jù)來明確其實(shí)際臨床應(yīng)用價(jià)值。

事實(shí)上，在缺乏治療的情況下，腫瘤消退也可以發(fā)生，只是發(fā)生的幾率較低，這可能會(huì)混淆病理醫(yī)生對(duì)接受新輔助治療患者的腫瘤評(píng)估。國際肺癌研究協(xié)會(huì)（International Association for the Study of Lung Cancer， IASLC）［29］認(rèn)為應(yīng)該避免使用“消退床”這個(gè)術(shù)語，因?yàn)閰^(qū)分治療相關(guān)的組織學(xué)改變與腫瘤自身引起的組織學(xué)改變有一定的難度。因此，IASLC把腫瘤床描述為：（1）殘存活腫瘤；（2）壞死；（3）間質(zhì)（包括纖維化和炎癥）；3 種成分的百分值之和為100%；而3 種成分的百分比則可以用來判斷治療的病理反應(yīng)，并建議用于所有新輔助治療類型（包括化療、免疫治療以及免疫治療聯(lián)合化療等）［29］。不同的新輔助治療類型有不同的機(jī)制對(duì)抗并殺死腫瘤，因此不同的新輔助治療類型也會(huì)有不同的形態(tài)學(xué)特征和臨床相關(guān)性；然而，IASLC 還是建議通過上述統(tǒng)一的方法來比較MPR（殘存活腫瘤 ≤10%）和pCR（殘存活腫瘤為0）對(duì)不同類型新輔助治療的影響。如此一來，有利于我們直觀對(duì)比不同類型新輔助治療的病理反應(yīng)。

4 NSCLC 免疫治療聯(lián)合化療的新輔助治療的生物標(biāo)志物

4.1 PD-L1

眾所周知，PD-L1 表達(dá)可作為免疫治療中的療效預(yù)測(cè)的生物標(biāo)志物，而在免疫治療聯(lián)合化療中，PD-L1 的預(yù)測(cè)作用似乎不盡如人意。一方面，NCT02716038 研究［16］報(bào)告了接受atezolizumab 聯(lián)合化療的NSCLC 患者中，達(dá)到pCR 和MPR 的患者與治療前PD-L1 水平之間無顯著相關(guān)性；另一方面，NADIM II 研究［17］發(fā)現(xiàn)，nivolumab 聯(lián)合化療組pCR患者的PD-L1 表達(dá)水平比非pCR 患者更高，而隨著PD-L1 表達(dá)水平的增加，pCR 率也獲得上升。另外，CheckMate-816 研究［20］則發(fā)現(xiàn)，盡管PD-L1 陽性組中的pCR 率隨著PD-L1 水平的增加而上升；但是在PD-L1 陽性組和PD-L1 陰性組中，nivolumab 聯(lián)合化療的pCR 率卻基本保持一致。因此，PD-L1 并不能很好地預(yù)測(cè)NSCLC 患者對(duì)免疫治療聯(lián)合化療的反應(yīng)，PD-L1 的預(yù)測(cè)價(jià)值仍有待于未來研究的進(jìn)一步驗(yàn)證。

4.2 循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA， ctDNA）

在CheckMate-816 研究［20］中，nivolumab 聯(lián)合化療組的ctDNA 清除患者比例高于單純化療組（56%vs35%）；不管聯(lián)合治療組還是化療組，ctDNA 清除患者的EFS 以及pCR 均優(yōu)于ctDNA 殘留患者。這表明ctDNA 清除率與EFS 以及pCR 具有相關(guān)性。無獨(dú)有偶，2022 年WCLC 上，NADIM II 研究者公布了ctDNA 與OS 和PFS 的相關(guān)性：ctDNA 低水平患者的PFS 和OS 明顯改善，而基線ctDNA 水平可明顯識(shí)別出疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，并可用于指導(dǎo)后續(xù)治療決策。ctDNA 作為NSCLC 免疫治療聯(lián)合化療中的生物標(biāo)志物具有較好的研究價(jià)值及前景，也有不少相關(guān)性研究正在進(jìn)行中。

4.3 三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)（tertiary lymphoid structures，TLSs）

2020 年，3 篇關(guān)于TLSs 在免疫治療領(lǐng)域的研究［37-39］接連發(fā)表，研究者們共同認(rèn)為：TLSs 與免疫治療的預(yù)后密切相關(guān)，甚至患者能否從免疫治療中獲益，可能取決于TLSs 的浸潤情況。TLSs 是在非淋巴組織中形成的異位淋巴器官［40］，主要在慢性炎癥中出現(xiàn)，如自身免疫性疾病、慢性感染和癌癥。TLSs 具有與次級(jí)淋巴器官相似的結(jié)構(gòu)和功能［41］，存在于腫瘤基質(zhì)和邊緣。一項(xiàng)研究［42］對(duì)接受抗PD-1/PD-L1 治療的3 個(gè)獨(dú)立癌癥患者隊(duì)列進(jìn)行大規(guī)?；仡櫺苑治?，發(fā)現(xiàn)TLSs 與PFS、OS 的改善有關(guān)。而在針對(duì)NSCLC 的研究中，也可以觀察到TLSs 在對(duì)新輔助免疫治療有反應(yīng)的患者腫瘤中富集［35］。值得注意的是，在鱗狀細(xì)胞肺癌中，新輔助化療會(huì)導(dǎo)致TLSs 成熟受損并失去預(yù)測(cè)療效的能力［43］，但目前化療對(duì)TLSs 產(chǎn)生負(fù)面影響的機(jī)制還不清楚，可能與化療同時(shí)給與的類固醇治療有關(guān)。此外，ICIs 則被認(rèn)為能促進(jìn)TLSs 的形成以及增強(qiáng)其功能［44］，而免疫治療聯(lián)合化療后對(duì)TLSs 有何影響呢？2022 年，一項(xiàng)對(duì)IIIA 期NSCLC 進(jìn)行新輔助Pembrolizumab 聯(lián)合化療的研究［45］中則發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療能促進(jìn)腫瘤組織中更多TLSs 的形成，而TLSs 中B 細(xì)胞和CD4+ T細(xì)胞的協(xié)同增加與陽性治療反應(yīng)相關(guān)。我們期待后續(xù)更多研究驗(yàn)證TLSs 在NSCLC 免疫治療聯(lián)合化療中的預(yù)測(cè)作用。

5 總結(jié)與展望

本文總結(jié)了現(xiàn)階段NSCLC 免疫治療聯(lián)合化療的新輔助治療的臨床研究數(shù)據(jù)，為今后臨床治療的適用人群、治療方案提供了選擇，也為療效評(píng)估及療效預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物的篩選提供了建議。然而，仍然有很多問題需要我們進(jìn)一步探索：（1）真正適合的療效預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物；（2）新輔助聯(lián)合治療時(shí)，不同的用藥順序似乎有不同的治療效果，如何設(shè)置最佳順序及劑量；（3）術(shù)后的輔助治療方案的選擇：免疫治療、化療以及兩者聯(lián)合治療。期待更多的III 期研究數(shù)據(jù)的公布來解答這些問題。此外，我們還應(yīng)探索新的新輔助免疫治療聯(lián)合組合及策略，如雙免疫治療聯(lián)合化療、雙免疫治療聯(lián)合放療等，以實(shí)現(xiàn)更好的治療協(xié)同作用并提高臨床效益。

作者聲明：本文全部作者對(duì)于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任；并承諾論文中涉及的原始圖片、數(shù)據(jù)資料等已按照有關(guān)規(guī)定保存，可接受核查。

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