PLD 治療早期乳腺癌患者的心臟毒性研究

張秀祥，趙小翠，洪 慧，韓旭東

（菏澤醫(yī)學(xué)專科學(xué)校附屬醫(yī)院，山東 菏澤 274000）

乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤之一，在所有惡性腫瘤中死亡率僅低于肺癌。全世界每年有130 多萬女性被診斷為乳腺癌，大約50 萬女性因乳腺癌死亡[1-2]。乳腺癌的治療要想取得良好的預(yù)后，需要采取綜合措施，其中化療是重要的方式之一。在輔助化療中，吡柔比星是早期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，但是可以引起毒性反應(yīng)，如惡心、嘔吐、骨髓抑制等[3]。近年來醫(yī)藥技術(shù)的進(jìn)步促使了大量新型藥劑的開發(fā)。聚乙二醇化多柔比星脂質(zhì)體(Pegylated liposomal doxorubicin, PLD)是多柔比星的一種新劑型，在轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療中，PLD 表現(xiàn)出與吡柔比星相似的療效，但惡心、嘔吐和心臟毒性等的發(fā)生率較低[4]。因此，本研究旨在通過與吡柔比星的比較，評價PLD 在乳腺癌術(shù)后輔助化療中的心臟毒性、副作用等不良反應(yīng)。現(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取我院2021 年1 月—2022 年5月收治的乳腺癌患者90 例，隨機(jī)分為觀察組和對照組，每組45 例。觀察組年齡27～75 歲，平均年齡（50.5±10.1）歲；ECOGP 評分：0 分43 例，1 分2 例；是否閉經(jīng)：是23 例，否22 例；腫瘤T 分期：T1 期7 例，T2 期33 例，T3 期3 例，T4期2 例；淋巴結(jié)N 分期：N0 期14 例，N1 期22 例，N2 期9 例；臨床分期：I 期5 例，Ⅱ期22 例，Ⅲ期18 例；ER 和（或）PR：陰17 例，陽28 例；HER-2：陰28 例，陽17 例；病理分子分型：Luminal A 型6 例，Luminal B 型22 例，HER-2型9 例，三陰性型8 例；患心臟病風(fēng)險因素：有7 例，無38 例。對照組年齡34～64 歲，平均年齡（50.1±8.6）歲；ECOGP 評分：0 分43 例，1 分2 例；是否閉經(jīng)：是18 例，否27 例；腫瘤T 分期：T1 期8 例，T2 期34 例，T3 期3 例，T4 期0 例；淋巴結(jié)N 分期：N0 期8 例，N1 期30 例，N2 期7例；臨床分期：I 期6 例，Ⅱ期22 例，Ⅲ期17 例；ER 和（或）PR：陰17 例，陽28 例；HER-2：陰28 例，陽17 例；病理分子分型：Luminal A 型5例，Luminal B 型23 例，HER-2 型8 例，三陰性型9 例；患心臟病風(fēng)險因素：有10 例，無35 例。兩組一般資料比較，P 均>0.05,差異無統(tǒng)計學(xué)意義。具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn):年齡≥18 歲，確診為I～Ⅲ期乳腺癌；可耐受術(shù)后輔助化療；ECOG 體能評分0～1 分，LVEF ≥55%，心電圖未見異常；骨髓功能：中性粒細(xì)胞≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，血紅蛋白≥90 g/L。排除標(biāo)準(zhǔn):有嚴(yán)重全身感染或疾病者；對化療藥物及其輔料過敏或不耐受者；妊娠、哺乳期以及在本研究過程中拒絕采取適當(dāng)避孕措施的育齡患者；精神疾病、依從性差等。

1.2 方法 觀察組和對照組分別接受8 周期的AC-T 方案輔助化療，聯(lián)合用藥后兩種相同，但是第一種不同，觀察組采用多柔比星脂質(zhì)體+環(huán)磷酰胺+多西他賽；對照組采用吡柔比星+環(huán)磷酰胺+多西他賽。觀察組使用多柔比星脂質(zhì)體，35 mg/m2，靜脈滴注，每21 天為1 個周期，共4 個周期。對照組使用吡柔比星，60 mg/m2，靜脈滴注，每21 天為1 周期，共4 個周期。環(huán)磷酰胺、多西他賽的用法用量兩組相同。

1.3 觀察指標(biāo) （1）心臟毒性：觀察組根據(jù)美國公布的常見不良反應(yīng)事件評價標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE-4.0）進(jìn)行評估心臟毒性分級。心臟毒性定義為：發(fā)生有臨床癥狀的充血性心力衰竭，或無臨床癥狀但LVEF 異常（治療后LVEF 水平<55%或與基準(zhǔn)值相比下降≥10%）只要滿足上述兩個條件之一就確認(rèn)為發(fā)生心臟毒性。有臨床癥狀的充血性心力衰竭定義但不限于：肺部濕啰音、雙下肢脛前水腫、口唇發(fā)紺的任一項或多項。美國紐約心臟病協(xié)會（NYHA）分級：Ⅰ級體力活動不受限，日?；顒硬灰疬^度的乏力、呼吸困難或心悸，即心功能代償期；Ⅱ級體力活動輕度受限，休息時無癥狀，日?；顒蛹纯梢鸱α?、心悸、呼吸困難或心絞痛，亦稱輕度心衰；Ⅲ級體力活動明顯受限，休息時無癥狀，輕于日常的活動即可引起上述癥狀，亦稱中度心衰；Ⅳ級不能從事任何體力活動，休息時亦有充血性心衰或心絞痛癥狀，任何體力活動后加重，亦稱重度心衰。對于心電圖評價指標(biāo)，以出現(xiàn)心電圖的改變?yōu)橹饕脑u價指標(biāo)，結(jié)合患者自身臨床癥狀及心臟彩超進(jìn)行心臟毒性劃分。（2）不良反應(yīng)：根據(jù)美國公布的常見不良反應(yīng)事件評價標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE-4.0）對生命體征或癥狀的不良事件嚴(yán)重性進(jìn)行評估分級。嚴(yán)重程度評價根據(jù)通用原則：Ⅰ級為輕微的癥狀和反應(yīng)，容易耐受，不干預(yù)到日?；顒?；Ⅱ為不適感影響到正?；顒?；Ⅲ級及以上為不良反應(yīng)引起重大功能損害或功能喪失，或者不能進(jìn)行正常的日?；顒?。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS17.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗；計量資料以± s 表示，采用t 檢驗；以P0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 心臟毒性

2.1.1 臨床癥狀評估 兩組患者均未發(fā)生有臨床癥狀的充血性心力衰竭，均未因心臟不適而未完成8周期方案化療。對照組有3 例出現(xiàn)化療后伴心悸，活動后不適。在實驗過程中，對照組有3 例患者因使用吡柔比星出現(xiàn)心臟不適而改為PLD，并且改用PLD 后，心臟不適消失。觀察組中未發(fā)現(xiàn)有明顯心臟不適的臨床癥狀。

2.1.2 心電圖改變 出現(xiàn)心電圖改變患者對照組12例，觀察組2 例。主要表現(xiàn)為心電圖導(dǎo)聯(lián)的ST 段改變，T 波低平、倒置。出現(xiàn)心臟毒性觀察組2例，對照組12 例。用Fisher 確切概率法檢驗，兩組患者心臟毒性發(fā)生率比較，觀察組低于對照組（P<0.05）。

2.2 不良反應(yīng) 對照組惡性嘔吐、脫發(fā)、骨髓抑制的發(fā)生率明顯高于觀察組（P<0.05）；口腔潰瘍、皮疹及手足綜合征發(fā)生率明顯低于觀察組（P<0.05）。見表1。

表1 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[ n (%)]

3 討論

近幾十年來，多項臨床實驗研究成果顯示，術(shù)后輔助化療中應(yīng)用吡柔比星聯(lián)合紫杉類藥物治療顯著提高了乳腺癌患者的生存率，降低了復(fù)發(fā)率和死亡率。在多種治療藥物并存的循證醫(yī)學(xué)時代，使得我們對吡柔比星有了更多的了解和認(rèn)識，發(fā)現(xiàn)吡柔比星在化療中有著不可替代的作用，而且在乳腺癌晚期治療中也占極其重要的位置[5-6]。但是吡柔比星具有一定的毒副作用，尤其心臟毒性方面，吡柔比星導(dǎo)致的慢性心臟毒性的風(fēng)險與幾個因素密切相關(guān)，包括年齡>65 歲、高血壓病史或既往患過心臟疾病。對吡柔比星所致的心臟毒性，最廣泛的臨床實踐是進(jìn)行LVEF 基線評估，并且在治療過程中進(jìn)行檢查，在本研究中均未出現(xiàn)LVEF 的顯著降低或者嚴(yán)重的臨床癥狀。但在對照組中有3例出現(xiàn)明顯心悸，心前區(qū)不適等癥狀，查心電圖發(fā)現(xiàn)ST 段壓低，T 波低平、倒置。同時在該組中有9 例雖沒有明顯的臨床癥狀，但心電圖出現(xiàn)不同程度的改變，考慮是使用吡柔比星之后出現(xiàn)的不同程度的心電圖改變。但在實驗過程中，對照組3 例因使用吡柔比星出現(xiàn)心臟不適而改為PLD，并且改用PLD 后，心臟不適消失。觀察組有2 例出現(xiàn)不同程度的心電圖改變。通過對出現(xiàn)心臟毒性患者統(tǒng)計分析結(jié)果顯示觀察組中出現(xiàn)心臟毒性2 例（4.4%），未出現(xiàn)心臟毒性43 例（95.6%）。對照組中出現(xiàn)心臟毒性12 例（26.7%），未出現(xiàn)心臟毒性33 例（73.3%）。用Fisher 確切概率法檢驗，兩組患者心臟毒性比較，P<0.05,差異有統(tǒng)計學(xué)意義，觀察組患者的心臟毒性低于對照組。通過本臨床實驗不難看出PLD 相對于吡柔比星在療效方面更有優(yōu)勢。

吡柔比星，除了心臟毒性外，還有惡心、嘔吐、骨髓抑制等不良反應(yīng)。PLD 的毒副作用主要為手足綜合征、皮膚毒性及口腔潰瘍等不良反應(yīng)。手足綜合征是PLD 特異性不良反應(yīng)[6，8]。觀察組的惡心、嘔吐、脫發(fā)及骨髓抑制的發(fā)生率明顯低于對照組，雖然口腔潰瘍、皮疹及手足綜合征的發(fā)生率較高，臨床主要表現(xiàn)為手足麻木、刺痛，進(jìn)一步發(fā)展為脫屑、結(jié)痂和潰瘍。但這種副反應(yīng)是可逆和可控制的，可以用非藥理方法或外用軟膏來控制。2010 年在意大利佛羅倫薩舉行的一次會議中，腫瘤學(xué)家、藥理學(xué)家、心臟病學(xué)家一致認(rèn)為：在治療乳腺癌時，PLD 的療效優(yōu)于傳統(tǒng)的蒽環(huán)類藥物[7，9]。由此可以看出，對于術(shù)后輔助化療的乳腺癌患者來說，PLD 應(yīng)該是一種更加安全的輔助治療藥物。

本研究主要優(yōu)勢在于PLD 在術(shù)后輔助化療中相對于吡柔比星在療效及心臟毒性方面更具有優(yōu)勢，而且我們可以通過對患者長期進(jìn)行隨訪，以觀察患者的心臟功能、骨髓抑制、手足綜合征等不良反應(yīng)及是否影響患者的生活。本次研究主要與心臟毒性的評估有關(guān)，因為根據(jù)其他研究，右丙亞胺是一種心臟保護(hù)劑，被用于所有接受吡柔比星的患者，以防止心臟毒性事件的發(fā)生，這可能會在一定程度上影響我們的研究結(jié)果。此外，由于觀察時間不夠長，不足以評估藥物的積累情況，因此，我們需要進(jìn)行長期隨訪，追蹤患者的長期生存率和不良反應(yīng)，以使我們的研究更具有說服力及代表性。