決策樹支持下SmartDose在神經(jīng)外科萬古霉素個體化用藥中的應(yīng)用

羅 敏,陳 歡,趙福坤,蘇 穆,王遠(yuǎn)敏

(遵義醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院,遵義市第一人民醫(yī)院 臨床藥學(xué)部,貴州 遵義 563000)

萬古霉素是一種糖肽類抗生素,自1950年以來一直用于治療革蘭陽性細(xì)菌感染[1]。美國傳染病學(xué)會(IDSA)指南推薦萬古霉素作為MRSA感染的一線藥物[2]。由于萬古霉素治療窗窄、藥動學(xué)差異大,美國衛(wèi)生系統(tǒng)藥劑師協(xié)會和傳染病藥劑師協(xié)會在萬古霉素治療監(jiān)測指南中建議將萬古霉素谷濃度調(diào)整為 ≥10 mg/L以防止細(xì)菌耐藥和10～20 mg/L 治療谷濃度以優(yōu)化臨床治療效果[3]。萬古霉素的耳、腎毒性與其濃度相關(guān),單純將萬古霉素濃度實測值提供給臨床,而未結(jié)合患者個體化特征、病程及用藥方案來解讀監(jiān)測值的臨床參考意義不大[4-5]。腎毒性是萬古霉素嚴(yán)重的常見不良反應(yīng),雖然是可逆的,但相關(guān)的腎毒性會延長患者住院時間、需要額外的抗生素、在極少數(shù)情況下可能需要透析治療,從而增加醫(yī)療費(fèi)用和死亡率。腎毒性的危險因素包括萬古霉素治療的劑量和持續(xù)時間、血清谷濃度、患者特征等。故臨床應(yīng)用時需對特定人群進(jìn)行治療藥物濃度監(jiān)測(therapeutic drug monitoring,TDM)及結(jié)合目前已開發(fā)的軟件或平臺協(xié)助萬古霉素進(jìn)行劑量調(diào)整,目的是規(guī)避TDM的不足,實行個體化給藥。

目前,市面上已有多個軟件和網(wǎng)站平臺用于萬古霉素個體化給藥,Smart Dose是由上海復(fù)旦大學(xué)研發(fā)的一款僅用于萬古霉素、華法林兩個藥物個體化給藥的免費(fèi)軟件。該個體化給藥決策支持系統(tǒng)優(yōu)點是操作簡便、靈敏且有多種給藥調(diào)整方案,同時該系統(tǒng)考慮到用藥不同人群血藥濃度分布特點,把用藥人群分為新生兒患者、老年患者、神經(jīng)外科患者及普通患者四大類來指導(dǎo)和輔助臨床合理制定萬古霉素個體化給藥方案,協(xié)助患者臨床用藥取得理想治療效果,同時也可規(guī)避不良反應(yīng)的發(fā)生。故在決策樹支持下評估SmartDose軟件對萬古霉素血藥濃度的預(yù)測能力、治療效果及安全性,從而為輔助臨床制定萬古霉素個體化給藥方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 收集2021年2～10月在遵義市第一人醫(yī)院神經(jīng)外科住院并接受萬古霉素抗感染治療同時進(jìn)行TDM監(jiān)測的病例。納入標(biāo)準(zhǔn) :①患者用藥年齡≥ 18歲 ;②萬古霉素靜脈給藥;③給藥時間、采血時間準(zhǔn)確記錄;④用藥前后均進(jìn)行了腎功能檢查。排除標(biāo)準(zhǔn) :①使用萬古霉素前48 h內(nèi)腎功能未檢測 ;②因自動放棄治療出院或轉(zhuǎn)院等原因?qū)е禄颊哔Y料未完整收集的病例;③行血液透析或腹膜透析治療的患者。本研究通過遵義市第一人醫(yī)院倫理委員會審查且研究前患者獲得知情同意。

1.2 方法

1.2.1 分析方法 萬古霉素血藥濃度監(jiān)測在給藥第5劑前0.5 h采集靜脈血。藥品:萬古霉素(希臘VIANEXS.A,0.5 g,216177A);采用均相酶放大免疫法進(jìn)行血藥濃度測定,分析儀器為SYVA VIVA-E(德國西門子),試劑盒為EMIT 2000,線性范圍為2.0～50 μg/mL;個體化給藥決策輔助支持系統(tǒng):Smart Dose(焦正教授團(tuán)隊研發(fā))。

1.2.2 給藥方案 萬古霉素按照說明書推薦0.5 g q 6 h和1 g q 12 h給藥,滴注時間均推薦≥1 h。萬古霉素治療窗谷濃度設(shè)定為10～20 mg/L[6]。

1.2.3 Smart Dose系統(tǒng)預(yù)測效能評價 登錄SmartDose應(yīng)用網(wǎng)站或直接使用微信小程序搜索Smart Dose APP進(jìn)入個體化給藥界面。在患者列表頁面添加患者,按照系統(tǒng)提示輸入患者的基本信息,如體質(zhì)量、年齡和血肌酐等按要求輸入即可估算出該患者的表觀分布容積Vd 和患者肌酐清除率CL。因為研究的患者屬于神經(jīng)外科科室,在使用藥物欄中選擇萬古霉素,患者科室選擇神經(jīng)外科患者,依據(jù)患者類型(新生兒、普通成人及老人等)選擇不同的計算公式。選定患者人群和科室后,在“目標(biāo)濃度”欄設(shè)置目標(biāo)谷濃度,依據(jù)國內(nèi)外研究數(shù)據(jù),選用10～20 mg/L,并且可以在“初始給藥方案”欄中選定給藥間隔,初始給藥劑量和輸注時間,即可得到患者的推薦萬古霉素劑量,還可以生成該患者預(yù)測的血藥濃度曲線圖,可前瞻性了解患者的血藥濃度變化規(guī)律,預(yù)測患者萬古霉素的穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度。對于初始給藥方案穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度達(dá)不到要求的患者,也可以在“調(diào)整方案”中輸入調(diào)整的給藥數(shù)據(jù),可隨時得到該患者新的 CL 和Vd,重新進(jìn)行上述操作就可以隨時調(diào)整給藥數(shù)據(jù)。隨著不斷的模擬給藥次數(shù),Smart Dose軟件可形成與之相應(yīng)的實測血藥濃度變化曲線,可與該軟件預(yù)測的血藥濃度變化曲線進(jìn)行比較。

1.2.4 決策樹解讀濃度和療效評價 對萬古霉素血藥濃度解讀參照劉劍敏等[7]決策樹策略(圖1)。療效評價標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《抗菌藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》[8],統(tǒng)計為好轉(zhuǎn)或無效。對采納劑量調(diào)整方案的案例,根據(jù)病程進(jìn)行實驗室、影像學(xué)及細(xì)菌學(xué)檢查,療程結(jié)束時評價療效。好轉(zhuǎn) :患者感染癥狀好轉(zhuǎn)、各項炎性指標(biāo)(如WBC、NEUT%、CRP、PCT等)基本恢復(fù)正常值 ;無效 :用藥3 d后評估感染癥狀、臨床體征及實驗室復(fù)查未改變或加重。

圖1 萬古霉素血藥濃度解讀決策樹

1.2.5 萬古霉素相關(guān)的腎毒性判斷標(biāo)準(zhǔn) 參照RYBAK MJ[9]和WONG-BERINGER A[10]制定標(biāo)準(zhǔn),排除外在影響因素后,如血肌酐(CRE)在使用萬古霉素治療時間段升高至44 μmol/L,或者增幅相比基線超過50%時視為發(fā)生萬古霉素相關(guān)腎毒性反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 納入2021年2～10月符合標(biāo)準(zhǔn)的患者87例,患者臨床資料見表1。得到合格萬古霉素谷濃度標(biāo)本113例并進(jìn)行分層TDM解讀,標(biāo)本篩選見圖2。使用決策樹標(biāo)本篩選出不合格標(biāo)本26例(占19.8%),采血時間未在給藥前0.5 h內(nèi)(12例),萬古霉素給藥未達(dá)第4劑(5例),未記錄采血時間(9例)。臨床藥師及醫(yī)生介入后,復(fù)采標(biāo)本12例且8例評定為合格標(biāo)本。對113例標(biāo)本進(jìn)行分層TDM解讀,發(fā)現(xiàn)萬古霉素谷濃度在10～20 mg/L達(dá)標(biāo)的有62例(達(dá)標(biāo)率54.9%),5～<10 mg/L有33例(29.2%),﹥20 mg/L有18例(15.9%),對51例未達(dá)標(biāo)濃度采用Smart Dose軟件估算后,與臨床醫(yī)生溝通建議進(jìn)行劑量調(diào)整。38例被臨床采納的萬古霉素血藥濃度值見表2。

表1 患者一般資料

表2 萬古霉素血藥濃度值

圖2 萬古霉素血藥濃度監(jiān)測標(biāo)本篩選及處理流程

2.2 決策樹支持下SmartDose軟件在臨床中應(yīng)用 本研究采用SmartDose軟件對51例萬古霉素谷濃度未達(dá)標(biāo)的患者進(jìn)行模擬個體化給藥劑量,提出劑量調(diào)整建議。其中被臨床采納的有38例(占74.5%),采納萬古霉素劑量調(diào)整建議后患者治療好轉(zhuǎn)率為 92.1%(35/38),而未采納患者好轉(zhuǎn)率53.9%(7/13,P<0.05)。其中2例發(fā)生萬古霉素相關(guān)腎毒性均出現(xiàn)在未采納劑量的患者15.38%(2/13);采納劑量的38例患者復(fù)查萬古霉素血藥濃度均在10～20 mg/L,預(yù)測率達(dá)100%。

2.3 決策樹支持下SmartDose軟件指導(dǎo)萬古霉素劑量調(diào)整典型案例

2.3.1 案例1 患者男性,52歲,體重58.3 kg,主訴“摔傷致意識不清6 h”于2021年9月4日收入神經(jīng)外科。入院診斷:①急性重型顱腦外傷;②右側(cè)額顳枕頂部廣泛硬膜下血腫;③左側(cè)顳葉腦挫傷;④蛛網(wǎng)膜下腔出血;⑤吸入性肺炎等?；颊哂?021年9月11日出現(xiàn)高熱伴寒戰(zhàn),體溫最高峰值達(dá)39.8(持續(xù)冰毯降溫),查血常規(guī)WBC 20.3×10-9/L,NEUT% 95.1,CRP 35.01 mg/L,PCT 0.13 ng/mL,常規(guī)生化CRE 117 μmol/L,未培養(yǎng)出病原菌。補(bǔ)充診斷:重癥肺炎并感染性休克,考慮患者入院已1周且感染較重,故經(jīng)驗性選用美羅培南 1g q 8 h抗感染治療72 h后,復(fù)查血常規(guī)WBC 26.1×10-9/L,NEUT% 95.8,CRP 102.92 mg/L,PCT 2.65 ng/mL,常規(guī)生化CRE 46.7 μmol/L,痰培養(yǎng)提示MRSA。根據(jù)藥敏結(jié)果更改抗感染治療方案為聯(lián)合萬古霉素0.5 g q6 h抗感染治療,48 h后復(fù)查血常規(guī)WBC 24.9×10-9/L,NEUT% 95.2,CRP 94.02 mg/L,PCT 2.28 ng/mL,常規(guī)生化CRE 33.1 μmol/L,監(jiān)測萬古霉素谷濃度6.7 mg/L。

決策樹支持下 SmartDose進(jìn)行劑量調(diào)整:患者痰培養(yǎng)+藥敏結(jié)果提示MRSA且對萬古霉素敏感,故選用萬古霉素0.5 q 6 h抗感染治療,給藥第 3日測得萬古霉素血藥濃度 6.7 mg/L,低于治療窗,而患者WBC、NEUT%、CRP和PCT好轉(zhuǎn)不明顯,CRE 38.1 μmol/L,腎功能尚可,考慮感染控制不佳。使用 Smart Dose 軟件預(yù)估后,萬古霉素劑量調(diào)整為1 g q 8 h 預(yù)測其血藥濃度可達(dá) 10～20 mg/L,給藥第5劑前0.5 h采血復(fù)查血藥濃度及腎功能。臨床采納該方案后第 9日復(fù)查萬古霉素血藥濃度為 12.7 mg/L,而WBC 10.5×10-9/L、NEUT% 70.5%,CRP 23.7 mg/L,PCT<0.05 ng/mL,CRE97.6 μmol/L,痰培養(yǎng)及血培養(yǎng)均陰性,患者臨床各項炎性指標(biāo)及癥狀好轉(zhuǎn)明顯且體溫恢復(fù)正常。

2.3.2 案例2 患者男性,18歲,體重54.7 kg,主訴“車禍致意識不清14 h”于2021年8月28日收入神經(jīng)外科。入院診斷:①急性重型顱腦外傷;②雙側(cè)額葉及右顳葉腦腦挫傷;③多發(fā)顱骨骨折;④雙肺多發(fā)挫傷等。于2021年9月2日在全麻下行右側(cè)額顳頂部開顱血腫清除+去骨瓣減壓術(shù)+有創(chuàng)ICP置入術(shù)后?；颊哐Ｒ?guī)WBC 14.8×10-9/L、NEUT% 85.5%,CRP 90.24 mg/L,PCT<0.08 ng/mL,CRE103.1 μmol/L,患者高熱,呼吸道痰多且為黃膿粘稠樣,雙肺CT顯示感染征象明顯,考慮重癥肺炎,由于患者病原菌結(jié)果未出,經(jīng)驗性選用哌拉西林他唑巴坦鈉(1∶8)4.5g q8 h抗感染治療,72 h后3次痰培養(yǎng)+藥敏提示MRSA后抗感染治療方案更改為加用萬古霉素1 g q8 h抗感染治療。監(jiān)測萬古霉素血藥濃度為21.3 mg/L,患者各項炎癥指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn),體溫正常,但CRP 87.3 mg/L及CRE167.4 μmol/L偏高。

決策樹支持下 SmartDose進(jìn)行劑量調(diào)整:在給藥第4劑前0.5 h采血,測得萬古霉素血藥濃度為21.3 mg/L,高于治療濃度范圍?；颊叱鼵RP 87.3 mg/L及CRE167.4 μmol/L偏高外,各項臨床指標(biāo)恢復(fù)較好,使用Smart Dose軟件預(yù)估后,萬古霉素劑量調(diào)整為0.5 gq12 h ,臨床采納建議。于2 d后給藥前0.5 h采血復(fù)查血藥濃度,復(fù)查腎功能。在第6天后復(fù)查血藥濃度為16.7 mg/L,CRP 27.01 mg/L,且引流液及痰細(xì)菌培養(yǎng)均陰性。

3 討論

本研究參照劉劍敏等[7]建立的萬古霉素血藥濃度解讀決策樹,對采集標(biāo)本進(jìn)行分層解讀及評價,篩選出不合格標(biāo)本并進(jìn)行復(fù)采,提高臨床標(biāo)本合格率。目前大量模擬萬古霉素劑量軟件被陸續(xù)開發(fā)出來應(yīng)用于臨床,而SmartDose軟件是結(jié)合我國患者萬古霉素群體藥動學(xué)特點,分別納入了老年患者、新生兒、普通成人、兒童及神經(jīng)外科患者4種群體藥動學(xué)模式[11],也是目前極少數(shù)支持使用中文的個體化給藥軟件。在劉曉芹等[12]對個體化給藥輔助決策系統(tǒng)對比研究中,發(fā)現(xiàn)SmartDose軟件在系統(tǒng)專業(yè)屬性、通用屬性、準(zhǔn)確性及臨床適用性評分方面高于其他個體化給藥軟件。據(jù)文獻(xiàn)報道[13],神經(jīng)外科術(shù)后感染患者萬古霉素的清除率高于非神經(jīng)外科患者,而顱內(nèi)感染或肺部感染是顱腦術(shù)后神經(jīng)外科主要感染之一,主要病原菌常見革蘭氏陽性菌(如MRSA),當(dāng)患者發(fā)生腦膜炎感染時萬古霉素透過血腦屏障進(jìn)入腦脊液量增加[14]。萬古霉素具有治療窗窄、個體差異大、濃度依耐性腎毒性等特征,故本研究選取神經(jīng)外科患者為研究對象,在決策樹支持下評估SmartDose軟件對神經(jīng)外科使用萬古霉素患者血藥濃度的預(yù)測能力、治療效果、安全性、住院時間及費(fèi)用。

本研究發(fā)現(xiàn)19.8%標(biāo)本不合格,主要原因是未在給藥第5劑前0.5 h采血,給藥未達(dá)第5劑或超過第5劑采血等,這類現(xiàn)象在我國醫(yī)院普遍存在,標(biāo)本不合格產(chǎn)生的血藥濃度值誤差高達(dá)40%～70%[15],不僅給臨床醫(yī)師對患者治療及藥物的使用造成很多困擾,同時也增加護(hù)士自身復(fù)采標(biāo)本工作量及患者和患者家屬不必要的心理負(fù)擔(dān),故本研究在萬古霉素血藥濃度解讀決策樹中增加標(biāo)本評價環(huán)節(jié),目的是讓臨床采集標(biāo)本時形成一個標(biāo)準(zhǔn)的標(biāo)本評價體系,規(guī)避此類錯誤,判斷患者萬古霉素真實藥量,同時方便臨床優(yōu)化給藥方案,減少腎損害發(fā)生率和提高抗感染療效,故在臨床形成一個標(biāo)本評價體系對監(jiān)測萬古霉素血藥濃度數(shù)據(jù)才具有臨床指導(dǎo)意義。

TDM主要是監(jiān)測生物樣本藥物或代謝物濃度的一種檢測分析技術(shù),最主要作用是讓藥物發(fā)揮其最大治療效果及減少藥物不良反應(yīng)[16]。萬古霉素為時間依賴型抗菌藥物,其組織穿透力在疾病狀態(tài)不同或炎癥區(qū)域時有差異,故國際TDM指南[17]和《中國萬古霉素治療藥物監(jiān)測指南(2020 更新版)》[18]同時建議對其進(jìn)行TDM監(jiān)測。腎毒性是萬古霉素相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng),在大多數(shù)情況下是可逆的。臨床實踐中急性腎損傷(Acute kidney injury,AKI )通常根據(jù) RIFLE(風(fēng)險、損傷、衰竭、腎功能喪失和終末期腎病)或 AKIN 標(biāo)準(zhǔn)來定義[19]; 然而,這些評估系統(tǒng)很少用于定義萬古霉素相關(guān)的腎毒性或評估此類患者的最終結(jié)果。許多研究報告與萬古霉素治療相關(guān)的腎毒性,例如,Prabaker等[20]評估了348名接受 ≥5 d萬古霉素治療的患者,發(fā)現(xiàn)腎毒性的總發(fā)生率為 8.9% (31/348),其中77.8%(21/27 )名患者在萬古霉素停藥前或停藥72 h內(nèi)觀察到腎毒性好轉(zhuǎn)(4名患者未接受 SCr 隨訪及停止萬古霉素治療后72 h內(nèi)測定)。雖然萬古霉素相關(guān)腎毒性的臨床影響可能難以確定,因為腎毒性的定義不同、恢復(fù)評估困難,以及發(fā)生腎毒性患者臨床結(jié)果的數(shù)據(jù)有限,故有許多薈萃分析評估了與萬古霉素治療相關(guān)腎毒性的各種因素,Van Hal[21]使用萬古霉素谷濃度(<15 vs≥15 mg/L)患者的數(shù)據(jù)對15 項進(jìn)行研究薈萃分析表明,腎毒性在萬古霉素治療開始后平均發(fā)生在4～17 d,發(fā)生率為5%～43%。Elyasi等[22 ]回顧研究總共81篇文獻(xiàn)綜述和57項人類研究,確定萬古霉素相關(guān)腎毒性在伴有易感危險因素的個體中很常見。經(jīng)過充分研究危險因素包括萬古霉素谷濃度(>20 mg/L)或劑量(>4 g/d)、同時使用腎毒性藥物治療、延長治療(>7d)和ICU住院患者,而萬古霉素相關(guān)腎毒性在沒有誘發(fā)因素的患者中很少見,并且大部分是可逆的不良反應(yīng)[23]。本研究發(fā)現(xiàn),在我院神經(jīng)外科萬古霉素臨床使用調(diào)查中所涉及的51例SmartDose軟件預(yù)測病例中,有38例采納了劑量調(diào)整建議及復(fù)查了血藥濃度,預(yù)測準(zhǔn)確率達(dá)100%,患者好轉(zhuǎn)率達(dá)92.1%且未出現(xiàn)萬古霉素相關(guān)腎毒性患者。而未采納劑量調(diào)整建議患者中出現(xiàn)了2例萬古霉素相關(guān)腎毒性,2例患者初次血藥濃度值≥20 mg/L,此外,本研究還對比了SmartDose軟件預(yù)測病例及未使用SmartDose軟件預(yù)測病例患者的住院時間及治療費(fèi)用,發(fā)現(xiàn)SmartDose軟件預(yù)測病例患者住院天數(shù)(14.3 d vs 19.6 d)及治療費(fèi)用(3 159.6元 vs 5 239.4元)均少于未使用SmartDose軟件預(yù)測病例患者。綜上所述得出腎毒性的危險因素包括萬古霉素治療的劑量和時間、血清谷濃度、患者特征和同時接受腎毒素藥物治療,從而導(dǎo)致萬古霉素相關(guān)的腎毒性延長了住院時間、需要額外的抗生素、在極少數(shù)情況下需要透析治療、并增加了患者醫(yī)療費(fèi)用,因此更應(yīng)該宣傳和提倡Smart Dose 軟件在臨床各科室的應(yīng)用,可為萬古霉素個體化給藥提供參考,規(guī)避TDM不足。

本研究發(fā)現(xiàn),在決策樹支持下Smart Dose進(jìn)行萬古霉劑量調(diào)整時,我院臨床醫(yī)師把患者年齡作為重要考慮因素之一,因腎功能隨著年齡增大將逐漸減退,Ccr將下降且藥物清除半衰期會延長,長期大劑量、長療程治療會導(dǎo)致萬古霉素在體內(nèi)蓄積。在本研究篩選出2例典型案例中,發(fā)現(xiàn)臨床醫(yī)師在給案例1和案例2患者使用萬古霉素時,分別采用了0.5 g q6 h和1 g q8 h治療方案,TDM監(jiān)測數(shù)據(jù)回報案例1和案例2患者血藥濃度分別為6.7 mg/L和21.3 mg/L,推測2種不同給藥方案的主要原因可能是臨床醫(yī)師考慮患者年齡差別,但卻忽略了神經(jīng)外科患者特殊性。李娟等[24]發(fā)現(xiàn),在神經(jīng)外科按照說明書推薦常規(guī)給予1 g q12 h治療,發(fā)現(xiàn)血藥濃度能達(dá)到10～20 mg/L非常低,15～20 mg/L就更低。有研究發(fā)現(xiàn)[25]萬古霉素血腦屏障透過率在7%～56%,平均透過率為22%,故萬古霉素血腦屏障透過率個體差異較大,因此使用萬古霉素治療時,除了考慮患者年齡,還需結(jié)合患者肌酐清除率和血藥濃度結(jié)果及借助個體化給藥軟件Smart Dose調(diào)整給藥方案,在本研究中,經(jīng)Smart Dose預(yù)測后,通常需要增加或減少給藥頻次或劑量,從而提示評估萬古霉素初始給藥方案至關(guān)重要。

本研究借助決策樹支持下Smart Dose進(jìn)行萬古霉劑量調(diào)整給臨床帶來了較多益處,如告知標(biāo)本合格與否,從而減少臨床醫(yī)師錯誤指導(dǎo)、減少護(hù)士工作量、減輕患者和患者家屬心理及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。但本研究還存在很多不足,如樣本量過少、科室單一、患者基礎(chǔ)疾病及聯(lián)用腎毒性相關(guān)藥物未進(jìn)行分組,后期本研究團(tuán)隊將繼續(xù)擴(kuò)大臨床研究樣本及科室,如新生兒科、骨科、ICU等科室,完善對萬古霉素個體化給藥系統(tǒng)Smart Dose的效能評估,方便Smart Dose軟件廣泛應(yīng)用于臨床,為萬古霉素初始個體化給藥方案的制定和調(diào)整提供科學(xué)依據(jù)。