小細胞肺癌治療現(xiàn)狀與展望

王雨楠,陳 成, 胡 威

(1.遵義醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院 胸部腫瘤科,貴州 遵義 563003;2.遵義醫(yī)科大學附屬醫(yī)院 胸外科,貴州 遵義 563000)

肺癌是全球常見的惡性腫瘤之一,2020年全球新發(fā)病例約占惡性腫瘤病例總數(shù)的11.4%,死亡病例數(shù)約占18.4%,是導致癌癥死亡的主要原因[1]。其中,小細胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)占肺癌總數(shù)的13%～17%[2],隸屬于高級別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,具有侵襲性強、易轉(zhuǎn)移、基因組不穩(wěn)定和預后差等特點。美國退伍軍人肺癌協(xié)會(SALG)二期分期法將SCLC分為局限期小細胞肺癌(limited stage-small cell lung cancer,LS-SCLC )和廣泛期小細胞肺癌(extensive stage-small cell lung cancer,ES-SCLC);其中,占比1/3的LS-SCLC患者5年生存率僅20%～25%,剩余2/3的ES-SCLC患者5年生存率低于2%[3]。美國癌癥聯(lián)合委員會(American Joint Committee on Cancer,AJCC) TNM分期系統(tǒng)更加精確了SCLC患者的分期,能更好地指導治療和評估預后。而美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)建議2種分期相結(jié)合,LS-SCLC指Ⅰ-Ⅲ期(參照AJCC第8版TNM分期),ES-SCLC為Ⅳ期患者。與非小細胞肺癌不同的是,SCLC初始治療采用較為敏感的含鉑化療聯(lián)合胸部放療,70%的患者可獲得客觀緩解,但很多患者在緩解后一年內(nèi)迅速出現(xiàn)耐藥或復發(fā)[4]。結(jié)合SCLC患者當前治療現(xiàn)狀及最新臨床研究進展進行綜述,以期為進一步探索提供方向。

1 LS-SCLC的治療

1.1 手術治療 中國臨床腫瘤學會(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)指南推薦[5],T1-2N0M0(Ⅰ-ⅡA期)SCLC患者以根治性手術切除為標準治療,有研究表明,病變僅限于單側(cè)肺葉,基本狀況良好的早期LS-SCLC更適合手術切除,且經(jīng)肺葉切除術的早期患者5年生存率可達30%～58%[6],證實了手術在早期LS-SCLC患者治療中不可替代的地位[7]。術后病理證實伴或不伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者行輔助化療可提高患者生存并減少復發(fā)風險,有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者可行縱隔放療,對于不適合手術切除者推薦同步放化療。對于超過T1-2N0M0的患ⅡB-ⅢA期患者手術有效性及適合亞群有待商榷,僅部分回顧性研究表明手術治療可以延長患者生存。另外,部分晚期患者也可通過手術緩解局部壓迫癥狀,減輕氣管塌陷及降低腫瘤負荷。近年來多病灶性肺癌檢查率逐年增加,占肺癌的0.2%～0.8%,既往研究表明手術治療同樣可為多病灶性肺癌帶來理想預后[8]。當前,手術治療的作用在SCLC領域逐步削弱的原因主要在于許多患者初次就診時就已發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移,但隨著肺癌二級預防的不斷推進,手術治療的地位,尤其是針對ⅡB-ⅢA期患者還有待重新進行評估。

1.2 立體定向放射治療(stereotactic radiation therapy,SBRT/SABR) 英國醫(yī)學研究委員會一項多中心隨機試驗[9]納入144例病理確診為SCLC的患者,結(jié)果表明放療組較手術組平均生存期延長(300 d vs 199 d,P=0.04)。從此,放射治療作為SCLC的一種主要治療方式進入大眾視野。SBRT/SABR具有高分次劑量和療程短的優(yōu)勢,在不可手術切除的Ⅰ-ⅡA期SCLC患者中,SBRT/SABR能否代替標準胸部放療(thoracic radiotherapy,TRT)帶來更好的局部控制呢?美國一項多中心隊列研究[10]分析了74例接受SABR(50 Gy/5f)的Ⅰ期SCLC患者,結(jié)果表明1年和3年局部控制率高達97.4%和96.1%,僅2%的患者發(fā)生了肺炎。SBRT/SABR是手術高?；颊叩暮线m選擇,盡管未證明其療效等同于肺葉切除術,但一些研究表明總生存(overall survival,OS)和肺癌特異性生存無明顯差異[11]。SBRT/SABR治療早期SCLC時遠處轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高,應早期聯(lián)合全身化療。

1.3 預防性顱內(nèi)照射(phylactic cranial irradiation,PCI) 目前對于已行根治性手術的Ⅰ-ⅡA期患者,PCI療效不清,尚不做常規(guī)推薦,可監(jiān)測顱腦MRI評估患者病情變化。與早期患者不同的是,ⅡB-Ⅲ期患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高,所以常規(guī)推薦放化療后獲得較好療效的患者行PCI以降低顱腦轉(zhuǎn)移率并提高整體生存率。目前所推薦PCI的常規(guī)劑量為25 Gy/10f,大量研究表明PCI介入時機可能與腦轉(zhuǎn)移相關,但總生存相關性有待進一步研究[12]。因PCI會導致一些潛在的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應,而大腦邊緣系統(tǒng)的海馬區(qū)包含了大部分神經(jīng)元干細胞,其全腦放療(whole brain radiotherapy,WBRT)后發(fā)生的放射損傷被認為與神經(jīng)認知功能障礙密切相關[13],所以有學者提出了海馬區(qū)保護的概念。美國開展的一項單臂前瞻性試驗[14]納入20例行海馬區(qū)保護的LS-SCLC患者,予25 Gy/10 f的PCI治療劑量,平均海馬劑量<8 Gy,分別于PCI前后6、12月評估患者神經(jīng)認知功能;結(jié)果表明海馬保護后的PCI在神經(jīng)心理后遺癥方面有潛在益處,患者認知功能及生活質(zhì)量未見明顯降低,但該項研究也指出海馬保護區(qū)有治療失敗的風險。

1.4 同步放化療 SCLC對化療非常敏感,絕大多數(shù)患者在接受化療后腫瘤可顯著消退,依托泊苷聯(lián)合順鉑(etoposide and cisplatin,EP)被證實用于SCLC患者有效率達52%[15]。而放化療聯(lián)合能夠使LS-SCLC緩解率達到80%,其中50%～60%的患者可完全緩解。Meta分析[16]進一步證明放化療聯(lián)合較單純化療帶來明顯生存獲益。對于Ⅱ-Ⅲ期患者,同步放化療為標準治療方案,不耐受者行序貫放化療。目前,LS-SCLC推薦超分割放療(45 Gy/1.5 Gy,bid)或常規(guī)分割放療(66～70 Gy/2 Gy,qd)[5],但其放療方案及介入時機存在一定的爭議。研究表明為控制腫瘤細胞的加速再增殖,放療介入時機越早越好,一般建議在化療的前2個周期內(nèi)開始[17]。CONVERT研究[18]納入547例均接受4～6周期EP方案化療的LS-SCLC患者,分別給予超分割放療和常規(guī)放療,于化療開始后1周行同步放療;結(jié)果表明兩組在生存獲益和毒性方面未見明顯差異,從放療時長及患者依從性等方面考慮,建議以超分割放療方案作為標準治療。迄今為止最大規(guī)模前瞻性研究CALGB 30610/RTOG 0538[19]納入638例LS-SCLC患者,隨機分配到45 Gy組(1.5 Gy/次,bid)和70 Gy組(2 Gy/次,qd),結(jié)果表明兩組OS及無進展生存時間 (progression-free survival ,PFS)相似,嚴重副反應總體發(fā)生率相似;證明胸部放療劑量提升到70 Gy可顯著提升療效,與45 Gy組的療效相似,為LS-SCLC胸部放療方案提供了有力證據(jù)。

2 ES-SCLC的治療

2.1 放化療 至今,EP方案仍為ES-SCLC標準化療方案。日本一項多中心Ⅲ期隨機臨床研究[20]比較了伊立替康+順鉑(irinotecan and cisplatin,IP)及EP在ES-SCLC中的療效差異,結(jié)果表明IP組中位生存時間長于EP組(12.8個月 vs 9.4個月,P=0.002),兩年存活率為19.5% 和5.2%。隨后,一項基于歐洲人群的Ⅲ期臨床試驗[21]表明IP較EP方案并未顯著改善ES-SCLC的緩解率和中位OS,并且兩種方案的毒副反應相似。伊立替康聯(lián)合鉑類可作為一種等效方案治療ES-SCLC,但其在多種族間的應用仍需進一步探索。另外,發(fā)表于2012年的一項薈萃分析[22]表明卡鉑較順鉑在療效方面未見明顯差異,也可作為一線治療用藥用于ES-SCLC。

目前,胸部放療已成為化療后有效ES-SCLC患者的標準治療方案。NTR1527 Ⅲ期臨床研究[23]納入既往接受過4～6周期EP方案化療和PCI的ES-SCLC患者,試驗組給予姑息性TRT(30 Gy/10 f);與對照組相比,TRT組2年OS(13% vs 3%)和PFS顯著提高(24% vs 7%)。RTOG0937研究[24]納入無腦轉(zhuǎn)移有顱外轉(zhuǎn)移灶治療后獲得CR或PR的SCLC患者,隨機分組后分別給予PCI聯(lián)合鞏固放療(consolidative radiation therapy,cRT)和單純PCI;與NTR1527研究不同的是,聯(lián)合治療組給予45 Gy/10 f的放療劑量,結(jié)果表明cRT雖未改善1年OS,但延緩了患者疾病進展。但是,胸部放療劑量、介入時機以及靶區(qū)勾畫目前也尚無定論,尚需更多前瞻性研究驗證。

2.2 PCI及腦轉(zhuǎn)移瘤放療 PCI的療效在ES-SCLC患者中具有一定爭議,故未常規(guī)推薦。歐洲一項大型臨床研究[25]奠定了ES-SCLC患者行PCI治療的基石,該研究納入了基線特征平衡的ES-SCLC患者,實驗組予以PCI治療,對照組予以觀察;結(jié)果表明PCI組較觀察組顯著降低1年顱內(nèi)轉(zhuǎn)移累積風險(14.6% vs 40.4%),提高了中位無病生存期,1年生存率也得到明顯改善(27.1% vs 13.3%)。日本學者同樣開展了一項Ⅲ期多中心臨床試驗[26],納入含鉑雙藥化療有效、核磁共振提示無腦轉(zhuǎn)移的ES-SCLC患者,按1∶1隨機分為PCI組和觀察組,PCI劑量為25 Gy/10 f,每3個月行1次顱腦核磁共振(magnetic resonance imaging ,MRI)評估患者病情變化;研究表明PCI組并未延長患者OS,不推薦ES-SCLC行PCI。我國學者朱正飛[27]對上述兩項研究進行了循證評價,表明導致兩者差異的原因可能在于人群基線特征、入組時患者是否行MRI評價腦轉(zhuǎn)移狀態(tài)、PCI劑量和分割方式,以及患者依從性。無論如何,隨著精準醫(yī)學時代的到來,繼續(xù)探索能夠從PCI中獲益的ES-SCLC高危人群可能是未來需要努力的方向。

WBRT常被認為是具有任意數(shù)量腦轉(zhuǎn)移灶SCLC患者首選的放射治療方式。但立體定向放射外科技術(stereotactic radio surgery,SRS)是具有1～4個腦轉(zhuǎn)移灶患者治療的標準選擇[28],且有越來越多的證據(jù)表明可用于多個轉(zhuǎn)移灶的患者。SRS較WBRT有創(chuàng)傷小、照射靶點劑量集中、周圍組織損傷小和神經(jīng)認知功能損傷小的優(yōu)點,從某種意義上實現(xiàn)了海馬區(qū)保護。對于接受過WBRT的患者,SRS通常用于挽救新發(fā)或進展性腦轉(zhuǎn)移瘤。Jiang等[29]回顧性分析了美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫(National Cancer Database,NCDB)中14 722例伴有腦轉(zhuǎn)移的SCLC患者,結(jié)果顯示SRS較WBRT顯著提高了患者的OS(P<0.001),1年局控率可達70%～80%。為了更加明確及推動SRS在SCLC多個轉(zhuǎn)移腦轉(zhuǎn)移灶患者中的應用,目前已啟動的NCT03297788、NCT04155034等研究正在進一步探討其相關作用。

3 分子靶向治療

SCLC一線標準治療方案的地位在過去30年雖未被撼動,但其在接受標準治療后生存率仍有待提高。隨著靶向治療如火如荼的發(fā)展,許多學者為此探究了SCLC患者中能夠指導治療的標志物和靶向藥物。盡管既往研究已表明TP53和RB1是SCLC較為常見的靶向標志物[30],但結(jié)果并未獲得突破性進展。80%的SCLC表達血管上皮細胞生長因子(vascular endothelial growth factors,VEGF),VEGF及其受體(VEGFR)被認為與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關。其中,作為抗VEGF單克隆抗體代表的貝伐珠單抗,已有研究表明聯(lián)合化療后并未提高SCLC患者OS。而另一項ALTER 1202研究[31]證實目前國內(nèi)已獲批上市,被推薦用于晚期SCLC三線及以上靶向藥物的安羅替尼(Anlotinib)能顯著改善SCLC患者的PFS,并顯著降低疾病進展風險。另外,多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑(poly ADP-ribose polymerase inhibitors,PARPi)代表藥物有維利帕尼(Veliparib)、奧拉帕尼(Olaparib),可通過抑制腫瘤細胞DNA單鏈損傷修復、進而損傷DNA雙鏈,發(fā)生合成致死作用,從而增強放療、烷化劑及鉑類藥物的療效[32]。一項隨機雙盲多中心Ⅱ期臨床研究[33]評估了替莫唑胺聯(lián)合Veliparib治療104例復發(fā)性SCLC的療效,Veliparib組雖未延長OS及PFS,但顯著延長了患者客觀緩解率(objective response rate,ORR;39% vs 14%,P=0.016);并且,該研究還發(fā)現(xiàn)SLFN11表達陽性的患者OS及PFS顯著延長,SLFN11有望成為SCLC中預測PRAPi的生物標志物。另外,MYC基因突變是繼TP53和RB1之后最常見的基因改變。目前SCLC尚無獲批的靶向藥物,其潛在治療靶點及抗腫瘤作用仍具挑戰(zhàn)。

4 免疫治療

SCLC具有強大的免疫異質(zhì)性,且腫瘤免疫微環(huán)境中存在多種免疫細胞浸潤。并且SCLC是腫瘤突變負荷較高的實體瘤,而高突變可致腫瘤相關抗原高表達及效應T細胞浸潤[30],提示SCLC有望受益于免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)。

4.1 細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4,CTLA-4) CTLA-4抑制劑是SCLC領域首個探索的ICIs,主要代表為伊匹木單抗(Ipilimumab)。CTLA-4抑制劑主要作用于抗原呈遞細胞和T細胞的活化途徑后間接激活抗腫瘤免疫反應,從而達到清除癌細胞的目的[34]。CA184-041研究[35]納入130例ES-SCLC患者,按Ipilimumab給藥時間的不同,等比例隨機分為Ipilimumab聯(lián)合紫杉醇+卡鉑(同步組)、Ipilimumab聯(lián)合紫杉醇+卡鉑(分階段組)和安慰劑聯(lián)合紫杉醇+卡鉑(對照組)。結(jié)果顯示三組中位免疫相關無進展生存時間(immune-related progression-free survival,irPFS)分別為5.7個月 vs 6.4個月 vs 5.3個月。與對照組相比,同步組和分階段組改善了irPFS(P=0.030)。但該項研究并未達到主要研究終點,無論是同步或者分階段聯(lián)合Ipilimumab,較對照組均未改善OS以及PFS,反而3～4級不良事件在聯(lián)合Ipilimumab后更為常見。隨后的Ⅲ期研究[36]也表明聯(lián)合Ipilimumab不能改善ES-SCLC的OS及PFS。研究者考慮失敗原因在于Ipilimumab主要活化的是外周T細胞,而非腫瘤微環(huán)境中的T細胞。另外,Ipilimumab聯(lián)合化療可能會為SCLC患者帶來一定療效,尚需進一步的研究證實。

4.2 程序性死亡受體1及其配體(programmed death receptor-1/programmed death ligand-1,PD-1/PD-L1) PD-1與PD-L1結(jié)合后發(fā)生協(xié)同抑制作用,介導負性免疫調(diào)控,最終導致腫瘤免疫逃逸和促進腫瘤生長。而PD-1和PD-L1的ICIs可以阻斷免疫檢查點通路,重新激活T細胞增殖活化,從而發(fā)揮抗腫瘤效應[37]。PD-1抑制劑代表藥物帕博利珠單抗(Pembrolizumab,K藥)和納武利尤單抗(Nivolumab,O藥)均曾在美獲批SCLC適應癥,但后續(xù)KEYNOTE-604研究表明K藥僅達到PFS終點,未取得OS獲益[38];CheckMate-331、CheckMate-451研究證實O藥同樣未達到OS主要研究終點[39],均宣布撤回SCLC適應癥。

Impower133研究[40]證明了PD-1/PD-L1抑制劑在ES-SCLC中免疫治療的療效,該研究表明阿替利珠單抗(atezolizumab)聯(lián)合依托泊苷+卡鉑(etoposide and carboplatin,EC)方案對比安慰劑組延長了中位OS(12.3個月 vs 10.3個月)(P=0.007)及中位PFS(5.2個月 vs 4.3個月)(P=0.02),降低了23%的疾病進展或死亡風險,并且兩組副反應發(fā)生率相似。目前atezolizumab已被推薦用于ES-SCLC的一線治療。CASPIAN研究[41]旨在比較度伐利尤單抗(Durvalumab)聯(lián)合化療較單純化療的療效,同樣表明免疫治療組延長了ES-SCLC患者的中位OS(13.0個月 vs 10.3個月)及18個月中位生存率(34% vs 25%),進一步奠定了免疫治療在ES-SCLC中的地位,已獲批ES-SCLC一線治療。在治療后復發(fā)或進展的SCLC中,目前已有研究表明納武利尤單抗(Nivolumab)、帕博利珠單抗(Pembrolizumab)等ICIs可作為二線及后線治療方案的選擇之一[42]。

ASTRUM-005研究[43]探討了國產(chǎn)PD-1抑制劑斯魯利單抗(Serplulimab,H藥)聯(lián)合化療一線治療ES-SCLC中的療效及安全性,結(jié)果表明Serplulimab組較安慰劑組顯著延長了患者的中位OS(15.4 vs.10.9個月,P<0.001),是首個獲批用于SCLC的國產(chǎn)PD-1抑制劑。而CAPSTONE-1研究[44]評估了首個國產(chǎn)PD-L1抑制劑阿得貝利單抗(Adebrelimab,)聯(lián)合化療在ES-SCLC中的療效,表明Adebrelimab組較安慰劑組顯著提高了患者的中位OS(15.3 vs.12.8個月,P=0.0017),目前已獲批上市。我國國產(chǎn)PD-1/PD-L1抑制劑的獲批上市,有望打破進口抑制劑藥物的壟斷。

另外,推薦ES-SCLC患者胸部放療,既往已有研究證明放療可上調(diào)PD-L1的表達,改善微腫瘤環(huán)境,使更多的免疫細胞聚集在腫瘤免疫微環(huán)境中。但免疫治療時代下,免疫治療聯(lián)合放療所帶來的毒副作用不可忽視。目前在研的NRG LU-007研究旨在評估atezolizumab單藥維持治療和atezolizumab+放射治療在ES-SCLC中的療效及安全性,研究預計在2027年完成,期待最終的研究成果。

4.3 T細胞免疫球蛋白ITIM結(jié)構(gòu)域(T cell immunoglobulin and ITIM domains,TIGIT) TIGIT是繼CTLA-4和PD-1/PD-L1后新的一種免疫治療靶點,表達于NK細胞和腫瘤浸潤T細胞,常與PD-1共表達與于同一細胞,使用抗體可同時阻斷TIGIT和PD-(L)1可能增強NK細胞的抗腫瘤活性并激活T細胞,獲得原發(fā)性或獲得性抗腫瘤免疫效應,并增強PD-(L)1單抗療效。SKYSCRAPER-02研究旨在評估TIGIT單抗+ atezolizumab + EC方案對比安慰劑+atezolizumab + EC在ES-SCLC的療效;結(jié)果表明TIGIT單抗組較安慰劑組并未帶來PFS及OS獲益[45]。該研究失敗的原因可能在于納入患者沒有基于PD-L1表達或分子分型,因為在SCLC中PD-L1傾向于低表達,而既往CITYSCAPE研究已表明PD-L1高表達的患者臨床獲益更顯著,側(cè)面論證了在腫瘤浸潤性淋巴細胞較少的腫瘤微環(huán)境中,僅增加TIGIT抗體,似乎療效欠佳。目前TIGIT單抗在SCLC領域進行了不同聯(lián)合治療的探索,期待相關研究早日打破SCLC免疫治療的瓶頸。

4.4 淋巴細胞激活基因-3(Lymphocyte-activationgene-3,LAG-3) LAG-3是一種抑制性免疫檢查點分子,能增強抗癌免疫反應的潛在靶點。與PD-1和CTLA-4相比,LAG-3在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用,通常包括抑制細胞增殖、免疫功能、細胞因子分泌和穩(wěn)態(tài)。KEYNOTE-598研究[46]評估了LAG-3抗體聯(lián)合Pembrolizumab對比Pembrolizumab單藥治療在轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌(EGFR或ALK陰性,且TPS≥50%)中的療效及安全性,結(jié)果表明聯(lián)合用藥組未能帶來OS及PFS獲益,反而增加了毒性反應。SCLC領域尚無相關研究,目前一項臨床試驗正在招募LAG-3抗體(IBI110)+信迪利單抗+化療對比信迪利單抗+化療一線治療SCLC的患者,期待最終結(jié)果可以為SCLC患者帶來新的希望。

4.5 嵌合抗原受體T細胞(chimeric antigen receptor T cell,CAR-T) CAR-T細胞免疫療法是一種治療腫瘤的新型精準靶向治療。使用基因工程技術激活T淋巴細胞后特異性識別體內(nèi)腫瘤細胞表面抗原,通過免疫作用釋放多種效應因子,從而殺滅腫瘤細胞[47]。目前CAR-T療法主要用于血液系統(tǒng)腫瘤,自身免疫性疾病以及肝癌、前列腺癌、卵巢癌等實體腫瘤。研究發(fā)現(xiàn)[48]39%的SCLC可表達雙唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂(GD2),而CAR-T可在表達GD2的肺腫瘤異種移植模型體內(nèi)外表現(xiàn)出抗原依賴性毒性,研究人員使用ZEH2抑制劑他澤司他(tazemetostat)上調(diào)GD2的表達后可觸發(fā)CAR-T細胞活性,表明GD2有望成為肺癌CAR-T療法的一個研究靶點。目前在研的AMG119 和AMG757是針對靶點Delta樣配體3(DLL3)的CAR-T療法,期待上述研究結(jié)果能夠進一步指導SCLC的治療。

4.6 T細胞受體基因工程T細胞(T cell receptor-engineered T cell,TCR-T) TCR-T是將具有腫瘤抗原特異性的T細胞受體(T cell receptor,TCR)通過基因工程技術導入普通T細胞,來提高特異性識別腫瘤相關抗原TCR的親和力和殺傷力[49]。部分研究認為,與CAR-T相比,TCR-T在實體腫瘤中可能療效更佳[50]。因為CAR-T只能識別腫瘤細胞表面抗原,實體瘤治療靶點受限。但TCR-T可以識別所有能被人白細胞抗原遞呈的抗原,包括細胞內(nèi)和細胞膜上的腫瘤相關抗原,具有更寬泛的靶標范圍。TCR-T主要用于黑色素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、滑膜肉瘤、結(jié)直腸癌等實體瘤。在肺癌領域,正在進行中的NCT03029273試驗(靶向抗原為NY-ESO-1)和NCT03247309試驗(靶向抗原為MAGE)均是針對非小細胞肺癌,尚無針對SCLC的探索。期待TCR-T細胞免疫療法能夠早日開啟SCLC領域的新篇章。

5 展望

LS-SCLC主要以同期放化療為主,ES-SCLC則以化療為主的綜合治療,但傳統(tǒng)治療方式并未明顯改善SCLC患者生存。近年來,靶向治療發(fā)展迅猛,但在SCLC領域,尚無獲批的靶向治療藥物。隨著免疫治療的快速發(fā)展,為生存率低、復發(fā)率高、易轉(zhuǎn)移的SCLC患者提供了更多治療的可能性。但是在應用過程中不能忽略免疫療法所帶來的毒性反應,比如CAR-T細胞免疫療法可能會引起腫瘤溶解綜合征和CAR-T相關腦病綜合征。免疫細胞療法的療效和安全性值得更多的臨床研究探討。不可否認的是,免疫治療已經(jīng)撼動了過去30年來SCLC一線標準傳統(tǒng)化療方案的地位,期待靶向及免疫治療等新興治療手段聯(lián)合手術、放化療等傳統(tǒng)治療方式,以及不同的免疫抑制劑和靶向藥物相互之間的不同聯(lián)合。