初診多發(fā)性骨髓瘤合并胸腔積液臨床特征及預(yù)后分析

王麗霞,雷芳,季艷萍,余先球,陸雯萍,嚴(yán)琦,張碩,費(fèi)小明

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)是第二常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤[1]。雖然隨著蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑及單克隆抗體等新藥的運(yùn)用,MM的生存及預(yù)后有了較大改善,但MM仍不可治愈。目前在臨床廣泛應(yīng)用R-ISS分期對(duì)MM具有較好的預(yù)后意義[2],但是因MM疾病本身的高度異質(zhì)性,其預(yù)后受多種因素的影響。MM患者合并胸腔積液的情況在臨床并不少見,部分患者起病初期即合并各種病因的胸腔積液,部分患者在疾病進(jìn)展時(shí)出現(xiàn)胸腔積液,但目前關(guān)于MM合并胸腔積液的文獻(xiàn)[3-4]報(bào)道并不多,并且國內(nèi)外文獻(xiàn)所報(bào)道的胸腔積液發(fā)生率差異較大(10.7%～42.7%),有限的數(shù)據(jù)顯示胸腔積液可能為MM的不良預(yù)后因素之一。目前,合并胸腔積液的MM患者有何臨床特征以及胸腔積液對(duì)MM的預(yù)后意義尚不明確。為了進(jìn)一步了解胸腔積液在新診斷MM中的發(fā)生情況及其預(yù)后意義,本單中心研究回顧性分析了初診MM患者合并胸腔積液的臨床特征,并進(jìn)一步分析了胸腔積液對(duì)患者生存的影響。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2011年1月—2022年1月江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院血液科初診MM患者169例。根據(jù)患者在初診時(shí)或第一個(gè)治療周期內(nèi)是否合并胸腔積液分為胸腔積液組和無胸腔積液組。胸腔積液組40例,男20例,女20例;中位年齡68.5(51～87)歲。無胸腔積液組129例,男74例,女55例;中位年齡67(42～87)歲。胸腔積液由胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)或全胸片確定。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)MM符合IMWG診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)新診斷活動(dòng)性MM;(3)至少接受一個(gè)療程抗骨髓瘤治療。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)臨床資料不完整;(2)合并其他未控制的惡性腫瘤。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過。

1.2 方法 收集2組患者的臨床資料,包括:性別、年齡、骨髓瘤亞型、ISS分期、血紅蛋白、血肌酐、白蛋白、乳酸脫氫酶和β2微球蛋白等。分析MM患者發(fā)生胸腔積液的危險(xiǎn)因素以及合并胸腔積液對(duì)預(yù)后的影響?？偵嫫?OS)定義為自MM診斷至任何原因死亡或末次隨訪結(jié)束的時(shí)間間隔,中位隨訪時(shí)間為22個(gè)月,隨訪時(shí)間截至2022年7月1日。

2 結(jié)果

2.1 MM患者臨床特征 169例初診MM患者中40例合并胸腔積液,發(fā)生率為23.67%。胸腔積液組患者年齡≥60歲及ISS Ⅲ期的比例高于無胸腔積液組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組在性別和骨髓瘤亞型等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 多發(fā)性骨髓瘤患者臨床特征

2.2 2組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 胸腔積液組患者血紅蛋白和白蛋白水平均低于無胸腔積液組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),2組血肌酐、乳酸脫氫酶和β2微球蛋白水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.3 MM患者胸腔積液相關(guān)影響因素多因素Logistic回歸分析 以患者是否合并胸腔積液作為因變量(有胸腔積液= 1,無胸腔積液= 0) ,白蛋白、血紅蛋白、血肌酐、乳酸脫氫酶、β2微球蛋白水平作為自變量,進(jìn)行多因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示白蛋白水平為MM患者發(fā)生胸腔積液發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,即白蛋白含量越高,發(fā)生胸腔積液風(fēng)險(xiǎn)越小。見表3。

表3 MM患者胸腔積液相關(guān)影響因素多因素Logistic回歸分析

2.4 2組患者OS比較 Kaplan-Meier分析顯示胸腔積液組中位OS 17個(gè)月(95%CI:9.14～24.86),無胸腔積液組中位OS 46個(gè)月(95%CI:38.24～53.76),合并胸腔積液患者OS明顯縮短(P<0.001)。見圖1。

圖1 2組患者OS比較

3 討論

MM為漿細(xì)胞克隆性增殖性疾病,臨床上表現(xiàn)為血(尿)單克隆性免疫球蛋白、骨骼破壞、貧血、腎功能損害等一系列異常,并且惡性漿細(xì)胞可侵犯髓外組織器官形成髓外病變。胸腔積液在MM中的發(fā)生率文獻(xiàn)報(bào)道不一,國外有文獻(xiàn)[5]報(bào)道13.9%的MM患者在其病程中出現(xiàn)各種病因的胸腔積液。而近期有研究報(bào)道我國MM患者在病程中發(fā)生胸腔積液的比例更高。許慧瑩等[6]研究發(fā)現(xiàn),在348例MM患者中,37.4%的患者合并胸腔積液,其中骨髓瘤性胸腔積液9例(2.6%)。Hou等[4]研究了861例MM患者發(fā)生胸腔積液的情況,有368例(42.7%)發(fā)生胸腔積液,其中122例在疾病初期發(fā)生胸腔積液。本研究發(fā)現(xiàn)23.67%的MM患者在初診或第一個(gè)治療周期發(fā)生胸腔積液,高于國外報(bào)道的發(fā)生率,與國內(nèi)研究報(bào)道的發(fā)生率更接近,上述結(jié)果的差異可能與種族因素有關(guān),也可能在各個(gè)研究中心存在檢查手段的差異及選擇性偏倚。

本研究發(fā)現(xiàn),與無胸腔積液組相比,胸腔積液組MM患者年齡更大,貧血程度更重,血清白蛋白水平更低,并且合并胸腔積液的患者往往疾病分期更晚。既往文獻(xiàn)[4]也報(bào)道合并胸腔積液的MM患者中位年齡大,合并癥多,DS Ⅲ期和ISS Ⅲ期的比例更高。另有研究[6]發(fā)現(xiàn)低水平血清總蛋白及低補(bǔ)體C3血癥是胸腔積液的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究也發(fā)現(xiàn)低白蛋白血癥為胸腔積液發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。上述這些臨床特征提示合并胸腔積液的MM患者病情可能更嚴(yán)重,在治療中可能存在更大的難度和風(fēng)險(xiǎn),需要更好的分層治療方法。

文獻(xiàn)[3]報(bào)道引起MM患者胸腔積液的病因眾多,包括充血性心力衰竭、低蛋白血癥、腎功能衰竭、感染、肺栓塞和骨髓瘤性胸腔積液(MPE)等。Byun等[5]描述了575例MM患者合并胸腔積液的發(fā)病率和病因,發(fā)現(xiàn)13.9%的患者在病程中發(fā)生胸腔積液,胸腔積液最常見的原因是感染,7名(1.2%)患者為MPE。MPE是MM的少見表現(xiàn),Wang等[3]報(bào)道319例MM患者中,34例合并胸腔積液,僅有2例為MPE病例,發(fā)生率為0.6%。胸腔積液內(nèi)惡性漿細(xì)胞的細(xì)胞學(xué)鑒定一直被認(rèn)為是MPE最好的診斷方法[7]。張慧等[8]報(bào)道了9例以胸腔積液為首發(fā)表現(xiàn)的MM患者,7例胸腔積液脫落細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)異常漿細(xì)胞,確診為MPE。但由于惡性漿細(xì)胞數(shù)量有限,且在體外可能發(fā)生變性,在胸腔積液中識(shí)別異常漿細(xì)胞可能非常困難。在細(xì)胞學(xué)結(jié)果不明確的情況下,流式細(xì)胞術(shù)可通過免疫表型鑒別反應(yīng)性漿細(xì)胞與惡性細(xì)胞,可作為診斷的輔助技術(shù),可能比細(xì)胞學(xué)檢查更敏感[9]。王夢(mèng)園等[10]通過多色流式細(xì)胞術(shù)診斷了6例合并MPE的MM患者,這6例患者在胸腔積液脫落細(xì)胞學(xué)檢查中均未發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞,而通過流式細(xì)胞術(shù)均檢測(cè)到了異常漿細(xì)胞。本研究中大部分患者為少量胸腔積液,僅有2例患者為大量胸腔積液并進(jìn)行了胸腔穿刺,胸腔積液性質(zhì)均為滲出液,脫落細(xì)胞學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)異常漿細(xì)胞,很遺憾該2例患者未進(jìn)一步進(jìn)行流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)。對(duì)于臨床合并中大量胸腔積液的患者建議盡量完善各項(xiàng)檢查,明確病因,以更好地指導(dǎo)治療。

胸腔積液在MM患者中的預(yù)后作用尚不明確,既往文獻(xiàn)[4]報(bào)道提示胸腔積液是MM生存率較低的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,有胸腔積液患者的3年OS率為67.1%,無胸腔積液患者為85.5%,亞組分析顯示,無論是否接受以硼替佐米為基礎(chǔ)的方案治療,胸腔積液患者的OS均短于無胸腔積液者,值得注意的是,該研究顯示早期合并胸腔積液的MM患者比疾病進(jìn)展后出現(xiàn)胸腔積液的患者OS明顯縮短。本研究納入的患者均為新診斷的MM,發(fā)現(xiàn)合并胸腔積液的初診MM患者OS明顯短于無胸腔積液者,提示初診時(shí)胸腔積液的發(fā)生與MM患者的不良預(yù)后相關(guān),對(duì)這些患者進(jìn)行針對(duì)性的治療是否可以改善臨床結(jié)果,有待于進(jìn)一步研究。

由于本研究中進(jìn)行胸腔穿刺術(shù)的病例數(shù)少,未有患者確診MPE,故未能評(píng)估MPE對(duì)預(yù)后的影響。因MPE很少見,文獻(xiàn)[11-13]報(bào)道的大多數(shù)MPE都是病例報(bào)告形式,相關(guān)預(yù)后數(shù)據(jù)較少,但均提示合并MPE的患者生存期短,預(yù)后不良。有研究[14]報(bào)道415例MM患者中,2.65%發(fā)生MPE,其中1.2%(n=5)的患者在MM診斷時(shí)出現(xiàn)MPE,其余患者在后續(xù)隨訪期間出現(xiàn)MPE,這些合并MPE的患者中位生存期僅為2.47個(gè)月。由于MPE通常是MM的侵襲性表現(xiàn)或晚期表現(xiàn),患者腫瘤負(fù)荷高,大多數(shù)患者在一年內(nèi)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā),盡管積極治療,仍預(yù)后不良,總生存期僅一年左右[15-16]。

綜上所述,本研究發(fā)現(xiàn)初診MM患者中合并胸腔積液并不少見,合并胸腔積液的MM患者病情可能更嚴(yán)重,是初診MM患者生存的不良預(yù)后因素,這類患者在診斷和治療上存在更大的挑戰(zhàn),需要更多的研究來開發(fā)更有效的治療方法。因本研究為單中心回顧性分析,且入組的患者數(shù)量不多,MM患者合并胸腔積液的病因以及胸腔積液對(duì)MM的預(yù)后意義有待于更大樣本的研究來驗(yàn)證。