兒童自身免疫性腦炎的治療進展

蘇鋒,黃玉柱

自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis,AE )是由作用于神經(jīng)元蛋白并影響神經(jīng)遞質(zhì)傳遞和興奮性的自身免疫性抗體所致,在兒童中發(fā)病率較高[1-3]。AE最常見的類型為抗N-甲基-D天冬氨酸受體(N-methyl-D-as-partate receptor,NMDAR)腦炎,約占其80%[4-5]。在自身免疫性疾病中,抗NMDAR腦炎的發(fā)病率低于急性播散性腦脊髓炎,位列第二,其急性或亞急性發(fā)病后,患兒的臨床表現(xiàn)以癲癇發(fā)作、精神行為異常、認(rèn)知下降、語言功能障礙、運動障礙及自主神經(jīng)功能障礙等為主,可以通過核磁共振(MRI)等檢查明確[6-7]。頭顱MRI是臨床診斷AE的常用手段,其成像的改變對描述成人AE的報道較多,兒童的病例報道相對罕見。所以,仍會發(fā)生一些患兒常規(guī)頭顱MRI檢查結(jié)果正?；蛘邇H在反復(fù)檢查時才發(fā)現(xiàn)異常,MRI檢查仍會造成一定比例漏診[8]。目前,AE分型主要包括3型:抗NMDAR腦炎、邊緣性腦炎及其他AE綜合征(如莫旺綜合征等)。研究[9]表明,AE和病毒性腦炎在臨床癥狀和表現(xiàn)方面具有較高的相似度,診斷時容易混淆,進一步增加了其診治難度。近年來,關(guān)于AE病例的報道越來越多,并提出早期免疫治療有利于改善預(yù)后的觀點。但現(xiàn)行治療方案缺乏完全統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn),臨床療效參差不齊,更加規(guī)范的治療方案尚需要進一步探究。本文圍繞兒童自身免疫性腦炎治療方法做一簡要綜述,以期為臨床醫(yī)師治療方案的選擇提供參考。

1 治療方法

1.1 一線免疫調(diào)節(jié)治療

1.1.1 腎上腺糖皮質(zhì)激素 腎上腺糖皮質(zhì)激素作為甾體類激素,具有抗炎、抑制免疫及減少腦水腫作用,有利于遏制病情的急性惡化。研究[10]表明,甲潑尼龍作為AE的一線治療藥物,可減輕急性脫髓鞘病變中的組織細胞水腫和炎性病變,緩解神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯。通常以大劑量甲潑尼龍靜脈沖擊治療,具體用法為20 mg/(kg·d)(最大劑量1 000 mg/d),連用3 d,如臨床療效不佳可每周連用3 d,2～3周內(nèi)逐漸減量,之后改潑尼松2 mg/(kg·d)口服(日總量不超過60 mg)維持治療,根據(jù)病情逐漸減量。應(yīng)用大劑量激素治療期間,為防止消化道潰瘍、消化道出血及低鉀血癥等副反應(yīng)的發(fā)生,應(yīng)預(yù)防性應(yīng)用胃黏膜保護劑保護胃黏膜,以及口服枸櫞酸鉀補鉀?？诜に貞?yīng)在飯后服用,長期使用激素者還需加用鈣劑(如Vit D3碳酸鈣)拮抗激素副作用,以防骨質(zhì)疏松。此外,激素還可引起高血壓、高血糖、內(nèi)分泌失調(diào)、肥胖等副作用,應(yīng)注意加以診治[11]。另有研究顯示長期小劑量口服激素可引起腦萎縮,反復(fù)甲潑尼龍沖擊治療可并發(fā)可逆性記憶障礙等癥狀。AE診治過程中應(yīng)權(quán)衡利弊,選擇適當(dāng)激素,以最大提升治療效果,減少副作用的發(fā)生。

1.1.2 靜脈用人免疫球蛋白 根據(jù)中國自身免疫性腦炎診治專家共識推薦,人免疫球蛋白(IVIG)治療自身免疫性腦炎的常用劑量應(yīng)根據(jù)患者體重,按2 g/kg分3～5 d靜脈滴注,對于與激素聯(lián)合使用的重癥患者,可每2～4周重復(fù)應(yīng)用。IVIG主要是從健康人群混合血漿中制備而來,半衰期為21～33 d,其作用機制為識別機體內(nèi)的特異性抗體,可快速改善患者癥狀,有助于提高細胞吞噬作用,降低機體炎癥反應(yīng)。IVIG用于自身免疫性腦炎患者中有利于提高機體免疫功能,在改善患者癥狀的同時,可重新建立新的免疫平衡,降低臨床死亡率[12-13]。靜脈用人免疫球蛋白是一種相對安全的治療方案,其不良反應(yīng)溫和、短暫,但在輸注過程中,應(yīng)嚴(yán)格控制輸注速度,注意觀察有無過敏反應(yīng)及血栓的發(fā)生,還應(yīng)監(jiān)測血糖、肝腎功能等的變化。

1.1.3 血漿置換 血漿置換作為AE的一線治療措施,可消除來自患者血漿的抗體,減輕腦神經(jīng)元的抗原抗體反應(yīng),從而較為顯著地改善患者臨床癥狀。盡管血漿置換為救治小兒危重癥尤其是免疫性疾病帶來了福祉,但仍需注意血漿置換是一項有創(chuàng)的治療方法。血漿置換對腦脊液抗體的清除作用程度各家報道不一,針對自身免疫性腦炎的療程一般為3～5次,兩次間隔時間為48～72 h,每次血漿置換量50～70 mL/(kg·d),還可根據(jù)患者病情決定血漿置換次數(shù)[14]。血漿置換同時可聯(lián)合激素治療,但靜脈注射人免疫球蛋白治療之后不宜立即進行血漿置換。由于兒童配合度低,使血漿置換操作難度增加,且常并發(fā)低血壓和出血等副作用,故兒科臨床應(yīng)用較少。免疫吸附療法是一種新型血液凈化療法,與血漿置換相比,其不僅更加安全,而且清除患者血漿抗體效果更加顯著,亦可作為一線免疫治療方案之一[15-16]。

1.2 二線免疫調(diào)節(jié)治療

1.2.1 利妥昔單抗 利妥昔單抗是由鼠抗人B細胞CD20高變區(qū)與人IgG和K恒定區(qū)組成的人鼠嵌合性單克隆抗體,可特異性結(jié)合B細胞表面CD20抗原,引發(fā)B細胞溶解的免疫反應(yīng),阻止前B細胞分化為產(chǎn)生抗體的成熟B細胞,選擇性抑制B細胞功能[17]。因淋巴干細胞表面缺乏CD20抗原,所以在使用利妥昔單抗時并不影響淋巴細胞的數(shù)量,同時很少影響T細胞及NK細胞,故其血液學(xué)耐受性好,毒副反應(yīng)小,療效穩(wěn)定。利妥昔單抗的用量一般為375 mg/m2,每周1次,同時檢測外周血CD20的B細胞水平,至其被清除為止,共計持續(xù)靜脈滴注3～4周[18]。目前,兒童推薦利妥昔單抗單藥治療,直至臨床癥狀改善,且血清及腦脊液抗體滴度有所降低。由于該藥用于AE屬超說明書用藥且價格相對昂貴,僅當(dāng)一線免疫治療方法無效時,可嘗試使用。使用時需尊重患方的自主決定權(quán),履行知情同意與藥事程序,并注意解釋可能出現(xiàn)感染加重等不良反應(yīng)。該藥的不良反應(yīng)主要為輸液反應(yīng),多發(fā)生在第1次靜脈滴注開始后的1～2 h,當(dāng)減慢或停止該藥輸注時不良反應(yīng)一般可以逐漸消退,當(dāng)癥狀和體征完全消退后可通過降低輸注速率(如從每小時100 mg降至每小時50 mg)繼續(xù)進行輸注。雖然目前國內(nèi)有關(guān)利妥昔單抗用于兒童神經(jīng)系統(tǒng)免疫性疾病中的報道案例不多見,但郎長會等[19]和傅卓等[20]報道顯示,該藥的療效及安全性均可靠。

1.2.2 環(huán)磷酰胺 環(huán)磷酰胺能夠降低T淋巴細胞和B淋巴細胞的絕對數(shù)目,對B淋巴細胞作用更加明顯;能夠明顯抑制淋巴細胞對特異性抗原刺激后的母細胞轉(zhuǎn)化,抑制對抗原的抗體反應(yīng),降低免疫球蛋白水平,尤其適用于B淋巴細胞主導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)。靜脈滴注環(huán)磷酰胺,應(yīng)按750 mg/m2標(biāo)準(zhǔn)使用,且滴注時間不少于1 h,每次間隔4周,直至病情緩解[21]。

1.2.3 其他免疫抑制藥物 嗎替麥考酚酯作為新型免疫抑制劑,可選擇性抑制次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶,阻斷鳥嘌呤核苷酸合成,進而阻斷DNA合成,達到抑制T淋巴細胞和B淋巴細胞增殖的目的[22-23]。但口服嗎替麥考酚酯潛伏期較長,顯效時間一般為開始治療后的2個月,其常規(guī)治療劑量為1 000～2 000 mg,2次/天。嗎替麥考酚酯主要用于復(fù)發(fā)患者,當(dāng)一線治療療效欠佳或無效時,可考慮選擇嗎替麥考酚酯進一步治療[24-25]。其主要不良反應(yīng)是消化道癥狀、貧血、白細胞減少等,多在停藥或減量后緩解,臨床上需要定期復(fù)查血常規(guī)及肝腎功能等以監(jiān)測藥物的不良反應(yīng)。

1.3 聯(lián)合用藥 當(dāng)一種一線或二線治療療效欠佳或無效時,可考慮聯(lián)合用藥[26]。具體治療方案為:大劑量腎上腺糖皮質(zhì)激素和靜脈用人免疫球蛋白聯(lián)合;血漿置換與腎上腺糖皮質(zhì)激素或靜脈用人免疫球蛋白聯(lián)合。秦靈芝等[27]研究認(rèn)為激素聯(lián)合人免疫球蛋白既可降低鞘內(nèi)抗體,又可清除體內(nèi)自身免疫性抗體,因而療效更佳。袁晶等[28]和邵龍等[29]的研究表明對于重癥AE,人免疫球蛋白聯(lián)合激素治療臨床療效較好;對于初始治療療效不佳者,重復(fù)給予人免疫球蛋白和激素沖擊治療仍然有效。對于不合并腫瘤的患者單獨和聯(lián)合應(yīng)用均可起效,但大部分臨床醫(yī)師更傾向于腎上腺糖皮質(zhì)激素和人免疫球蛋白的聯(lián)合應(yīng)用。

2 對癥治療

有報道[30]稱高達77%的自身免疫性腦炎患兒在患病時伴癲癇發(fā)作,對于控制伴發(fā)癲癇癥狀,可選用廣譜抗癲癇藥物(如苯二氮卓類、丙戊酸、左乙拉西坦、托吡酯、拉莫三嗪等)。對于癲癇持續(xù)狀態(tài)的患兒,需入住重癥監(jiān)護室,及時終止癲癇發(fā)作并應(yīng)用抗癲癇藥物對癥治療,治療上可根據(jù)具體發(fā)作形式給予地西泮靜脈推注?？刂瓢d癇發(fā)作可按一線、二線和三線抗癲癇藥物順序應(yīng)用。多數(shù)學(xué)者[31]認(rèn)為恢復(fù)期AE患兒并不需要長期應(yīng)用抗癲癇藥物治療。當(dāng)患兒出現(xiàn)精神癥狀,可給予適量鎮(zhèn)靜藥物對癥治療;若患兒出現(xiàn)較重的精神癥狀,給予鎮(zhèn)靜處理的同時應(yīng)適當(dāng)予以抗精神藥物治療,可選用氯硝西泮、丙戊酸鈉等。對于發(fā)生昏迷患兒,需予呼吸機輔助通氣,同時24 h重癥監(jiān)護,維持生命體征,防止墜床等。對于無法自行進食的患兒,應(yīng)留置胃管,保證每日適量的能量攝入,并維持水電解質(zhì)穩(wěn)定及酸堿平衡。對于發(fā)病后可能遺留認(rèn)知障礙及運動障礙的患兒,需盡早開展康復(fù)治療,使患兒生活質(zhì)量在治療后獲得明顯改善。此外,抗NMDAR腦炎合并腫瘤者應(yīng)考慮手術(shù)切除。應(yīng)用免疫抑制藥物可能會使患者免疫力下降,增加繼發(fā)感染的機會,治療過程中應(yīng)注意監(jiān)測血常規(guī)、體溫等并及時應(yīng)用抗生素治療。

3 療效及預(yù)后

隨著中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病與機體自身抗體相關(guān)臨床研究的深入,為自身免疫性腦炎的診治提供了有效的參考基礎(chǔ),更有利于疾病的康復(fù)。臨床中應(yīng)結(jié)合自身免疫性腦炎患兒的疾病特點,根據(jù)不同類型實施科學(xué)性、個體化治療方案,并運用“逐層級治療方式”開展治療。對于臨床療效,一般通過治療過程中腦脊液常規(guī)、生化及AE抗體滴度檢查予以評估,且應(yīng)以臨床癥狀的改善程度作為主要判斷依據(jù)。多數(shù)研究肯定了早期使用二線藥物的療效,因此早期使用二線治療藥物較晚期使用者預(yù)后好。早期診斷、早期治療以及對重癥患兒的監(jiān)護,是患兒的神經(jīng)功能恢復(fù)并獲得較好預(yù)后的關(guān)鍵。兒童自身免疫性腦炎臨床表現(xiàn)多種多樣,臨床醫(yī)師應(yīng)熟練掌握其臨床特點,并盡早完善腦脊液和血液自身抗體檢測,以便盡早診斷、盡早治療,最大程度改善預(yù)后。當(dāng)延誤診斷,病情進一步發(fā)展,出現(xiàn)精神癥狀、癲癇發(fā)作及認(rèn)知障礙時,其臨床預(yù)后較差嚴(yán)重時甚至危及生命危險,故早期診治極為重要。

4 結(jié)語與展望

目前,自身免疫性腦炎發(fā)病機制尚不明確,缺乏統(tǒng)一的治療方案,國內(nèi)各類免疫調(diào)節(jié)藥物的應(yīng)用多憑經(jīng)驗。自身免疫性腦炎患者往往病程較長且病情較重,經(jīng)過免疫調(diào)節(jié)治療后一般還要經(jīng)過漫長的康復(fù)訓(xùn)練,在治療上不能完全照搬,需要進一步研究更規(guī)范的治療流程及治療策略。隨著對兒童自身免疫性腦炎認(rèn)識及腦炎病毒病原學(xué)檢測技術(shù)的逐步提高,期待不久的將來經(jīng)過積極治療,患兒的臨床預(yù)后可得到實質(zhì)性提高。