非肌層浸潤性膀胱癌患者無病生存期競爭風(fēng)險預(yù)測模型的建立

王 莉,彭子赫,2,雒啟東,黃山瓏,孫 云,張 敏,賈 鸞,趙 樂,李洪亮

(1．西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院泌尿外科,陜西西安 710004;2.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部,陜西西安 710061)

在世界范圍內(nèi),膀胱癌發(fā)病率居惡性腫瘤的第10位,男性的發(fā)病率為9.5/10萬約為女性的4倍。在男性惡性腫瘤中,膀胱癌的發(fā)病率排第6位,死亡率排第9位[1]。在我國膀胱癌發(fā)病率為5.80/10萬,死亡率2.37/10萬,均位居惡性腫瘤的第13位[2]。尿路上皮癌為膀胱癌最常見的病理類型,占膀胱癌的90%以上。約75%～85%的患者表現(xiàn)為非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer,NMIBC),包括非浸潤性乳頭狀癌(Ta)、原位癌(Tis)和T1(腫瘤侵犯上皮下結(jié)締組織)。經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(transurethral resection of bladder tumor,TURBT)是NMIBC的主要治療方法。雖然這種方法對接受早期腫瘤切除的患者有效,但約50%～70%的患者術(shù)后復(fù)發(fā)[3],嚴重威脅患者的健康。因此,復(fù)發(fā)風(fēng)險高的患者盡早接受干預(yù)以改善預(yù)后至關(guān)重要。

目前最常用的膀胱癌個體預(yù)后模型為歐洲癌癥研究與治療組織(European Organization for Research and Treatment of Cancer,EORTC)[4]和西班牙泌尿腫瘤治療協(xié)會(Club Urologico Espanol de Tratamiento Oncologico,CUETO)[5]的兩種評分模型。雖然這兩個模型具有一定臨床應(yīng)用價值,但是存在一定局限性[6]。近年來還有許多基于營養(yǎng)預(yù)后指數(shù)或炎癥指標的預(yù)測模型[7-9],但這些模型沒有報道時依型受試者工作特征曲線(time-dependent receiver operating characteristic curve,time-dependent, ROC)曲線下面積(area under the curve,AUC)。此外,還有一些基于生物標志物的預(yù)測模型[10-12],但生物標志物對臨床醫(yī)生而言并不十分容易獲取且該類模型也沒有展示出明顯的優(yōu)勢。

復(fù)發(fā)與復(fù)發(fā)前死亡互為競爭事件,傳統(tǒng)COX比例風(fēng)險回歸模型將復(fù)發(fā)前死亡記為刪失事件會高估復(fù)發(fā)的風(fēng)險。競爭風(fēng)險模型作為一種可以處理多種競爭事件的生存分析方法可以解決傳統(tǒng)COX模型只能處理單一結(jié)局事件的缺陷[13]?；诖?我們收集西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院NMIBC患者隨訪資料,建立競爭風(fēng)險模型并繪制列線圖以預(yù)測NMIBC患者特定年份復(fù)發(fā)的風(fēng)險。

1 資料與方法

1.1 研究對象與數(shù)據(jù)來源本研究回顧性分析了2011年5月-2022年3月西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院診斷為膀胱癌的595名患者的隨訪資料。本研究病例的納入標準:①患者接受第一次標準TURBT治療;②病理類型Ta或T1的尿路上皮癌;③有完整的隨訪數(shù)據(jù)。排除標準:①手術(shù)不符合標準TURBT程序,或患者接受了兩次或兩次以上的膀胱腫瘤切除或膀胱全切或次全切;②有其他系統(tǒng)性自身免疫疾病或癌癥;③接受過新輔助化療或放療;④術(shù)前腫瘤的遠處轉(zhuǎn)移;⑤無定期隨訪者或隨訪時間小于2月。根據(jù)納入及排除標準,共419名患者納入研究。使用統(tǒng)計軟件R中sample函數(shù)設(shè)置7∶3的比例將所有患者隨機分為訓(xùn)練組和驗證組。

1.2 術(shù)后治療及隨訪所有患者均接受標準TURBT手術(shù)。術(shù)后治療根據(jù)國際指南和患者術(shù)后情況確定。灌注化療策略包括術(shù)后立即灌注治療(術(shù)后24 h內(nèi))、膀胱誘導(dǎo)灌注化療(術(shù)后8周,每周1次)和膀胱維持灌注化療(每月1次,持續(xù)12個月)。根據(jù)國際指南,低危組的所有患者僅完成術(shù)后即刻單次膀胱灌注化療,中高危組完成術(shù)后即刻單次膀胱灌注化療和隨后的持續(xù)灌注化療。每位患者的隨訪期從電切術(shù)后開始,到組織學(xué)證實的腫瘤復(fù)發(fā)或其他原因死亡結(jié)束。所有患者均按標準定期隨訪。隨訪期間,第一年每3個月進行1次實驗室檢查、影像學(xué)檢查和膀胱鏡檢查,第二年每半年復(fù)查1次,之后每年復(fù)查1次。末次隨訪時間為2022年5月25日,平均隨訪時間為46.9個月。

1.3 預(yù)測變量與結(jié)局指標從醫(yī)院信息系統(tǒng)中獲取臨床和病理的基線資料,包括年齡、性別、吸煙史、腫瘤數(shù)量、腫瘤大小、病理分級、病理分期和灌注化療藥物并進行審查。腫瘤大小定義為手術(shù)記錄或影像學(xué)檢查中腫瘤的最大徑。病理分級按照世界衛(wèi)生組織膀胱癌分級系統(tǒng)(2004/2016分級系統(tǒng)和1973年世界衛(wèi)生組織分級)進行,病理分期按照美國癌癥分期聯(lián)合委員會公布的第八版TNM分期進行。

無病生存期(disease free survival,DFS)即從腫瘤確診時間到首次膀胱癌復(fù)發(fā)或復(fù)發(fā)前死亡的時間。對所有接受第一次手術(shù)的患者進行隨訪。如果患者在隨訪過程中出現(xiàn)臨床癥狀(如血尿),或影像學(xué)檢查提示疑似膀胱癌復(fù)發(fā),則需要進一步行二次TURBT或膀胱鏡活檢以確認。最后一次隨訪時仍存活且膀胱癌無復(fù)發(fā)的患者記為右刪失(right censoring)。將復(fù)發(fā)前死亡作為競爭風(fēng)險進行分析。隨訪時間記為從首次治療到患者復(fù)發(fā)、死亡或最后一次隨訪的時間。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法對于連續(xù)型變量,采用t檢驗評估訓(xùn)練組和驗證組之間的差異,結(jié)果以均數(shù)及標準差表示。對于分類變量,采用χ2檢驗評估訓(xùn)練組和驗證組之間的差異,結(jié)果以頻率及其比例表示。在訓(xùn)練隊列中,將所有變量納入并估計復(fù)發(fā)的累計發(fā)病率函數(shù)(cumulative incidence function,CIF),通過Gray’s檢驗生存差異以發(fā)現(xiàn)P值<0.05的潛在預(yù)后變量?；贔ine-Gray檢驗方法進行多因素競爭風(fēng)險分析。選擇所有單因素分析具有意義(P<0.05)的變量基于訓(xùn)練組構(gòu)建列線圖,預(yù)測膀胱癌患者1年、2年和3年復(fù)發(fā)的概率。為了驗證列線圖的性能,在驗證組中,使用AUC評估列線圖的區(qū)分度。AUC的值在0.5～1之間,較高的AUC意味著預(yù)測模型具有更好的判別能力[14]。由于隨機拆分的內(nèi)部驗證具有偶然性,我們基于訓(xùn)練組建立的模型使用Bootstrap重復(fù)取樣1 000次計算訓(xùn)練組及驗證組中所有患者1年、2年和3年的AUC。此外,使用1 000次Bootstrap重抽樣的校準曲線以及校準曲線的Brier score,將所有患者預(yù)測結(jié)果與實際結(jié)果進行比較。校準曲線越接近標準曲線,列線圖預(yù)測的生存結(jié)果越接近實際生存結(jié)果,較低的Brier score對應(yīng)較高的預(yù)測能力。上述統(tǒng)計分析使用統(tǒng)計軟件R(版本4.1.2)中的survival包,cmprsk包、mstate包和riskRegression包。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者的特征最終419例符合條件的患者被納入本研究。其中293例患者被分配到訓(xùn)練組,126例患者被分配到驗證組。訓(xùn)練組中有203例(69.3%)未復(fù)發(fā),70 例 (23.9%)復(fù)發(fā),20 例(6.8%)死亡。驗證組中有87例 (69.0%)未復(fù)發(fā),28 例(22.2%)復(fù)發(fā),11 例(8.7%)死亡?；颊咂渌攸c詳見表1。在訓(xùn)練組和驗證組之間,各變量沒有統(tǒng)計學(xué)上的顯著差異。

表1 419例非肌層浸潤性膀胱癌患者基線資料 [例(%)]

2.2 獨立預(yù)后因素的確定在訓(xùn)練隊列中,估計復(fù)發(fā)的CIF,并通過Gray’s檢驗,結(jié)果顯示,年齡(P<0.001)、腫瘤數(shù)量(P<0.001)、腫瘤大小(P=0.013 5)、病理分級(P<0.001)、病理分期(P<0.001)是影響復(fù)發(fā)的顯著因素,單因素分析見表2。

表2 在訓(xùn)練組中影響預(yù)后的單因素分析

將單因素分析的顯著因素納入多因素分析通過Fine-Gray方法進行分析,結(jié)果顯示,腫瘤數(shù)量、腫瘤大小、病理分級和病理分期是影響復(fù)發(fā)的獨立預(yù)后因素(表3)。由于年齡P值(P=0.054 3)接近0.05,所以將年齡和其他獨立預(yù)后因素共同納入進行分析。

表3 在訓(xùn)練組中影響預(yù)后的多因素分析

2.3 競爭風(fēng)險模型的建立和驗證根據(jù)單因素和多因素競爭風(fēng)險分析結(jié)果,在訓(xùn)練組中使用年齡、腫瘤數(shù)量、腫瘤大小、病理分級以及病理分期建立列線圖預(yù)測NMIBC患者1年、2年和3年復(fù)發(fā)的風(fēng)險(圖1)。繪制患者1年、2年和3年在驗證組中的ROC曲線并計算出AUC分別為0.895(95%CI:0.831～0.959)、0.861(95%CI:0.774～0.948)和0.827(95%CI:0.721～0.934,圖2)。此外,使用Bootstrap重復(fù)取樣1 000次計算所有患者1年、2年和3年的AUC分別為0.886(95%CI:0.814～0.948)、0.834(95%CI:0.745～0.908)和0.816(95%CI:0.729～0.885)。隨機拆分驗證和Bootstrap驗證均顯示該列線圖具有良好的預(yù)測能力。同時,校準曲線顯示列線圖預(yù)測復(fù)發(fā)與實際的復(fù)發(fā)之間具有良好的一致性(圖3),1年、2年和3年的Brier score分別為0.060(95%CI:0.039～0.090)、0.096(95%CI:0.070～0.125)和0.124(95%CI:0.093～0.156)。

圖1 預(yù)測NMIBC患者1年、2年和3年復(fù)發(fā)風(fēng)險的列線圖

圖2 驗證組中NMIBC患者1年(A)、2年(B)和3年(C)ROC曲線

圖3 預(yù)測NMIBC患者1年(A)、2年(B)和3年(C)復(fù)發(fā)的校準曲線

3 討 論

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一。NMIBC患者術(shù)后復(fù)發(fā)所造成的巨大心理壓力、長期隨訪所造成的經(jīng)濟負擔(dān)以及反復(fù)手術(shù)所造成的身體傷害已成為主要的健康問題。完全基于醫(yī)生經(jīng)驗預(yù)測復(fù)發(fā)可能會受到主觀影響。因此,構(gòu)建一種簡單有效的預(yù)測方法,對膀胱癌復(fù)發(fā)的早期發(fā)現(xiàn)和診斷具有重要意義。鑒于種族或民族差異和地區(qū)差異對NMIBC復(fù)發(fā)的影響,本研究對西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院419名NMIBC患者進行了研究。在該研究中,確定了5個預(yù)后因素,并基于這些預(yù)后因素構(gòu)建了一個競爭風(fēng)險模型,以預(yù)測每個膀胱癌患者在1年、2年和3年發(fā)生復(fù)發(fā)的概率。此外,基于競爭風(fēng)險模型的列線圖可以更直觀地評估每個患者的個體情況。如某膀胱癌患者75歲對應(yīng)分值為7.25,腫瘤數(shù)量為多發(fā)對應(yīng)分值為6.5,腫瘤大小<3 cm對應(yīng)分值為0,病理分級為HG對應(yīng)分值為7.25,病理分期為T1對應(yīng)分值為4.5,將每一變量對應(yīng)的分值相加得到總分值為25.5,得出該患者1年、2年和3年的復(fù)發(fā)概率分別約為0.2、0.4和0.6。我們建立的模型對比常用的預(yù)測模型[4-5]顯示出較好的預(yù)測性能,AUC均大于0.8,校準曲線接近標準曲線且Brier score均較小。

臨床預(yù)測模型(clinical prediction models)是臨床研究中的一類,臨床預(yù)測模型可以提供個體患者的絕對風(fēng)險值即概率。臨床預(yù)測模型分為兩大類包括診斷模型和預(yù)后模型,診斷模型用來預(yù)測個體患者患有某種疾病的概率,通常使用logistic回歸模型。預(yù)后模型用來預(yù)測個體患者在未來某一時刻發(fā)生某一事件的概率,通常使用COX比例風(fēng)險回歸模型。近年來競爭風(fēng)險模型作為預(yù)后模型中的一種已經(jīng)廣泛應(yīng)用于膀胱癌、前列腺癌和乳腺癌等腫瘤學(xué)領(lǐng)域[15-17]。預(yù)測模型偏倚風(fēng)險評估工具(Prediction model Risk of Bias Assessment Tool,PROBAST)包含4個領(lǐng)域的20個信號問題,主要為預(yù)測模型研究的系統(tǒng)評價而設(shè)計。PROBAST中指出如果出現(xiàn)有重要的競爭風(fēng)險,在一個預(yù)后模型建立時,競爭風(fēng)險也應(yīng)該被考慮進生存分析,如果沒有正確處理競爭風(fēng)險的話,絕對風(fēng)險預(yù)測會被高估且存在一定的偏倚[18]。因此,使用恰當?shù)慕y(tǒng)計學(xué)方法分析數(shù)據(jù)可以減小模型預(yù)測性能的偏倚風(fēng)險?；跀?shù)據(jù)特點,我們將疾病的關(guān)鍵因素納入預(yù)后預(yù)測模型以構(gòu)建基于競爭風(fēng)險模型的列線圖并考慮每個變量的權(quán)重且排除競爭事件對結(jié)果的影響,使預(yù)測模型更加準確。據(jù)我們所知,使用競爭風(fēng)險預(yù)測模型對NMIBC患者復(fù)發(fā)進行預(yù)測并建立列線圖的研究尚未見報道。

本研究的單因素分析顯示年齡、腫瘤數(shù)量、腫瘤大小、病理分級、病理分期是影響復(fù)發(fā)的顯著因素,這和其他研究結(jié)果一致[4,19]。但是吸煙對復(fù)發(fā)的影響并不顯著,這與一些研究結(jié)果不同[7,20],這表明吸煙在預(yù)測復(fù)發(fā)方面的重要性不如其他因素。此外,年齡在多因素分析中P值為0.054 3,這與其他研究遠小于0.05不同[8,19],我們推測是由于其他研究將年齡設(shè)置為二分類變量而我們將年齡作為連續(xù)型變量。將年齡設(shè)置為連續(xù)型變量可以更充分的利用年齡,不會損失信息且有利于提高模型的預(yù)測能力。在我們的研究中,灌注藥物包括表吡柔比星、絲裂霉素、羥基喜樹堿和吉西他濱。單因素分析顯示不同灌注藥物對復(fù)發(fā)的影響并不顯著,這與其他一些研究結(jié)果一致[21-22]。治療膀胱癌的灌注藥物種類繁多,需要進一步的臨床試驗來證明各種藥物之間的療效差異,為藥物選擇提供更多的參考。

我們成功開發(fā)了競爭風(fēng)險模型預(yù)測NMIBC患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險,這對指導(dǎo)患者的個體化精準治療決策有很大的意義,但研究仍有一定局限性。首先,我們的研究基于單中心回顧性隊列。我們?nèi)匀恍枰嗟那罢靶远嘀行呐R床試驗來提供更精確的數(shù)據(jù)。其次,膀胱癌患者的手術(shù)和灌注藥物化療方案由不同醫(yī)生完成,存在一定差異。再次,由于平均隨訪時間為46.9個月,如果對第5年復(fù)發(fā)進行預(yù)測會存在較多刪失值使預(yù)測結(jié)果不夠準確,因此我們沒有預(yù)測第5年的復(fù)發(fā)風(fēng)險。最后,本研究中競爭風(fēng)險模型列線圖僅在內(nèi)部進行驗證,而未進行外部驗證,為了推廣所開發(fā)的列線圖在臨床實踐中的適用性,我們未來的工作重點是使用多中心,更大樣本量的外部患者進行進一步驗證。