2023 ASCO-GU 前列腺癌研究進(jìn)展快遞

晁 正,王亞楠,葛 越,周 強(qiáng),熊澤眾,馬 晟,張俊彪,李 樂,王志華

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院泌尿外科,湖北武漢 430300)

前列腺癌(prostate cancer,PCa)是全球最常見的惡性腫瘤之一,每年死亡人數(shù)超過37.5萬例[1]。隨著中國社會(huì)老齡化程度的加劇和生活飲食結(jié)構(gòu)的改變,前列腺癌目前已高于膀胱癌[2],位居我國男性泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)病率第一位。前列腺癌治療方案在被人們不斷探索更新,關(guān)鍵數(shù)據(jù)得到不斷充實(shí),但晚期前列腺癌患者巨大的治療要求仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)未被滿足、早期前列腺癌患者的生活質(zhì)量也應(yīng)被更加重視。

2023美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤年會(huì)(American Society of Clinical Oncology Genitourinary Cancers Symposium,ASCO-GU)于當(dāng)?shù)貢r(shí)間2月16日-18日在美國舊金山召開。一年一度的ASCO-GU旨在提供對泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤診斷、治療、預(yù)后等研究領(lǐng)域中最新的探索和分析。今年的ASCO-GU前列腺癌摘要在腫瘤更新方面的數(shù)量占比近七成,展示了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果,內(nèi)容涵蓋轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌(metastatic hormone-sensitive prostate cancer,mHSPC)、轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer,mCRPC)、非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(non-metastatic castration-resistant prostate cancer,nmCRPC)以及局限性前列腺癌,囊括了新型內(nèi)分泌治療(neoadjuvant hormonal therapy,NHT)、多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑(poly adenosine diphosphate ribose polymerase inhibitor，PARPi)、免疫治療、核素治療等，為前列腺癌臨床決策提供了新思路。

1 轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌

mHSPC是指就診時(shí)即發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移且未經(jīng)內(nèi)分泌治療的晚期前列腺癌,目前mHSPC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為雄激素剝奪治療(androgen deprivation therapy,ADT)+NHT或化療的雙聯(lián)治療。mHSPC階段治療的關(guān)鍵在于盡量延緩患者進(jìn)入mCPRC階段的時(shí)間。近些年來隨著CHAARTED[3]、LATITUDE[4]、ENZAMET[5]等多項(xiàng)大規(guī)模臨床研究結(jié)果的披露,無論是ADT聯(lián)合多西他賽化療、阿比特龍還是NHT,都是將mCRPC階段的治療方案推前應(yīng)用,其顯著的臨床受益為mHSPC的治療提供了新的證據(jù)與方案,而如何進(jìn)一步延長患者進(jìn)入去勢抵抗的時(shí)間仍需要不斷探索。

在NHT+ADT+化療的三藥聯(lián)合治療方面,ARASENS是全球首個(gè)mHSPC前瞻性設(shè)計(jì)的三藥聯(lián)合方案。去年ASCO-GU和《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》就已同步報(bào)道了與安慰劑+ADT+多西他賽(安慰劑組)相比,達(dá)羅他胺(Darotamide)+ADT+多西他賽(達(dá)羅他胺組)能顯著降低mHSPC患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。本次ASCO-GU大會(huì)HUSSAIN等[6]報(bào)道了基于腫瘤負(fù)荷(根據(jù)CHAARTED標(biāo)準(zhǔn))和疾病風(fēng)險(xiǎn)(根據(jù)LATITUDE標(biāo)準(zhǔn))的亞組分析(表1)。高/低瘤負(fù)荷和高/低危mHSPC分組的療效結(jié)果顯示,以總生存期(over survival,OS)為主要終點(diǎn),三聯(lián)療法在高瘤負(fù)荷或低瘤負(fù)荷、高危型患者或低危型患者中均有顯著獲益,也同時(shí)延長了患者發(fā)展至疼痛進(jìn)展、首次出現(xiàn)癥狀性骨骼事件和開始后續(xù)全身抗腫瘤治療的時(shí)間。兩組在各級(jí)不良反應(yīng)中的結(jié)果類似,證實(shí)了分組人群中的達(dá)羅他胺三聯(lián)療法的安全性,在真實(shí)世界研究當(dāng)中也證實(shí)了達(dá)羅他胺的療效和安全性優(yōu)勢[7],進(jìn)一步為達(dá)羅他胺+ADT+多西他賽三聯(lián)療法作為使全人群獲益的mHSPC新的治療標(biāo)準(zhǔn)提供了有力證據(jù)。

表1 ARASENS研究分組標(biāo)準(zhǔn)及各組獲益程度[6] (HR,95%CI)

PEACE-1是mHSPC領(lǐng)域另一項(xiàng)備受關(guān)注的Ⅲ期隨機(jī)臨床研究,印證了ADT+多西他賽聯(lián)合阿比特龍的三藥聯(lián)合方案也可以顯著改善OS。但結(jié)合既往報(bào)道,對比高瘤負(fù)荷,低瘤負(fù)荷患者的受益不顯著,且研究以70歲為節(jié)點(diǎn)將患者進(jìn)行年齡分層,由于老年患者基礎(chǔ)疾病(高血壓、糖尿病)發(fā)病率高及治療不耐受導(dǎo)致醋酸阿比特龍和潑尼松的更早停藥,無論是影像學(xué)無進(jìn)展生存期(radiological progression-free survival,rPFS)還是OS,老年患者的獲益程度沒有年輕患者高,且加用阿比特龍導(dǎo)致老年患者嚴(yán)重不良事件(3～5級(jí))發(fā)生率略微上升(69%vs.61%)[8]。由于PEACE-1是一項(xiàng)2×2析因分析,接受三聯(lián)治療的患者僅為研究中的一個(gè)亞組,其治療模式是否能為mHSPC患者帶來更大程度的獲益仍需更有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。目前更多ADT與不同機(jī)制療法進(jìn)行三藥聯(lián)合治療mHSPC的大型研究正如火如荼地進(jìn)行,期待其研究結(jié)果能助力治療決策和未來指南的制定,推動(dòng)mHSPC從雙藥聯(lián)合邁入三藥強(qiáng)化治療的時(shí)代。

2 轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌

mCRPC患者檢測到DNA修復(fù)基因的突變頻率相對較高,包括ATM和BRCA1/2的改變[9],BRCA1/2及ATM等同源重組修復(fù)基因(homologous recombination repair,HRR)的缺陷往往與預(yù)后不良密切相關(guān)[10]。多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑(poly adenosine diphosphate ribose polymerase inhibitor,PARPi)聯(lián)合NHT的一線治療方案在mCRPC的研究中不斷涌現(xiàn),治療人群也從PARPi單藥既往所針對的HRR突變?nèi)巳和卣沟絇ARPi聯(lián)合NHT所面向的全人群。

今年大會(huì)上公布了PARPi聯(lián)合NHT的重要Ⅲ期臨床試驗(yàn)TALAPRO-2,研究入組了805例未經(jīng)HRR選擇的mCRPC患者,隨機(jī)接受他拉唑帕利(talazoparib)或安慰劑聯(lián)合恩扎盧胺的一線治療,主要終點(diǎn)是依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版(response evaluation criteria in solid tumors 1.1,RECIST 1.1)和前列腺癌工作組3(the prostate cancer working group 3,PCWG3)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行獨(dú)立盲審(blinded independent central review,BICR)所評(píng)估的rPFS。研究結(jié)果顯示,在HRR突變/未突變?nèi)巳褐?他拉唑帕利聯(lián)合恩扎盧胺的mCRPC一線治療能顯著改善rPFS(21.9個(gè)月vs.無應(yīng)答),并有改善OS的趨勢,但截至目前數(shù)據(jù)仍不成熟。亞組分析顯示,意向治療人群無論轉(zhuǎn)移部位(骨或軟組織)、HRR是否突變、在mHSPC階段是否接受過阿比特龍或多西他賽治療,均存在獲益趨勢。值得一提的是他拉唑帕利聯(lián)合恩扎盧胺治療mCRPC的完全緩解率(complete remission rate,CRR)高達(dá)37.5%,這也是該研究的亮點(diǎn)之一,安全性與既往報(bào)道一致[11]。

PROpel研究也吸引了學(xué)者的關(guān)注,這是首個(gè)披露最終OS的PARPi聯(lián)合治療研究,與此前開展的MAGNITUDE研究不同,PROpel研究不依照標(biāo)志物進(jìn)行治療分組,而是將PARPi在mCRPC一線治療的應(yīng)用擴(kuò)大到HRR突變以外的全人群。去年ASCO-GU大會(huì)進(jìn)行了rPFS結(jié)果的公布,發(fā)現(xiàn)奧拉帕利(olaparib)聯(lián)合阿比特龍治療可以使全人群(不區(qū)分HRR狀態(tài))顯著獲益(24.8個(gè)月vs.16.6個(gè)月)。本次會(huì)議更新的結(jié)果顯示奧拉帕利+阿比特龍聯(lián)合治療組對比安慰劑+阿比特龍組,OS中位數(shù)增加了7.4個(gè)月(42.1個(gè)月vs.34.7個(gè)月),但是差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.81,95%CI:0.67～1.00,P=0.054 4)。此外,本研究根據(jù)腫瘤組織和循環(huán)腫瘤DNA(circulating tumor deoxyribonucleic acid,ctDNA)的檢測結(jié)果,將患者分配至HRRm/BRCAm各亞組(HRRm組、非HRRm組、BRCAm組、非BRCAm組)進(jìn)行分析,結(jié)果顯示各亞組均有獲益趨勢,其中BRCAm亞組獲益最大(HR=0.29,95%CI=0.14～0.56)[12],HRR突變型和野生型人群的生存曲線仍顯示HRR突變?nèi)巳韩@益更加明顯(HR0.66vs.0.89)。

在二線治療領(lǐng)域,會(huì)議上公布了TRITON3的中期結(jié)果,TRITON3是一項(xiàng)涉及DNA修復(fù)缺陷的mCRPC患者的隨機(jī)、多中心、開放研究,受試人群為接受過二代雄激素受體(androgen receptor,AR)抑制劑后疾病發(fā)生進(jìn)展的患者,比較魯卡帕尼(rucaparib)方案和目前常規(guī)治療方案(多西他賽,阿比特龍或恩扎盧胺)的優(yōu)劣,結(jié)果顯示魯卡帕尼治療可顯著改善rPFS(HR=0.61,95%CI:0.47～0.80),相較于意向治療人群,在BRCA突變?nèi)巳褐?魯卡帕尼組OS獲益趨勢更明顯[13]。

免疫治療方面,前列腺癌通常被視為“冷腫瘤”,絕大多數(shù)患者免疫治療效果不理想,主要是因?yàn)榍傲邢侔┟庖咴匀?、免疫?xì)胞浸潤程度低以及免疫抑制性細(xì)胞和免疫抑制因子形成抑制性免疫微環(huán)境。目前針對如何提高前列腺癌免疫治療效果方面已進(jìn)行多種探索,如免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合PARP抑制劑(CheckMate 9KD)[14],免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療(KEYNOTE-921)[15],免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合抗血管類靶向藥(COSMIC-021)[16]以及兩種不同類型免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合使用(CheckMate 650)[17]。本次大會(huì)報(bào)道了Ⅲ期KEYNOTE-921的最終分析結(jié)果,遺憾的是,既往接受過NHT后疾病進(jìn)展的mCRPC患者在多西他賽的基礎(chǔ)上加用帕博利珠單抗(pembrolizumab)并未顯著改善rPFS或OS[15]。本次大會(huì)還報(bào)道了一項(xiàng)PD-1單抗聯(lián)合CTLA-4單抗的臨床研究,與伊匹木單抗(ipilimumab)單藥治療相比,納武尤利單抗(nivolumab)+伊匹木單抗(ipilimumab)治療能提高患者前列腺特異性抗原(prostate specific antigen,PSA)緩解率,但卻出現(xiàn)了更高的停藥率和3級(jí)以上不良反應(yīng)事件,因此雙免療法雖然在mCRPC患者治療中具有一定程度的積極意義,但因其毒副反應(yīng)明顯,在臨床應(yīng)用時(shí)需謹(jǐn)慎選擇。目前聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑與現(xiàn)有前列腺癌常規(guī)治療的人群普適性方案尚未達(dá)到令人滿意的結(jié)果,有必要對前列腺癌的生物學(xué)特性和高異質(zhì)性進(jìn)行深入研究,尋找可對前列腺癌患者進(jìn)行準(zhǔn)確分型的特異性生物標(biāo)志物,篩選出對免疫治療敏感性高的患者,以期提高聯(lián)合免疫治療療效。

3 非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌

前列腺特異性膜抗原(prostate specific membrane antigen,PSMA)在前列腺癌病灶以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶和骨轉(zhuǎn)移灶中廣泛表達(dá),是一種可靠的前列腺癌組織標(biāo)志物。近些年,基于PSMA與放射性核素結(jié)合的核素診療一體化受到廣泛關(guān)注。J591是一種被不可拆分177Lu或111In標(biāo)記的抗PSMA抗體,本次ASCO-GU大會(huì)口頭報(bào)告的一項(xiàng)研究中,入組了55例具有高危因素的非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(nmCRPC)患者,患者PSA倍增時(shí)間<8個(gè)月和/或PSA>20 ng/mL以及血清睪酮<50 ng/mL,且影像學(xué)無轉(zhuǎn)移性疾病證據(jù)。患者在接受4周的酮康唑、氫化可的松導(dǎo)入治療后,隨機(jī)(2∶1)接受177Lu-J519或111In-J591治療直至毒性不耐受或發(fā)生轉(zhuǎn)移。主要終點(diǎn)是18個(gè)月無轉(zhuǎn)移生存期(metastasis-free survival,MFS)。研究結(jié)果顯示,在意向治療nmCRPC患者中,177Lu-J519組和111In-J591組的18個(gè)月無轉(zhuǎn)移生存期率分別為50%和76%(P=0.066);在177Lu組中PSA降低50%、90%以上的患者分別有82%和50%,111In組分別為71%和35%;在不良反應(yīng)方面,177Lu的3級(jí)以上血液性不良反應(yīng)更常見,包括中性粒細(xì)胞和血小板減少,而在3級(jí)以上非血液性不良反應(yīng)中,111In組更常見,如腹痛、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高和腹瀉[18]。針對核素治療的不良反應(yīng)問題,已有研究通過使用白蛋白結(jié)合劑伊文思藍(lán)或聚合物聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)修飾或改造PSMA靶向放射性配體藥物,以改善PSMA小分子抑制劑在前列腺癌中的藥代動(dòng)力學(xué),降低治療核素使用劑量,減少器官毒性,提升PSMA靶向放射性配體治療前列腺癌的療效[19]。實(shí)際上,將核素治療與其它治療方法序貫或聯(lián)合使用具有非常大的潛力,其在一線及二線治療中與現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療手段相比優(yōu)劣如何,需要更多研究進(jìn)行論證。

4 早期/局限性前列腺癌

臨床上局限性前列腺癌的治療包括主動(dòng)監(jiān)測、前列腺癌根治術(shù)(radical prostatectomy,RP)、根治性放射治療和低侵襲局灶治療。在局限性前列腺癌放療方面,大會(huì)報(bào)道了兩項(xiàng)Ⅲ期臨床研究。PACE-A是一項(xiàng)Ⅲ期開放標(biāo)簽、多隊(duì)列、隨機(jī)對照試驗(yàn),探討立體定向放療(stereotactic body radiotherapy,SBRT)對比手術(shù)治療局限性前列腺癌的療效,為SBRT與手術(shù)治療局限性前列腺癌提供了首個(gè)隨機(jī)化數(shù)據(jù)的頭對頭比較。該試驗(yàn)將可以手術(shù)切除的早期前列腺癌患者隨機(jī)分配至SBRT組或腹腔鏡/機(jī)器人輔助根治的手術(shù)組,所有患者均不進(jìn)行ADT。與手術(shù)組相比,SBRT顯著改善了患者的尿失禁癥狀(4.5%vs.46.9%,P≤0.001),性功能障礙評(píng)分也明顯提高(57.5vs.29.3,P<0.001),但腸道不良反應(yīng)發(fā)生率更高[20]。CHHiP研究旨在明確大分割放療對局限性前列腺癌的療效和安全性[21]。2020 AUSO-GU通過更新8年的隨訪結(jié)果支持60 Gy/20f可作為局限性前列腺癌標(biāo)準(zhǔn)治療方案,在今年大會(huì)上公布了中位隨訪時(shí)間長達(dá)12.1年的療效和共病結(jié)局,顯示74 Gy/37、60 Gy/20 f和57 Gy/19 f三組的OS和常見的不良事件發(fā)生率相似,表明中度大分割放療具有良好的長期安全性?？傊?PACE-A和CHHiP結(jié)果的揭示給臨床醫(yī)生在早期前列腺癌治療方案的選擇上提供參考,使更多的前列腺癌患者在抗擊腫瘤的治療中獲益。