慢性心力衰竭長(zhǎng)期生存列線圖預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建

馬修遠(yuǎn) 宋允軒 郝恩魁

[摘要] 目的 建立一個(gè)慢性心力衰竭長(zhǎng)期生存率列線圖預(yù)測(cè)模型。方法 納入山東省千佛山醫(yī)院共235 例慢性心力衰竭患者臨床數(shù)據(jù)，采用LASSO 回歸、多因素COX 回歸分析后得出影響慢性心力衰竭長(zhǎng)期生存率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，構(gòu)建列線圖模型。采用一致性指數(shù)（C-index）、校準(zhǔn)曲線和時(shí)間依賴性受試者工作特征曲線評(píng)估列線圖模型的預(yù)測(cè)能力。結(jié)果LASSO 回歸篩共選出7 個(gè)與慢性心力衰竭長(zhǎng)期生存率相關(guān)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，分別為年齡、左室舒張末期內(nèi)徑、二尖瓣反流、三尖瓣反流、紅細(xì)胞分布寬度、血尿酸、血尿素氮，并構(gòu)建了列線圖預(yù)測(cè)模型、進(jìn)行模型的內(nèi)部驗(yàn)證。訓(xùn)練集、驗(yàn)證集C-index 分別為0.782、0.791，1 年、5 年、10 年生存率的曲線下面積分別為0.813、0.843、0.876，校準(zhǔn)曲線表現(xiàn)出良好的一致性。結(jié)論 通過本次研究，建立了一個(gè)能夠相對(duì)準(zhǔn)確預(yù)測(cè)慢性心力衰竭長(zhǎng)期生存率的列線圖模型，對(duì)臨床醫(yī)生判斷慢性心力衰竭患者預(yù)后有一定的指導(dǎo)意義。

[關(guān)鍵詞] 慢性心力衰竭；長(zhǎng)期生存率；列線圖模型

[中圖分類號(hào)] R514.6? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ?[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.12.016

心力衰竭（heart failure，HF）是心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致的心臟射血能力下降，從而形成的一組臨床綜合征，主要表現(xiàn)為呼吸困難、乏力等[1]，它具有死亡率高、預(yù)后差等特點(diǎn)，目前亞洲人群心力衰竭患病率為1.0%～1.3%[2]，而據(jù)調(diào)查統(tǒng)計(jì)，由于人口老齡化的加劇，自2012 至2030 年，心力衰竭患病率預(yù)計(jì)將較前增加46%[3]。由于病因復(fù)雜，心力衰竭患者10 年生存率僅34.9%，重癥患者甚至更低[4]。慢性心力衰竭患者的長(zhǎng)期生存率關(guān)系到個(gè)人用藥管理、家庭生活、社會(huì)經(jīng)濟(jì)等一系列問題。迄今為止，已有許多學(xué)者對(duì)慢性心力衰竭的預(yù)后行了預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建[5]，但回顧既往研究，仍缺少對(duì)于慢性心力衰竭長(zhǎng)期生存率的可靠預(yù)測(cè)。列線圖模型是一種結(jié)合多因素回歸分析，構(gòu)建對(duì)臨床結(jié)局能夠進(jìn)行可靠預(yù)測(cè)的工具，已在心血管病領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用[6]。本研究通過長(zhǎng)期跟蹤隨訪，旨在建立一個(gè)能夠準(zhǔn)確評(píng)估慢性心力衰竭長(zhǎng)期生存率的列線圖預(yù)測(cè)模型，實(shí)現(xiàn)可視化評(píng)估，為臨床醫(yī)生判斷患者預(yù)后提供參考工具。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集山東省千佛山醫(yī)院2006 至2009 年共285例首次因慢性心力衰竭急性加重住院患者臨床數(shù)據(jù)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①具有慢性心力衰竭急性發(fā)作的癥狀（如胸悶、呼吸困難等）和體征（如雙下肢水腫、肺部濕性啰音等）；②年齡40～80 歲；③可配合完成治療，配合血液學(xué)檢查，在經(jīng)治療后疾病初步穩(wěn)定的1 周內(nèi)配合超聲心動(dòng)圖檢查；④診斷為缺血性心肌病或擴(kuò)張性心肌病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并急性心肌梗死；②合并酒精性心肌?。虎酆喜L(fēng)濕性心臟?。虎芎喜⒉《拘孕募⊙?；⑤合并圍產(chǎn)期心肌??；⑥合并感染性心內(nèi)膜炎。因此，本研究根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，最終共納入235 例患者。

1.2 數(shù)據(jù)采集

通過文獻(xiàn)回顧，本研究共納入34 個(gè)潛在的臨床危險(xiǎn)因素。包括患者的超聲心動(dòng)圖參數(shù)：左室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolicdimension ， LVEDD ）、左房?jī)?nèi)徑（ left atriumdimension，LAD）、左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricularejection fraction，LVEF）、室間隔厚度（interventricularseptum，IVS）、肺動(dòng)脈收縮壓（pulmonary arterysystolic pressure，PASP）、二尖瓣反流（mitralregurgitation ， MR ）、三尖瓣反流（ tricuspidregurgitation，TR）、胸腔積液、心包積液。血液指標(biāo)：血清肌酐（creatinine，Cr）、血清尿酸（uricacid，UA）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、紅細(xì)胞分布寬度（red blood cell distribution width，RDW）、三酰甘油（ triglyceride ， TG ）、總膽固醇（ totalcholesterol ， TC ）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、總蛋白（total protein，TP）、白蛋白（albumin，ALB）、血鈣、血鉀、血磷濃度。心電圖指標(biāo)：QRS 波時(shí)限、QTc 間期；一般特征：性別、年齡、平均心率、平均收縮壓、平均舒張壓；既往史：糖尿病、高血壓、慢性胃炎、吸煙史、飲酒史。

1.3 隨訪

每3 個(gè)月進(jìn)行1 次電話隨訪，要求患者至少每年來山東省千佛山醫(yī)院門診復(fù)診1 次。隨訪至2022 年11 月1 日，失訪率控制在15%以下，隨訪終點(diǎn)為全因死亡，記錄總生存期（overall survival，OS）。

1.4 預(yù)測(cè)模型的建立與驗(yàn)證

將納入本研究的慢性心力衰竭患者按照7∶3 的比例隨機(jī)拆分為訓(xùn)練集（n=165）與驗(yàn)證集（n=70）。在訓(xùn)練集中，采用LASSO 回歸初步篩選出與慢性心力衰竭長(zhǎng)期生存率有關(guān)的危險(xiǎn)因素。LASSO 回歸算法使用L1 范數(shù)進(jìn)行收縮懲罰，對(duì)一些對(duì)于因變量貢獻(xiàn)不大的變量系數(shù)進(jìn)行罰分矯正，將一些不太重要的變量系數(shù)壓縮為0，保留重要變量的系數(shù)>0[7]，解決共線性問題，避免過擬合。將篩選后的危險(xiǎn)因素納入多因素COX 回歸方法，采用后退法整合影響慢性心力衰竭總生存期的獨(dú)立影響因子，建立列線圖預(yù)測(cè)模型。使用Bootstrap（自展法）有放回重復(fù)抽樣1000 次對(duì)模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，采用0.5～1.0的一致性指數(shù)（C-index）和時(shí)間依賴性受試者工作特征（ time dependent receiver operatingcharacteristic，tdROC）曲線評(píng)估列線圖模型對(duì)慢性心力衰竭總生存期的預(yù)測(cè)能力， 通過Kaplan-Meier 法擬合并繪制校準(zhǔn)曲線來測(cè)試該模型1 年、5 年、10 年慢性心力衰竭預(yù)測(cè)與實(shí)際總生存期的一致性。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用EpiData 3.1 軟件建立數(shù)據(jù)庫。根據(jù)臨床界值，將所納入連續(xù)變量全部轉(zhuǎn)換為二分類變量與等級(jí)變量（二尖瓣反流、三尖瓣反流均劃分為4 組別，0 組：無反流；1 組：反流束面積/左心房面積<19%；2 組：20%≤反流束面積/左心房面積≤40%；3 組：反流束面積/左心房面積≥41%），以頻數(shù)和百分比表示。所有數(shù)據(jù)的分析及模型的建立、驗(yàn)證均使用SPSS 26.0 及R 4.1.3 軟件進(jìn)行。R 4.1.3 軟件應(yīng)用到的程序包有“survival”“rms”“foreign”“glmnet”“Matrix”“plyr”“MASS”“survivalROC”等，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病例特征

本研究共納入235 例慢性心力衰竭患者，平均年齡71 歲，42～80 歲。其中男136 例，占57.9%，女99 例，占42.1%。1 年、5 年、10 年生存率分別為77.0%、43.0%、21.3%。拆分后數(shù)據(jù)集基線圖特征見表1。

2.2 危險(xiǎn)因素的選擇

將34 個(gè)潛在危險(xiǎn)因素納入LASSO 回歸后，可見各個(gè)危險(xiǎn)因素對(duì)于因變量的貢獻(xiàn)度不同，系數(shù)壓縮為0 時(shí)，log（λ）取值不同，見圖1A。使用10倍交叉驗(yàn)證后，log（λ）取最優(yōu)值時(shí)，lambda.1se為0.0395，此時(shí)LASSO 回歸篩選變量個(gè)數(shù)最優(yōu)，共篩選出7 個(gè)危險(xiǎn)因素，見圖1B。7 個(gè)危險(xiǎn)因素在LASSO 隊(duì)列中均有非零系數(shù)，分別為年齡、左室舒張末期內(nèi)徑、二尖瓣反流、三尖瓣反流、紅細(xì)胞分布寬度、血清尿酸、血尿素氮。多因素COX 回歸分析：將訓(xùn)練集中年齡、左室舒張末期內(nèi)徑、二尖瓣反流、三尖瓣反流、紅細(xì)胞分布寬度、血清尿酸、血尿素氮共7 個(gè)變量納入多因素COX 回歸分析，結(jié)果見表2?？梢娊?jīng)LASSO 回歸篩選出的7個(gè)變量均為影響慢性心力衰竭OS 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子且均為危險(xiǎn)因素。

2.3 列線圖模型的構(gòu)建

將多因素COX 回歸分析所得影響慢性心力衰竭總生存期的7 個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子均納入列線圖模型的構(gòu)建，見圖2。將每個(gè)自變量賦以不同分值，對(duì)照對(duì)應(yīng)的總分坐標(biāo)軸，各個(gè)分值相加后可以得出總分，根據(jù)總分對(duì)應(yīng)的1 年、5 年、10 年生存率坐標(biāo)軸，可得預(yù)測(cè)慢性心力衰竭1 年、5 年、10 年的生存率。

2.4 測(cè)試列線圖模型的準(zhǔn)確性

該模型訓(xùn)練集、驗(yàn)證集C-index 分別為0.782、0.791（P<0.05），表明該模型對(duì)于慢性心力衰竭總生存期有很好的預(yù)測(cè)作用，分別繪制1 年、5 年、10年校準(zhǔn)曲線后，可見該模型預(yù)測(cè)值與實(shí)際值有較好的準(zhǔn)確度，見圖3。進(jìn)一步繪制tdROC 曲線評(píng)估模型的區(qū)分度與準(zhǔn)確性，見圖4。訓(xùn)練集1 年、5 年、10 年ROC曲線下面積（the area under the ROC curve，AUC）分別為0.813、0.843、0.876，驗(yàn)證集分別為0.829、0.848、0.885，可見該模型擁有較好的區(qū)分度與準(zhǔn)確性。

3 討論

慢性心力衰竭病因復(fù)雜，影響慢性心力衰竭預(yù)后及長(zhǎng)期生存率的危險(xiǎn)因素有很多。本研究共得到7個(gè)影響慢性心力衰竭OS 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。研究發(fā)現(xiàn)年齡≥60 歲的慢性心力衰竭患者發(fā)生全因死亡的概率為<60 歲患者的2.2 倍（HR=2.20，95%CI：1.41～3.42，P<0.001）。有研究表明，心力衰竭的發(fā)病率及死亡率均隨年齡增長(zhǎng)而增加[8]，而年齡不僅與心力衰竭的病情進(jìn)展息息相關(guān)，更與心力衰竭合并癥（如高血壓、糖尿病等）的發(fā)生密切相關(guān)。據(jù)另一項(xiàng)研究表明，即使在有效控制這些合并癥后，年齡的增長(zhǎng)仍與心力衰竭的不良預(yù)后相關(guān)[9]。左室舒張末期內(nèi)徑是評(píng)估慢性心力衰竭心臟結(jié)構(gòu)與功能變化的重要指標(biāo)，本研究發(fā)現(xiàn)LVEDD≥60mm 的慢性心力衰竭患者發(fā)生不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)是LVEDD<60mm 患者的2.73 倍（HR=2.73，95%CI：1.94～3.85，P<0.001），與先前的研究結(jié)果一致，LVEDD 增大不僅預(yù)示著心臟收縮與舒張功能不全、心室重構(gòu)的發(fā)生，更與心力衰竭的不良預(yù)后密切相關(guān)[10]。本研究證實(shí)二尖瓣反流、三尖瓣反流均與心力衰竭預(yù)后獨(dú)立相關(guān)，且隨著反流面積的增加，心力衰竭患者生存率進(jìn)行性下降。與Cork 等[11]的研究結(jié)果一致。Li 等[12]在動(dòng)物試驗(yàn)中進(jìn)一步探究其機(jī)制后，發(fā)現(xiàn)二尖瓣反流一定程度上加劇了心肌細(xì)胞肌節(jié)的破壞與心臟偏心性重構(gòu)的形成，并最終導(dǎo)致心力衰竭生存率下降。三尖瓣反流的定量評(píng)估不僅是慢性心力衰竭獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，其常與二尖瓣反流并存于約30%的心力衰竭患者中，并與心力衰竭全因死亡率增高有關(guān)[13-14]。

紅細(xì)胞分布寬度反映了外周紅細(xì)胞大小異質(zhì)性，已被發(fā)現(xiàn)與心力衰竭預(yù)后密切相關(guān)[15]。Huang等[16]進(jìn)行的一項(xiàng)研究顯示，心力衰竭人群中，RDW每增加1%，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加1.1 倍。本研究發(fā)現(xiàn)RDW>14.6%的慢性心力衰竭患者全因死亡率為≤14.6%慢性心力衰竭患者的1.59 倍（HR=1.59，95%CI：1.15～2.2，P=0.005）。本研究另一項(xiàng)結(jié)果顯示血尿素氮升高（>8.3mmol/L）與心力衰竭不良預(yù)后相關(guān)（HR=2.33，95%CI：1.72～3.15，P<0.001），與Jujo 等[17]的研究結(jié)果一致，可能與血尿素氮升高后損傷內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)其釋放組織因子有關(guān)。高尿酸血癥在慢性心力衰竭人群中很常見，研究證明，血清尿酸升高為慢性心力衰竭發(fā)生不良結(jié)局的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[18-19]。本研究也證實(shí)血清尿酸升高的慢性心力衰竭患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯高于血清尿酸正常者（HR=1.74，95%CI：1.24～2.44，P=0.001）。

超聲心動(dòng)圖作為評(píng)估心臟結(jié)構(gòu)與功能的重要檢查，其通過超聲短波觀察心臟瓣膜功能、房室形態(tài)、室壁厚度等，可以判斷心臟及各血管的血流分布。近些年來，已被廣泛應(yīng)用于心血管疾病的識(shí)別和診斷[20]。在本次研究構(gòu)建的列線圖模型中，左室舒張末期內(nèi)徑、二尖瓣反流、三尖瓣反流均為超聲心動(dòng)圖參數(shù)，也證明超聲檢查能夠更加直觀地反映心臟的血流動(dòng)力學(xué)及形態(tài)結(jié)構(gòu)變化，及時(shí)判斷心力衰竭患者的病情進(jìn)展。

綜上，列線圖模型是一種可量化的臨床評(píng)分工具，其結(jié)合了可視化、個(gè)體化、方便簡(jiǎn)易等優(yōu)點(diǎn)，能夠?yàn)榕R床醫(yī)生提供可靠、準(zhǔn)確的臨床結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究通過LASSO 回歸篩選、多因素COX 回歸分析進(jìn)一步整合后，利用7 個(gè)危險(xiǎn)因素建立了一個(gè)能夠預(yù)測(cè)慢性心力衰竭長(zhǎng)期生存率的列線圖模型，通過內(nèi)部驗(yàn)證證實(shí)模型具有較好的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度與一致性，對(duì)臨床醫(yī)生評(píng)估慢性心力衰竭人群病情進(jìn)展、實(shí)現(xiàn)個(gè)體化管理有一定指導(dǎo)意義。

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（收稿日期：2022–01–16）

（修回日期：2023–02–19）