以蛋白酪氨酸磷酸酶1B為作用靶點(diǎn)的胰島素增敏劑的研究進(jìn)展

周海姍 賀曉立 何燕銘 袁莎莎 楊宏杰

摘 要 糖尿病是全球重要公共衛(wèi)生問題之一，也是導(dǎo)致高致殘率、高致死率的主要病種之一。胰島素抵抗是2型糖尿病的主要發(fā)病機(jī)制。蛋白酪氨酸磷酸酶1B（protein tyrosine phosphatase 1B， PTP1B）可使胰島素受體和胰島素受體底物去磷酸化，是胰島素信號通路的關(guān)鍵負(fù)調(diào)控因子，亦是2型糖尿病治療的有效作用靶點(diǎn)。近年來，開發(fā)PTP1B抑制劑以治療胰島素抵抗已成為糖尿病研究領(lǐng)域中的熱點(diǎn)之一。本文介紹以PTP1B為作用靶點(diǎn)的胰島素增敏劑的研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞 2型糖尿病 蛋白酪氨酸磷酸酶1B 胰島素抵抗 胰島素信號通路

中圖分類號：R977.15 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1006-1533（2023）07-0076-05

引用本文 周海姍， 賀曉立， 何燕銘， 等. 以蛋白酪氨酸磷酸酶1B為作用靶點(diǎn)的胰島素增敏劑的研究進(jìn)展[J]. 上海醫(yī)藥， 2023， 44（7）： 76-80.

基金項(xiàng)目：上海申康醫(yī)院發(fā)展中心臨床創(chuàng)新三年行動(dòng)計(jì)劃項(xiàng)目（SHDC12019124）

Research progress of insulin sensitizers targeting protein tyrosine phosphatase 1B

ZHOU Haishan， HE Xiaoli， HE Yanming， YUAN Shasha， YANG Hongjie

（Department of Endocrinology， Yueyang Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine， Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 200437， China）

ABSTRACT Diabetes is an important public health problem in the world and also a major disease that causes high disability and high death. Insulin-resistance is the main pathogenesis of type 2 diabetes （T2DM）. Protein tyrosine phosphatase 1B （PTP1B）， which dephosphorylates insulin receptors and insulin receptor substrate proteins， is a key negative regulator of the insulin signaling pathway and an effective target for the treatment of T2DM. In recent years， the development of new PTP1B inhibitors for the treatment of insulin-resistance has become one of the hot spots in the research field of diabetes. The research progress of insulin sensitizers targeting PTP1B are summarized in this article.

KEY WORDS type 2 diabetes； protein tyrosine phosphatase 1B； insulin-resistance； insulin signaling pathway

糖尿病是全球重要公共衛(wèi)生問題之一。其中，2型糖尿病是由胰島素抵抗、慢性高血糖狀態(tài)和/或β細(xì)胞功能障礙而引起的一種代謝紊亂綜合征，可導(dǎo)致神經(jīng)、眼、足、肝、腎、心血管等組織或器官出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥。目前，盡管抗糖尿病藥物數(shù)量不少，但因存在不良反應(yīng)等問題，臨床上仍期待有更安全、更有效的2型糖尿病治療新藥。

蛋白酪氨酸磷酸酶1B（protein tyrosine phosphatase 1B， PTP1B）是胰島素信號通路的負(fù)調(diào)控因子[1]。PTP1B可降低胰島素受體的磷酸化程度，引起胰島素抵抗，而抑制PTP1B則能提高胰島素受體的敏感性，并具有治療胰島素抵抗相關(guān)疾病的潛力。因此，目前人們正在開發(fā)安全、有效的高特異性PTP1B抑制劑，以期用于2型糖尿病治療。本文概要介紹以PTP1B為作用靶點(diǎn)的胰島素增敏劑的研究進(jìn)展。

1 PTP1B的結(jié)構(gòu)和功能

蛋白酪氨酸磷酸酶家族（protein tyrosine phosphatases， PTPs）具有調(diào)控機(jī)體多種細(xì)胞增殖、分化和免疫應(yīng)答等生物功能。首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的PTP是PTP1B，是從人胎盤中純化得到的。PTP1B是一種相對分子質(zhì)量為37 kDa的胞質(zhì)內(nèi)酪氨酸磷酸酶[2-4]，其由435個(gè)氨基酸組成，有1個(gè)C端疏水結(jié)構(gòu)域、2個(gè)富含脯氨酸的結(jié)構(gòu)域和1個(gè)N端催化結(jié)構(gòu)域，其中催化結(jié)構(gòu)域由氨基酸殘基30 ～ 278組成，具體包括磷酸結(jié)合環(huán)、WPD環(huán)和芳基磷酸結(jié)合位點(diǎn)。編碼PTP1B的蛋白酪氨酸磷酸酶N1基因位于染色體20q13上，這是一個(gè)與2型糖尿病相關(guān)的基因組區(qū)域[5]，廣泛存在于機(jī)體的肝臟、脂肪、肌肉和大腦等器官或組織中。

蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinases， PTKs）為磷酸化酶，而PTPs為去磷酸化酶，它們協(xié)同維持蛋白酪氨酸磷酸化的平衡。PTP1B的主要生物功能是催化胰島素受體和胰島素受體底物蛋白酪氨酸去磷酸化，但PTP1B的這種功能也會(huì)受到其本身被氧化、亞硝基化、磺?；⒘姿峄退狻⒘呀獾壬镞^程的影響[6]。PTP1B參與機(jī)體多種信號通路，其功能失調(diào)會(huì)引發(fā)糖尿病、自身免疫疾病和腫瘤等多種疾病[6]。

2 PTP1B與胰島素信號通路

PTP1B是機(jī)體胰島素敏感性和能量平衡的關(guān)鍵調(diào)控因子[7]。在胰島素信號通路中，胰島素與胰島素受體結(jié)合引起胰島素受體構(gòu)象變化，由此激活胰島素受體自磷酸化，并磷酸化下游的胰島素受體底物1，進(jìn)而激活磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidylinositol-3 kinase， PI3K）-蛋白激酶B（Akt）信號通路，使葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4被轉(zhuǎn)移到細(xì)胞表面并攝取細(xì)胞中的葡萄糖。PTP1B主要參與胰島素的PI3K-Akt信號通路，其可使胰島素受體及其下游蛋白中的磷酸酪氨酸殘基去磷酸化，從而阻斷PI3K-Akt信號通路，引起胰島素抵抗，最終導(dǎo)致2型糖尿病[7]。因此，抑制PTP1B即能相對提高胰島素受體的磷酸化程度，增強(qiáng)胰島素的應(yīng)答能力，促進(jìn)細(xì)胞對葡萄糖的攝取。

Cicirelli等[8]于1990年首次通過細(xì)胞實(shí)驗(yàn)揭示了PTP1B在胰島素信號通路中起負(fù)調(diào)控作用。然后有研究發(fā)現(xiàn)，敲除2型糖尿病大鼠的PTP1B基因后，大鼠的胰島素敏感性顯著增強(qiáng)，糖尿病癥狀改善[9]；敲除健康小鼠的PTP1B基因，小鼠的胰島素敏感性增強(qiáng)，高糖脂喂養(yǎng)仍不會(huì)引發(fā)2型糖尿病和肥胖[10]。PTP1B可使胰島素受體和胰島素受體底物去磷酸化，從而抑制胰島素信號通路，而2型糖尿病時(shí)PTP1B過度表達(dá)，故PTP1B是2型糖尿病治療的有效作用靶點(diǎn)。

3 以PTP1B為作用靶點(diǎn)的胰島素增敏劑

目前，人們正在開發(fā)以PTP1B為作用靶點(diǎn)的胰島素增敏劑。其中，作為人工合成物質(zhì)，ertiprotafib、trodusquemine（MSI-1436）和JTT-551雖曾進(jìn)入臨床試驗(yàn)，但都未獲成功[7]，現(xiàn)只有ISIS-PTP1BRx順利完成了用于2型糖尿病治療的Ⅱ期臨床試驗(yàn)[11]。此外，人們也在開發(fā)自天然植物提取的和中藥復(fù)方類的PTP1B抑制劑，以期用于治療胰島素抵抗和2型糖尿病。

3.1 人工合成的PTP1B抑制劑

Sánchez-Alonso等[12]發(fā)現(xiàn)，一些合成的吡咯并[1， 2-a]喹噁啉-5-鎓鹽類化合物和4， 5-二氫吡咯并[1， 2-a]喹噁啉類化合物具有PTP1B抑制活性（1 μmol/L時(shí)的抑制率為37% ～ 53%，半抑制濃度為0.25 ～ 1.90 μmol/L），它們能通過增強(qiáng)小鼠成肌細(xì)胞C2C12細(xì)胞對葡萄糖的攝取而表現(xiàn)出胰島素樣的作用。Jiang等[13]合成并篩選到5-[3-溴-2-（2， 3-二溴-4， 5-二甲氧基芐基）-4， 5-二甲氧基芐叉基]噻唑烷-2， 4-二酮，發(fā)現(xiàn)其是一種有效的PTP1B抑制劑（半抑制濃度為0.86 μmol/L），50 mg/kg劑量給藥就可顯著降低BKS-db糖尿病小鼠的血糖水平。Zhou等[14]從山杜鵑中分離出莫樂酮A、B、C，3種天然存在的高度功能化的5， 6-開環(huán)木藜蘆烷型二萜類化合物，發(fā)現(xiàn)莫樂酮B 3-O-硫酸酯具有顯著的PTP1B抑制活性（半抑制濃度為0.22 μmol/L）。

Hong等[15]以海洋微生物土曲霉次生代謝產(chǎn)物為原料合成了一些丁內(nèi)酯Ⅰ類似物，篩選發(fā)現(xiàn)BL-3、4、5、6能有效抑制PTP1B活性（半抑制濃度分別為25.72、28.53、24.61和17.15 μmol/L），降低人肝胚胎瘤細(xì)胞HepG2細(xì)胞的胰島素抵抗和葡萄糖水平。Maheshwari等[16]設(shè)計(jì)、合成了一些N-[3-（1H-四唑-5-基）苯基]乙酰胺衍生物，篩選發(fā)現(xiàn)NM-14對PTP1B活性的抑制能力最強(qiáng)（30 μmol/L時(shí)的抑制率為88.83%，半抑制濃度為1.88μmol/L）。Xie等[17]合成了一些2-乙氧基-4-（甲氧基甲基）苯甲酰胺衍生物，發(fā)現(xiàn)化合物10m表現(xiàn)出較高的PTP1B抑制活性（半抑制濃度為0.07 μmol/L），能促進(jìn)HepG2細(xì)胞對葡萄糖的攝取。

3.2 自天然植物提取的PTP1B抑制劑

Nasrollahi等[18]的研究發(fā)現(xiàn)，黃秋葵的黃酮類提取物能提高過氧化物酶體增殖物激活受體α的活性，從而改善糖尿病大鼠的血糖和脂質(zhì)水平。Genovese等[19]的研究發(fā)現(xiàn)，表沒食子兒茶素沒食子酸酯是一種非競爭性PTP1B抑制劑，體外試驗(yàn)證實(shí)茶的提取物能提高胰島素受體活性和增強(qiáng)胰島素敏感性。Chen等[20]從雞嘴簕中分離出木薯烷型二萜類化合物cass-13（15）-en-16，12-olide，發(fā)現(xiàn)其具有PTP1B抑制活性（半抑制濃度為217.45μmol/L）。Gao等[21]從一種西沙軟珊瑚中分離出一種海兔烷型二萜類化合物克拉維醇E，后者具有PTP1B抑制活性（半抑制濃度為14.5 μg/mL）。

Zhou等[22]發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷能抑制PTP1B并有效改善HepG2細(xì)胞的胰島素抵抗。Yang等[23]用70%乙醇自何首烏的干根中提取并分離出4種何首烏苷，發(fā)現(xiàn)它們均具有明顯抑制PTP1B的作用（半抑制濃度為1.2 ～ 4.6 μmol/L）。Wang等[24]的研究發(fā)現(xiàn)，水飛薊種子和果實(shí)中含有的黃酮木脂素類化合物水飛薊賓A和異水飛薊賓B具有PTP1B抑制活性（半抑制濃度分別為1.54和1.37 μmol/L）。梅月菊等[25]的研究發(fā)現(xiàn)，遠(yuǎn)志的氯仿提取物具有較好的PTP1B抑制活性（半抑制濃度為1.21μg/mL），抑制活性主要來自于該提取物中的口山酮類化合物和少量的甾醇類、脂肪酸類化合物。Khanal等[26]研究了孟加拉榕樹皮的水醇提取物，發(fā)現(xiàn)其中有3種熊果酸類似物對PTP1B的抑制活性較高。Yu等[27]從靈芝中提取到一種天然超支化蛋白聚糖，發(fā)現(xiàn)其降血糖作用與二甲雙胍和羅格列酮相當(dāng)，可提高胰島素分泌指數(shù)，修復(fù)胰島功能。研究發(fā)現(xiàn)，該靈芝蛋白聚糖能通過抑制PTP1B活性（半抑制濃度為15.4 μg/mL）而減輕胰島素抵抗[28]，并具有改善線粒體介導(dǎo)的能量代謝、抗氧化應(yīng)激等與PTP1B抑制活性相關(guān)的作用[29]。

3.3 中藥復(fù)方類PTP1B抑制劑

王美子[30]的研究發(fā)現(xiàn)，益糖康具有PTP1B抑制活性，能通過調(diào)控胰島素信號通路而減輕胰島素抵抗，有效治療2型糖尿病。李娟等[31]的研究發(fā)現(xiàn)，中藥復(fù)方FF16能抑制PTP1B的活性（10 mg/L時(shí)的抑制率為87.7%，半抑制濃度為0.225 mg/L），小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其有明顯的胰島素增敏作用。薄海美等[32-33]的研究發(fā)現(xiàn)，滋腎清肝降糖方能夠抑制2型糖尿病大鼠肝臟中PTP1B的表達(dá)，從而提高大鼠血漿胰島素水平和胰島素敏感指數(shù)。李雪等[34]的研究發(fā)現(xiàn)，芪桑方能夠下調(diào)2型糖尿病大鼠肝臟中PTP1B的表達(dá)。劉霞等[35]的研究顯示，平肥2號方能調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞的大小，抑制PTP1B、PI3K p85的表達(dá)，從而增強(qiáng)胰島素信號傳導(dǎo)。范朝華等[36]的研究顯示，以靈芝為君藥的芪貞降糖方能促進(jìn)胰島素信號傳導(dǎo)，減輕胰島素抵抗，從而降低2型糖尿病患者的血糖和糖化血紅蛋白水平。

4 結(jié)語

PTP1B在胰島素信號通路中起著重要作用，是2型糖尿病治療的有效作用靶點(diǎn)。中醫(yī)藥具有多靶點(diǎn)、不良反應(yīng)小的優(yōu)勢，開發(fā)中藥類PTP1B抑制劑具有巨大的潛力，相關(guān)研究進(jìn)展值得關(guān)注。

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