急性腦梗塞患者溶栓后END發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建及急救優(yōu)化方案的預(yù)防效果

邊 麗,張秀梅,李 妍,楊國(guó)防

(河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 1.急診科;2.腦病診療中心,河南 鄭州450000)

腦血管疾病(CVD)是目前人類(lèi)的三大死因之一[1],其中急性腦梗死(ACI)是CVD的典型類(lèi)型[2]。靜脈溶栓治療是目前臨床治療ACI的常用措施。研究發(fā)現(xiàn)[3],在患者發(fā)病的3～4.5 h內(nèi)及時(shí)應(yīng)用阿替普酶靜脈溶栓可有效降低患者死亡和殘疾的風(fēng)險(xiǎn)。但近期有報(bào)道指出[4],ACI患者在接受阿普替酶溶栓治療后的24 h內(nèi)癥狀波動(dòng)較大,雖然多數(shù)患者的臨床癥狀可獲得明顯的改善,但仍存在部分患者的病情不但未能改善,甚至發(fā)生早期神經(jīng)功能惡化(END)。據(jù)調(diào)查顯示[5],ACI患者溶栓治療后END的發(fā)生率高達(dá)5%～40%,一旦發(fā)生END,則會(huì)進(jìn)一步加重ACI患者的神經(jīng)功能損傷,導(dǎo)致不良預(yù)后。Seners P等[6]研究發(fā)現(xiàn),END是影響ACI患者短期預(yù)后的重要因素,且與住院患者的死亡率密切相關(guān)。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于ACI患者靜脈溶栓后發(fā)生END的危險(xiǎn)因素的調(diào)查研究較多,但結(jié)論尚未完全統(tǒng)一,且不同研究所構(gòu)建的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型也存在明顯差異[7]。本研究通過(guò)回顧性分析明確影響ACI患者溶栓治療后發(fā)生END的風(fēng)險(xiǎn)因素,并以此構(gòu)建評(píng)分預(yù)測(cè)模型和優(yōu)化急救方案,旨在進(jìn)一步改善此類(lèi)患者的臨床預(yù)后,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019年1月～2021年12月期間,于發(fā)病4.5 h內(nèi)在河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受靜脈溶栓的所有ACI患者,患者的診斷均符合《急性腦卒中急診急救中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)2018版》[8]中ACI的診斷標(biāo)準(zhǔn),根據(jù)是否發(fā)生END,分為END組和無(wú)END組,其中END的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《急性腦卒中急診急救中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)2018版》[7]：溶栓后24 h內(nèi)任意時(shí)間內(nèi)NIHSS評(píng)分較基線期增幅超過(guò)4分或死亡。經(jīng)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后最終有120例患者納入本研究,其中END組21例,無(wú)END組99例。本研究已獲得河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)(倫理批件號(hào)為： 2021HL-055)。

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1)所有患者的診斷均符合《急性腦卒中急診急救中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)2018版》[8]中ACI的診斷標(biāo)準(zhǔn);2)首次發(fā)病,且發(fā)病時(shí)間<4.5 h;3)癥狀持續(xù)時(shí)間>30 min,且溶栓前無(wú)明顯改善;4)無(wú)溶栓治療禁忌癥,可耐受阿普替酶溶栓治療;5)臨床資料完整,且依從性較好;6)均知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1)伴有活動(dòng)性出血者;2)合并凝血功能障礙及急、慢性感染者;3)近3個(gè)月內(nèi)有腦卒中或腦外傷病史者;4)降壓治療后血壓仍>185/110 mmHg者;5)血糖水平低于2.7 mmol/L者;6)同時(shí)參與其他臨床研究者。

1.3 方法

1.3.1靜脈溶栓方法 于患者發(fā)病4.5 h內(nèi)給予阿普替酶(德國(guó)勃林格殷格翰制藥有限公司,批準(zhǔn)文號(hào)：S20160055,規(guī)格：50 mg/支)靜脈溶栓治療,劑量為0.9 mg/kg,體重>100 kg者均給予90 mg,首次劑量為總劑量的10%,并于1 min內(nèi)完成靜脈推注,余下90%在1 h內(nèi)靜脈滴注完成,臨床醫(yī)師應(yīng)密切觀察患者溶栓過(guò)程中的生命體征及神經(jīng)功能情況。

1.3.2資料收集 收集入組病人的一般資料和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。一般資料包括患者的性別、年齡、既往病史(糖尿病、高血壓、房顫等)、飲酒及吸煙史、首次發(fā)病時(shí)間、藥物治療情況(抗血小板聚集藥物及他汀類(lèi)藥物)、發(fā)病至靜脈溶栓時(shí)間(ONT)、入院至靜脈溶栓時(shí)間(DNT)、基線期美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分、TOAST分型、大腦中動(dòng)脈高密度征(HMCAS) 及入院血壓水平(舒張壓、收縮壓)等。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：溶栓前血糖、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、纖維蛋白原、D-二聚體等。HMCAS由兩名有經(jīng)驗(yàn)的影像學(xué)醫(yī)師進(jìn)行共同診斷,取兩者商討后一致意見(jiàn)作為最終結(jié)果。

各項(xiàng)收集指標(biāo)定義：體質(zhì)量指數(shù)(BMI)是指用體重公斤數(shù)除以身高米數(shù)平方得出的指數(shù),即身體質(zhì)量指數(shù)[9];吸煙史：當(dāng)前吸煙或有至少30包年的吸煙史(每天吸煙的包數(shù)乘以吸煙的年數(shù),如每天1包吸30年或每天2包吸15年)[10];飲酒史：過(guò)去12個(gè)月男性每周飲用乙醇大于或相等于210 g,女性大于或相等于140 g[11];高血壓：舒張壓(低壓)≥90 mmHg和或收縮壓(高壓)≥140 mmHg[12];糖尿病：(1)有典型的糖尿病癥狀,如多飲、多食、多尿、消瘦等,隨機(jī)的血漿葡萄糖水平≥11.1 mmol/L。(2)空腹血漿葡萄糖水平≥7.0 mmol/L(3)糖負(fù)荷后兩小時(shí)的血糖,血漿葡萄糖水平≥11.1 mmol/L[13]。房顫：指心房規(guī)則有序的電活動(dòng)紊亂喪失,而代之以快速無(wú)序的顫動(dòng)波[14]。

1.3.3急救優(yōu)化方案干預(yù) 根據(jù)多因素分析結(jié)果和預(yù)測(cè)評(píng)分模型對(duì)急救方案進(jìn)行優(yōu)化,具體如下;患者收治入院時(shí),盡快完善神經(jīng)功能評(píng)估和相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查,并評(píng)分預(yù)測(cè)模型評(píng)估篩選高危人群(評(píng)分>5分者),評(píng)估其發(fā)生END的風(fēng)險(xiǎn),制定針對(duì)性的急救優(yōu)化方案,具體如下：(1)預(yù)檢護(hù)士在接受患者首先快速評(píng)估患者的病情,并采用本研究所構(gòu)建的預(yù)測(cè)評(píng)分模型篩查END患者高危,并經(jīng)其分診至急診神經(jīng)內(nèi)科,由臨床醫(yī)師進(jìn)行進(jìn)一步診治,確定其處于接受溶栓治療的最佳時(shí)間窗內(nèi)。(2)急診護(hù)士在最短時(shí)間內(nèi)將患者轉(zhuǎn)移至急診復(fù)蘇室,并啟動(dòng)綠色救治通道,準(zhǔn)備急救物品,并于5 min內(nèi)建立靜脈通路,并監(jiān)測(cè)其生命體征,同時(shí)完成常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查。(3)醫(yī)護(hù)人員陪同患者完善CT檢查,并在檢查完畢后將其送至卒中單元,接受溶栓治療。(4)在溶栓治療過(guò)程中依據(jù)醫(yī)師指示準(zhǔn)確給藥。(5)溶栓干預(yù)完成后觀察患者是否并發(fā)癥,尤其是出血,注意觀察患者是否出現(xiàn)明顯出血現(xiàn)象,靜脈溶栓后有無(wú)寒戰(zhàn)、皮疹及發(fā)熱等不良反應(yīng)發(fā)生,一旦發(fā)現(xiàn)異常,立即報(bào)告醫(yī)師進(jìn)行處理。并于干預(yù)前后調(diào)查患者的神經(jīng)功能缺損程度(NDS)評(píng)分、日常生活能力(ADL) 評(píng)分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 ACI患者溶栓治療后發(fā)生END的相關(guān)因素的單因素分析

2.1.1END組與無(wú)END組患者的一般資料比較 120例AC1患者中21例患者在接受溶栓治療后發(fā)生END,發(fā)生率為17.5%;END組中男11例,女性10例,年齡處于49～76歲,平均(65.23±6.41)歲;無(wú)END組中男、女分別為48例和51例,年齡范圍為50～75歲,平均(60.37±8.42)歲。其中END組中年齡≥60歲、合并房顫、HMCAS陽(yáng)性的患者人數(shù)比例均明顯高于無(wú)END組,基線期NIHSS評(píng)分也較無(wú)END組顯著偏高(均P<0.05);兩組性別、BMI、飲酒吸煙史、高血壓史、糖尿病史及TOAST分型差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的一般資料比較

2.1.2END組與無(wú)END組患者的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較 兩組溶栓治療前收縮壓、舒張壓及纖維蛋白原水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);END組溶栓前血糖、白細(xì)胞計(jì)數(shù)及D-二聚體水平均高于無(wú)END組(P<0.05),見(jiàn)表2。

表2 END組與無(wú)END組患者的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較

2.2 影響ACI患者溶栓后END發(fā)生的臨床因素logistic回歸分析

將單因素分析中篩選所得的相關(guān)因素代入logistic模型之中進(jìn)行多因素分析。自變量包括合并房顫、年齡、溶栓前NIHSS評(píng)分、HMCAS、溶栓前血糖、溶栓前D-二聚體及溶栓前白細(xì)胞計(jì)數(shù)等,以患者溶栓后發(fā)生END(定義“否”=0,“是”=1)為因變量,進(jìn)行二元logistic回歸分析,結(jié)果顯示：年齡≥60歲、HMCAS陽(yáng)性、合并房顫、基線NIHSS評(píng)分偏高及溶栓前血糖、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、D-二聚體水平偏高均是影響ACI患者溶栓后發(fā)生END的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05),見(jiàn)表3、表4。采用Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度對(duì)預(yù)測(cè)模型進(jìn)行檢驗(yàn),結(jié)果顯示,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.241,P>0.05)。

表3 變量賦值表

表4 影響ACI患者溶栓后發(fā)生END的多因素分析

2.3 預(yù)測(cè)評(píng)分模型的建立及預(yù)測(cè)效能分析

以logstic回歸系數(shù)最小的溶栓前血糖作為分母,其他因素作為分子進(jìn)行計(jì)算,將計(jì)算結(jié)果進(jìn)行四舍五入,取整數(shù)作為項(xiàng)目得分[15],分值為1～3分,總分范圍為1～11分。采用ROC曲線分析預(yù)測(cè)評(píng)分模型的預(yù)測(cè)效能,結(jié)果顯示,END預(yù)測(cè)評(píng)分預(yù)測(cè)ACI患者溶栓后24 h內(nèi)發(fā)生END的AUC為0.905(0.832～0.977),靈敏度和特異度分別為87.54%和82.48%,截?cái)嘀禐?分(預(yù)測(cè)評(píng)分),約登指數(shù)為0.700,見(jiàn)圖1。

圖1 預(yù)測(cè)評(píng)分模型預(yù)測(cè)ACI患者溶栓后發(fā)生END的ROC曲線

2.4 急救優(yōu)化方案的預(yù)防效果

干預(yù)后的ACI患者溶栓后END發(fā)生率為3.33%(2/60),較先前統(tǒng)計(jì)的END發(fā)生率明顯降低(17.50%,21/120);與干預(yù)前相比,干預(yù)后的ACI患者的NDS評(píng)分明顯降低,ALD評(píng)分顯著升高(P<0.05),見(jiàn)表5。

表5 急救優(yōu)化方案干預(yù)前后ACI患者的NDS評(píng)分和ADL評(píng)分比較

3 討論

大量臨床證據(jù)顯示[16-17],ACI患者病情早期較不穩(wěn)定,即使在入院后接受積極治療,仍有可能出現(xiàn)END。且與無(wú)END患者相比,發(fā)生END的ACI患者的病情明顯更重,且致殘率、致死率也更高。由此可見(jiàn),在腦梗死發(fā)病早期準(zhǔn)確判斷ACI患者發(fā)生不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn),并及時(shí)制定科學(xué)、有效的診療措施,對(duì)改善其臨床結(jié)局具有重要的意義。目前關(guān)于ACI患者發(fā)生END的研究多圍繞病死率、致死率及改善措施的探索,且關(guān)于影響ACI患者溶栓治療后發(fā)生END風(fēng)險(xiǎn)的影響因素研究尚未統(tǒng)一結(jié)論。筆者認(rèn)為,對(duì)于社會(huì)及卒中心新臨床試驗(yàn)而言,與降低ACI患者病死率相比,盡可能改善ACI患者的預(yù)后意義更大。

由于不同研究衡量END嚴(yán)重程度的診斷標(biāo)準(zhǔn)、評(píng)分估計(jì)及END發(fā)生的時(shí)間窗存在差異,各個(gè)研究對(duì)END的定義也不盡相同,針對(duì)END展開(kāi)的多因素分析研究結(jié)論也各不相同。本研究中以靜脈溶栓后24 h內(nèi)NIHSS評(píng)分較基線期增加超4分或?qū)е滤劳鲞@一概念定義END的發(fā)生。本文結(jié)果顯示,END的發(fā)生率為17.5%,與學(xué)者秦錦標(biāo)等[18]報(bào)道的17.5%一致,較Kimura T等[19]報(bào)道結(jié)果偏低,分析其原因可能是與END的定義不一致有關(guān)。

本研究中l(wèi)ogstic回歸分析結(jié)果顯示,年齡≥60歲,合并房顫、基線NIHSS評(píng)分偏高及溶栓前血糖、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、D-二聚體水平偏高均是影響END發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。下文將圍繞以上因素展開(kāi)分析：(1)年齡。隨著患者年齡的增長(zhǎng),其各項(xiàng)身體素質(zhì)也呈現(xiàn)逐漸降低的趨勢(shì),血管功能調(diào)節(jié)能力減退,導(dǎo)致其發(fā)生惡性腦水腫、腦出血等風(fēng)險(xiǎn)更高,繼而發(fā)生END。(2)合并房顫。有研究發(fā)現(xiàn)[20],伴有房顫的心源性栓子大小較動(dòng)脈粥樣硬化性栓子更大,阻塞大血管的風(fēng)險(xiǎn)更高,一旦大血管發(fā)生阻塞,血流動(dòng)力學(xué)便會(huì)發(fā)生改變,進(jìn)一步影響腦組織低灌注,引發(fā)END。本研究結(jié)果顯示,合并房顫是導(dǎo)致ACI患者溶栓治療后發(fā)生END的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,與既往研究[21]結(jié)論一致。(3)基線NIHSS評(píng)分偏高也是引發(fā)END的高危因素。NIHSS評(píng)分較高在一定程度上預(yù)示著ACI患者的神經(jīng)損傷較重,發(fā)生惡性腦水腫及出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)更高,因而與NIHSS評(píng)分較低的患者相比,高NIHSS評(píng)分患者發(fā)生END的可能性更大。但也有學(xué)者認(rèn)為[22],基線NIHSS評(píng)分并不是影響END發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素,這可能是因?yàn)樵撗芯恐谐o脈溶栓治療患者以外,還納入了部分橋接治療患者。(4)此外,本研究中還發(fā)現(xiàn)HMCAS也是影響END發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。HMCSA的發(fā)生與血栓或栓塞存在一定關(guān)聯(lián)。有研究發(fā)現(xiàn)[23],HMCAS陽(yáng)性患者在發(fā)病24 h后的腦梗死面積較陰性者顯著偏大,且NIHSS評(píng)分更高。缺血進(jìn)展是導(dǎo)致靜脈溶栓治療后24 h出現(xiàn)END的主要原因,吳亞武等[24]研究發(fā)現(xiàn),TOAST分型中大血管粥樣硬化患者發(fā)生END的比例更高,支持本研究結(jié)論。(5)溶栓前血糖、白細(xì)胞計(jì)數(shù)及D-二聚體水平偏高也是影響ACI患者溶栓治療后發(fā)生END的高危因素。較高血糖水平的可促進(jìn)腦水腫的發(fā)生發(fā)展,且處于危險(xiǎn)邊緣的低灌注腦組織更易形成新的梗死,導(dǎo)致預(yù)后不良[20]。而早期白細(xì)胞的聚集與粘附會(huì)對(duì)腦組織局部血液循環(huán)通暢性造成不良影響,阻礙側(cè)支循環(huán)的有效建立[21]。此外,Steinbrecher O等[25]研究發(fā)現(xiàn),腦卒中24 h內(nèi)D-二聚體水平的升高與ACI患者出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)的升高、發(fā)生不良預(yù)后結(jié)局相關(guān),這與本研究結(jié)論相似。

為進(jìn)一步提高臨床對(duì)END高危人群的識(shí)別效率,筆者根據(jù)OR值擬合出END預(yù)測(cè)評(píng)分量表,并采用ROC曲線分析該預(yù)測(cè)模型的診斷價(jià)值,結(jié)果顯示,END預(yù)測(cè)評(píng)分預(yù)測(cè)ACI患者溶栓后24 h內(nèi)發(fā)生END的AUC為0.905(0.832～0.977),靈敏度和特異度分別為87.54%和82.48%,截?cái)嘀禐?分,提示本研究所構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型診斷效能較高。此外,根據(jù)多因素分析結(jié)果對(duì)急救方案進(jìn)行優(yōu)化,對(duì)新納入的ACI患者實(shí)施干預(yù),結(jié)果發(fā)現(xiàn),ACI患者溶栓后END發(fā)生率和NDS評(píng)分均明顯降低,ADL評(píng)分升高,提示本研究所構(gòu)建的急救優(yōu)化方案具有較好的預(yù)防效果。但本研究未能通過(guò)前瞻性病例對(duì)照方法開(kāi)展進(jìn)一步的分析,且樣本量較小,均源于本院的單樣本,可推廣性不強(qiáng),有待后續(xù)通過(guò)多中心、大樣本量的前瞻性對(duì)照研究驗(yàn)證結(jié)論的準(zhǔn)確性。

綜上所述,年齡≥60歲、HMCAS陽(yáng)性、基線NIHSS評(píng)分偏高、合并房顫及溶栓前血糖、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、D-二聚體水平偏高等因素均是影響END發(fā)生的高危因素,且本研究所構(gòu)建的預(yù)測(cè)評(píng)分模型對(duì)END的診斷價(jià)值較高,急救優(yōu)化方案預(yù)防效果較好,可在ACI患者靜脈溶栓治療前實(shí)施干預(yù),從而改善ACI患者的預(yù)后、提高ACI患者的生活能力。