皮內(nèi)針對(duì)緩解腫瘤患者化療相關(guān)性惡心嘔吐癥狀的Meta分析

張敬， 徐京巾， 郭紅， 李野， 唐玲

（1.河北省邯鄲市中心醫(yī)院 護(hù)理部， 河北 邯鄲， 056000；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)護(hù)理學(xué)院， 北京， 100029；3.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院護(hù)理部， 北京， 100078）

惡性腫瘤已成為危害中國(guó)居民健康的主要原因。根據(jù)GLOBOCAN2018顯示，我國(guó)腫瘤發(fā)病率和死亡率均高于全球平均水平［1］。隨著人口老齡化、工業(yè)化、城市化進(jìn)程加劇，人民群眾的生活方式隨之改變，不良生活方式、感染、家族史、空氣污染、職業(yè)暴露等因素使得癌癥患病率逐年上升，中國(guó)癌癥負(fù)擔(dān)日益加重［2］?；熓怯糜谥委煇盒阅[瘤的主要手段之一［3］，用于治療惡性腫瘤的化療藥物多作用于胃腸道上皮細(xì)胞可引起不同程度的胃腸道反應(yīng)，其中化療相關(guān)性惡心嘔吐（CINV）是化療過程中最常見的不良反應(yīng)，發(fā)生率為70～80%［4］，CINV嚴(yán)重影響著腫瘤患者的生活質(zhì)量，加重患者的精神負(fù)擔(dān)，使其對(duì)化療產(chǎn)生恐懼，降低其化療依從性。此外，CINV還可能引起患者發(fā)生脫水、電解質(zhì)紊亂、營(yíng)養(yǎng)不良等并發(fā)癥，不利于患者的抗腫瘤治療。

目前治療CINV的主要藥物為5-HT3受體拮抗劑，有研究表明該類藥物可能引起頭痛和便秘等不良反應(yīng)，且價(jià)格昂貴［5］。皮內(nèi)針療法是以撳針刺入并固定于腧穴部位皮內(nèi)或皮下，進(jìn)行較長(zhǎng)時(shí)間埋藏的一種方法，能夠產(chǎn)生微弱而較長(zhǎng)時(shí)間的刺激，以達(dá)到防治疾病的目的［6］。國(guó)內(nèi)不少研究表明皮內(nèi)針對(duì)于CINV具有較好的療效，且不良反應(yīng)少、價(jià)格低廉。本文檢索相關(guān)研究，通過篩選后進(jìn)行Meta分析，旨在研究皮內(nèi)針對(duì)CINV的防治效果，以期為臨床防治CINV提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②研究對(duì)象：年齡≥18歲，接受化療的腫瘤患者，腫瘤類型不限；③干預(yù)措施：觀察組為皮內(nèi)針＋常規(guī)治療，對(duì)照組為常規(guī)治療。本研究中的常規(guī)治療指的是預(yù)防性使用止吐藥，止吐藥均為5-HT3受體拮抗劑如昂丹司瓊、托烷司瓊、格拉司瓊單用或聯(lián)合地塞米松。④結(jié)局指標(biāo)：緩解嘔吐的總有效率；惡心嘔吐嚴(yán)重程度（評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不限）；惡心嘔吐生活功能指數(shù)（FLIE）評(píng)分；首次嘔吐時(shí)間。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①非中、英文文獻(xiàn)；②數(shù)據(jù)不全；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、the Cochrane Central Register of Controlled Trials （CENTAL）、Web of Science、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、維普（VIP）和萬方數(shù)據(jù)庫(kù)（Wanfang Data）。檢索時(shí)間均為建庫(kù)至2022年11月1日，同時(shí)輔助手工檢索與本研究相關(guān)的參考文獻(xiàn)，如遇資料缺乏、實(shí)驗(yàn)報(bào)告不詳時(shí)，與主要作者通過電子郵件進(jìn)行聯(lián)系獲取，盡量增加納入的文獻(xiàn)資料。英文檢索詞為“intradermal needle、intradermal imbedding needle、subcutaneous needle、drug therapy、chemotherap、pharmacotherapy、chemo*、chemical、chemotherapeutic、chemotherapeutant、 vomiting、 vomit *、 emesis、nausea?！敝形臋z索詞為“皮內(nèi)針、撳針、穴位埋針、化療、惡心、嘔吐、胃腸道反應(yīng)”，采用主題詞聯(lián)合自由詞檢索。兩名研究者按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立檢索篩查，并使用NoteExpress進(jìn)行文獻(xiàn)管理，如遇分歧，由第三名研究者加入討論決定。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

按照Cochrance系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1版文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［7］獨(dú)立對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，如遇分歧，通過討論或咨詢第三方解決。評(píng)價(jià)的內(nèi)容包括：①隨機(jī)序列產(chǎn)生；②分配隱藏；③盲法的實(shí)施；④數(shù)據(jù)完整性；⑤選擇性報(bào)告研究結(jié)果；⑥其他偏倚來源。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)每項(xiàng)做出偏倚風(fēng)險(xiǎn)高、偏倚風(fēng)險(xiǎn)低和不清楚的判斷，若評(píng)價(jià)中存在爭(zhēng)議，則請(qǐng)第三方進(jìn)行評(píng)定。

1.4 資料篩選與提取

由兩名研究者根據(jù)文獻(xiàn)納排標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行嚴(yán)格篩選，若意見不一致，則通過討論或咨詢第三方解決。將最終納入文獻(xiàn)按預(yù)先設(shè)計(jì)的信息提取表進(jìn)行資料提取，提取內(nèi)容包括：①文獻(xiàn)基本情況，包括作者、作者單位、發(fā)表時(shí)間；②研究特征，包括隨機(jī)方法、樣本量、干預(yù)措施（包括穴位的選擇）、失訪例數(shù)及處理、結(jié)局指標(biāo)、評(píng)估時(shí)間等。如為重復(fù)發(fā)表的報(bào)告，只納入最新的或最全面的那篇報(bào)道。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用RevMan 5.4.1統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。本研究連續(xù)變量均采用均數(shù)差（MD）合并分析，計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）合并分析。各研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)。同質(zhì)性檢驗(yàn)：若各研究間同質(zhì)性較好（P＞0.1，I2≤50%），則選用固定效應(yīng)模型；若各研究異質(zhì)性較大（P≤0.1，I2＞50%），則異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析。敏感性分析采用逐一剔除1個(gè)獨(dú)立研究及轉(zhuǎn)換效應(yīng)模型后再重新進(jìn)行統(tǒng)計(jì)的方法。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選

本研究初步檢索文獻(xiàn)共73篇，最終納入9篇。共包含797例病例，其中觀察組398例，對(duì)照組399例。文獻(xiàn)篩選流程圖如下。

2.2 文獻(xiàn)基本特征

最終納入9篇文獻(xiàn)，納入的9項(xiàng)研究［8-16］均來自中文文獻(xiàn)，發(fā)表于2012年—2021年，納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

納入的9個(gè)RCT中，4篇文獻(xiàn)［8-10，14］采用了隨機(jī)數(shù)字表分組，5篇文獻(xiàn)［11-13，15-16］僅提及隨機(jī)，未說明采用何種隨機(jī)方法；所有文獻(xiàn)［8-16］均未提及分配隱藏；因皮內(nèi)針技術(shù)操作的特殊性，除非設(shè)置安慰劑對(duì)照才可實(shí)現(xiàn)對(duì)研究對(duì)象及實(shí)施者的盲法，故本研究納入的9篇文獻(xiàn)在“研究對(duì)象及實(shí)施者盲法”條目中均判定為高風(fēng)險(xiǎn)，所有納入的研究均未提供足夠信息來確定結(jié)局評(píng)價(jià)是否采用盲法，因此對(duì)于“結(jié)局測(cè)量者盲法”條目中均判定為不清楚；8項(xiàng)研究中［9-16］未出現(xiàn)退出/失訪，1項(xiàng)研究［8］描述了病例的脫落，但未解釋脫落的具體原因。文獻(xiàn)整體質(zhì)量不高。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見表2。

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 皮內(nèi)針聯(lián)合常規(guī)治療組對(duì)比常規(guī)治療組CINV總有效率：3項(xiàng)研究［9，12，15］共計(jì)260名患者報(bào)道了緩解CINV總有效率結(jié)局指標(biāo)，按照CINV發(fā)生時(shí)期分為急性CINV和延遲性CINV進(jìn)行亞組分析。研究結(jié)果顯示，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合皮內(nèi)針技術(shù)可有效提高緩解急性CINV總有效率［RR=1.27，95%CI（1.09，1.47），P=0.003］、緩解延遲性CINV總有效率［RR=1.23，95%CI（1.07，1.41），P=0.005］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖1。

圖1 皮內(nèi)針聯(lián)合常規(guī)治療對(duì)比常規(guī)治療緩解CINV總有效率的Meta分析

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.3.2 皮內(nèi)針聯(lián)合常規(guī)治療組對(duì)比常規(guī)治療組降低CINV嚴(yán)重程度：6項(xiàng)研究［8，10-11，13-14，16］共計(jì)535例患者報(bào)告了皮內(nèi)針聯(lián)合常規(guī)治療組對(duì)比常規(guī)治療組降低惡心嘔吐嚴(yán)重程度結(jié)局指標(biāo)。結(jié)果顯示，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合皮內(nèi)針技術(shù)可有效降低緩解CINV嚴(yán)重程度［RR=1.42， 95%CI（1.02，1.79），P＜0.001］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖2。

圖2 皮內(nèi)針聯(lián)合常規(guī)治療組對(duì)比常規(guī)治療組降低惡心嘔吐嚴(yán)重程度的Meta分析

2.3.3 皮內(nèi)針聯(lián)合常規(guī)治療對(duì)比常規(guī)治療組首次嘔吐的時(shí)間：共2項(xiàng)研究［11，16］共計(jì)259例患者報(bào)告了皮內(nèi)針聯(lián)合常規(guī)治療組對(duì)比常規(guī)治療組首次嘔吐的時(shí)間結(jié)局指標(biāo)。結(jié)果顯示，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合皮內(nèi)針技術(shù)可能延緩癌癥化療患者首次嘔吐時(shí)間［MD=9.26，95%CI（4.63，13.88），P＜0.001］，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但僅2項(xiàng)研究且樣本量過小，無法提供強(qiáng)有力的證據(jù)，有待進(jìn)一步開展多中心、大樣本研究對(duì)研究結(jié)果予以證實(shí)。見圖3。

圖3 皮內(nèi)針聯(lián)合常規(guī)治療組對(duì)比常規(guī)治療組首次嘔吐的時(shí)間的Meta分析

2.3.4 皮內(nèi)針聯(lián)合常規(guī)治療組對(duì)比常規(guī)治療組FLIE評(píng)分 共3項(xiàng)研究［11-12，15］評(píng)價(jià)了試驗(yàn)前后的FLIE評(píng)分，涉及256名患者，結(jié)果顯示，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合皮內(nèi)針技術(shù)可能提高CINV患者的生活質(zhì)量［MD=9.26， 95%CI（4.63，13.88），P＜0.001］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖4。但研究間異質(zhì)性大，可能由于納入人群病情癥狀嚴(yán)重程度不同，從而導(dǎo)致FLIE評(píng)分間存在很大差異。

圖4 皮內(nèi)針聯(lián)合常規(guī)治療組對(duì)比常規(guī)治療組FLIE評(píng)分的Meta分析

2.3.5 敏感性分析：將緩解CINV總有效率、惡心嘔吐嚴(yán)重程度、FLIE評(píng)分、首次嘔吐時(shí)間結(jié)局指標(biāo)采用轉(zhuǎn)換效應(yīng)模型（固定效應(yīng)模型或隨機(jī)效應(yīng)模型）和逐一剔除文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，均未見明顯差別。因此，本研究Meta分析結(jié)果基本穩(wěn)定。但在文獻(xiàn)篩選過程中，筆者發(fā)現(xiàn)文獻(xiàn)在穴位選擇、治療頻次、皮內(nèi)針埋針時(shí)間等方面尚缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，這可能是部分研究異質(zhì)性較大的原因，因此還有待增加臨床相關(guān)原始研究進(jìn)一步分析。

2.3.6 發(fā)表偏倚：因本研究納入合并Meta分析的文獻(xiàn)最多的為6項(xiàng)，不足10項(xiàng)，故未做漏斗圖分析。

3 討論

皮內(nèi)針療法體現(xiàn)了皮部理論與腧穴理論相結(jié)合的具體作用，其作用機(jī)理為皮內(nèi)針刺激穴位，可刺激神經(jīng)末梢產(chǎn)生興奮，通過神經(jīng)節(jié)段的傳導(dǎo)作用而到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而激活神經(jīng)調(diào)控；其針尖留置于皮下組織可引發(fā)超敏反應(yīng)，引起免疫應(yīng)答，從而激活免疫調(diào)控［17］。皮內(nèi)針埋針的深度較淺可減少針刺疼痛達(dá)到有效延長(zhǎng)留針時(shí)間發(fā)揮長(zhǎng)效刺激的作用，并且還具有操作簡(jiǎn)便、無毒副作用、方便運(yùn)動(dòng)及患者接受度高的優(yōu)勢(shì)。皮內(nèi)針臨床應(yīng)用范圍及選穴范圍廣，涉及內(nèi)科、外科、骨傷科等疾病的治療，幾乎所有常用的腧穴都可以作為埋針的穴位［18］。皮內(nèi)針技術(shù)在2021年被列入北京市中醫(yī)護(hù)理門診可開展技術(shù)項(xiàng)目范圍，提升中醫(yī)護(hù)理服務(wù)范疇［19］?；熕幬镎T發(fā)惡心嘔吐的機(jī)制尚不明確，多數(shù)研究認(rèn)為與細(xì)胞毒性藥物刺激了胃腸道和嘔吐中樞，通過5-HT3受體、P物質(zhì)等發(fā)揮作用［20］。為防治CINV的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，目前普遍采取的措施是在化療前、中、后給予患者5-HT3受體拮抗劑的常規(guī)治療，但單用5-HT3受體拮抗劑并不能解決臨床大部分患者的需求，常引發(fā)頭痛、便秘等不良反應(yīng)［21］。CINV屬于中醫(yī)學(xué)“嘔吐”范疇，其病位在胃?；熕幬飳儆谥嗅t(yī)之熱毒，熱毒傷津耗元，造成脾胃虛弱，脾胃運(yùn)化失職，濕邪困脾，胃氣上逆從而引起惡心嘔吐［22］。皮內(nèi)針埋針為防治CINV起到了一個(gè)良好的輔助作用［23］。通過皮內(nèi)針埋針對(duì)內(nèi)關(guān)穴、足三里、合谷穴等止吐要穴進(jìn)行長(zhǎng)效刺激，激發(fā)經(jīng)氣，調(diào)節(jié)氣血運(yùn)行，扶正祛邪，從而達(dá)到降逆止嘔的功效。

本研究共納入了9篇RCT研究進(jìn)行Meta分析，Meta分析的結(jié)果顯示在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用皮內(nèi)針埋針治療針對(duì)腫瘤患者CINV癥狀具有顯著的緩解效果。在控制和緩解CINV方面，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用皮內(nèi)針埋針治療能有效緩解CINV總有效率、降低CINV嚴(yán)重程度、延緩首次嘔吐時(shí)間。在生活質(zhì)量方面，皮內(nèi)針埋針聯(lián)合常規(guī)治療組FLIE評(píng)分較高，提示在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用皮內(nèi)針埋針可減輕腫瘤患者化療期間的痛苦感受，從而提升腫瘤患者的生活質(zhì)量。但用于合成結(jié)果的研究質(zhì)量一般，有待高質(zhì)量、大樣本研究的進(jìn)一步驗(yàn)證。

雖然研究結(jié)果顯示皮內(nèi)針埋針對(duì)緩解CINV臨床療效更佳，但本研究仍存在以下不足之處：①納入的9篇RCT研究普遍存在方法學(xué)質(zhì)量的問題，所有研究均未提及盲法的具體實(shí)施和分配隱藏的方式，且均未提及是否有注冊(cè)試驗(yàn)方案，對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量有一定的影響，進(jìn)而影響結(jié)果的準(zhǔn)確性及其論證強(qiáng)度。②本研究?jī)H納入了已經(jīng)公開發(fā)表且被數(shù)據(jù)庫(kù)收錄的能夠獲取全文的文獻(xiàn)，不包括已有研究結(jié)果但未發(fā)表的灰色文獻(xiàn)，納入的研究均為陽(yáng)性結(jié)果，可能存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)。③文獻(xiàn)效果評(píng)價(jià)周期短，對(duì)于遠(yuǎn)期療效及預(yù)后情況未進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)價(jià)，為系統(tǒng)評(píng)價(jià)皮內(nèi)針在治療和緩解腫瘤患者CINV的療效，今后仍需開展大樣本、多中心、隨機(jī)雙盲的高質(zhì)量臨床對(duì)照試驗(yàn)，為皮內(nèi)針埋針在治療和緩解CINV提供更有力的臨床證據(jù)。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。