表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑治療晚期表皮生長因子受體突變型非小細(xì)胞肺癌的效果及對免疫功能的影響

吳琪 武慶杰

【摘要】 目的：探討表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）治療晚期表皮生長因子受體（EGFR）突變型非小細(xì)胞肺癌的效果及對免疫功能的影響。方法：選取2021年1月-2022年1月菏澤醫(yī)學(xué)?？茖W(xué)校附屬醫(yī)院收治的80例晚期EGFR突變型非小細(xì)胞肺癌患者，使用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組（n=40）及對照組（n=40）。兩組均接受鹽酸吉西他濱和順鉑治療，此基礎(chǔ)上，對照組加用多西紫杉醇治療，觀察組加用吉非替尼治療。對比兩組客觀有效率、疾病控制率、腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)、免疫功能指標(biāo)及不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果：觀察組客觀有效率及疾病控制率均高于對照組（P<0.05）。治療前，兩組癌胚抗原（CEA）、鱗狀細(xì)胞癌抗原（SCCA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、細(xì)胞角蛋白19片段抗原21-1（CYFRA21-1）、糖類抗原125（CA125）及血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組以上各項(xiàng)指標(biāo)均降低，且觀察組均低于對照組（P<0.05）。治療前，兩組CD3+、CD4+、CD8+水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組CD3+、CD4+水平均升高，觀察組均高于對照組，CD8+水平均降低，觀察組低于對照組（P<0.05）。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率（5.00%）低于對照組（20.00%）（P<0.05）。結(jié)論：EGFR-TKI可顯著降低晚期EGFR突變型非小細(xì)胞肺癌患者腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)水平、改善其免疫功能，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，安全有效。

【關(guān)鍵詞】 表皮生長因子受體突變型非小細(xì)胞肺癌 表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制 腫瘤標(biāo)志物 免疫功能 不良反應(yīng)

[Abstract] Objective： To investigate the effect of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor （EGFR-TKI） in the treatment of advanced epidermal growth factor receptor （EGFR） mutant non-small cell lung cancer and its influence on immune function. Method： A total of 80 patients with advanced EGFR mutant non-small cell lung cancer who were admitted to Affiliated Hospital of Heze Medical College from January 2021 to January 2022 were selected and divided into an observation group （n=40） and a control group （n=40） according to random number table method. Both groups were treated with Gemcitabine Hydrochloride and Cis-platin. On this basis， the control group was additionally treated with Docetaxel， and the observation group was additionally treated with Gefitinib. The objective response rate， disease control rate， tumor marker indicators， immune function indicators and the incidence of adverse reactions were compared between the two groups. Result： The objective response rate and disease control rate in the observation group were higher than those in the control group （P<0.05）. Before treatment， the levels of carcinoembryonic antigen （CEA）， squamous cell carcinoma antigen （SCCA）， neuron specific enolase （NSE）， cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1 （CYFRA21-1）， carbohydrate antigen 125 （CA125） and vascular endothelial growth factor （VEGF） were not significantly differences between the two groups （P>0.05）. After treatment， all the above indicators in the two groups decreased， and those in the observation group were lower than those in the control group （P<0.05）. Before treatment， there were not significantly differences in the levels of CD3+， CD4+， CD8+ between the two groups （P>0.05）. After treatment， the levels of CD4+， CD8+ in both groups increased， and those in the observation group were higher than those in the control group， while the levels of CD8+ in both groups decreased， that in the observation group was lower than that in the control group （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the observation group （5.00%） was lower than that in the control group （20.00%） （P<0.05）. Conclusion： EGFR-TKI can significantly reduce the expression level of tumor markers in patients with advanced EGFR mutant non-small cell lung cancer， improve their immune function and reduce the occurrence of adverse reactions， which is safe and effective.

[Key words] EGFR mutant non-small cell lung cancer EGFR-TKI Tumour markers Immune function Adverse reactions

First-author's address： Heze Medical College， Heze 274000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.15.001

非小細(xì)胞肺癌在臨床中非常多見，約占所有肺癌的85%，發(fā)病率及病死率均較高，且其發(fā)病較為隱匿，臨床癥狀多表現(xiàn)為發(fā)熱、氣促、咳嗽、胸痛等，不具有典型性，多數(shù)患者確診時已為中晚期[1-2]。臨床研究顯示，有部分非小細(xì)胞癌發(fā)生表皮生長因子受體（EGFR）基因突變，在發(fā)生突變后腫瘤細(xì)胞對靶向藥物的敏感性更高[3-4]。近年來，應(yīng)用腫瘤細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路中特異性分子作為靶點(diǎn)生物，是治療晚期EGFR突變型非小細(xì)胞肺癌的新方向，其中代表性藥物包括吉非替尼，該藥物是EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）[5]。本研究探討EGFR-TKI治療晚期EGFR突變型非小細(xì)胞肺癌的效果，以及分析其對患者免疫系統(tǒng)的影響，具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年1月-2022年1月菏澤醫(yī)學(xué)專科學(xué)校附屬醫(yī)院收治的80例晚期EGFR突變型非小細(xì)胞癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床診斷為非小細(xì)胞癌；（2）腫瘤組織EGFR基因突變；（3）TNM分期為Ⅳ期；（4）研究開始前1個月內(nèi)未接受過相關(guān)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）其他臟器惡性腫瘤；（2）合并心肝腎等重要臟器器質(zhì)性疾??；（3）伴有感染性疾病；（4）免疫系統(tǒng)疾病；（5）合并精神意識嚴(yán)重障礙；（6）有EGFR-TKI用藥史。使用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組（n=40）及對照組（n=40）。此研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)通過?；颊咧橥?，并簽署同意書。

1.2 方法 兩組均接受鹽酸吉西他濱及順鉑治療。鹽酸吉西他濱[生產(chǎn)廠家：齊魯制藥（海南）有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20113285，規(guī)格：0.2 g]1 000 mg/m2靜脈滴注30 min，1次/周，連續(xù)3周，隨后休息1周，每4周重復(fù)一次。順鉑（生產(chǎn)廠家：云南個舊生物藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H53021740，規(guī)格：2 mL︰10 mg）20 mg/m2，1次/d，連用5 d，每4周重復(fù)療程。對照組加用多西紫杉醇注射液（生產(chǎn)廠家：Rhone Poulenc Rorer，批準(zhǔn)文號：注冊證號X20010341，規(guī)格：80 mg︰2 mL）治療，75 mg/m2靜脈滴注1 h，1次/3周。觀察組加用吉非替尼（生產(chǎn)廠家：AstraZeneca UK Limited，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20100014，規(guī)格：0.25 g）口服治療，0.25 g/次，1次/d。治療期間對患者的耐受情況進(jìn)行嚴(yán)密觀察，兩組患者均治療12周。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 客觀有效率及疾病控制率 治療12周后，應(yīng)用實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)1.1版評價其治療效果。完全緩解（CR）：病灶全部消失、腫瘤標(biāo)志物水平完全正常；部分緩解（PR）：基線病灶長徑總和縮小≥30%；疾病穩(wěn)定（SD）：基線病灶長徑與縮小沒有達(dá)到部分緩解，但也沒有達(dá)到疾病進(jìn)展（PD）；PD：基線病灶長徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶或非目標(biāo)病灶進(jìn)展?？陀^有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。疾病控制率=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 腫瘤標(biāo)志物指標(biāo) 于治療前及治療12周后，采取患者外周靜脈血5 mL，對其進(jìn)行離心處理，采集上清液，并采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法測取癌胚抗原（CEA）、鱗狀細(xì)胞癌抗原（SCCA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段抗原21-1（CYFRA21-1）、糖類抗原125（CA125）及血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平。

1.3.3 免疫功能指標(biāo) 于治療前及治療12周后，采集兩組患者肘靜脈血5 mL，使用流式細(xì)胞儀檢測CD3+、CD4+、CD8+水平。

1.3.4 不良反應(yīng)發(fā)生率 觀察兩組患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況，計算發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 數(shù)據(jù)錄入到SPSS 22.0軟件中分析。計數(shù)資料用率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)；計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 客觀有效率及疾病控制率結(jié)果 觀察組的客觀有效率及疾病控制率均高于對照組（P<0.05），見表2。

2.3 腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)結(jié)果 治療前，兩組CEA、SCCA、NSE、CYFRA21-1、CA125及VEGF水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組以上各項(xiàng)指標(biāo)均降低，觀察組均低于對照組（P<0.05）。見表3。

2.4 免疫功能指標(biāo)結(jié)果 治療前，兩組CD3+、CD4+、CD8+水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組CD3+、CD4+水平均升高，觀察組均高于對照組，CD8+水平均降低，觀察組低于對照組（P<0.05）。見表4。

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生率結(jié)果 觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組（字2=4.114，P=0.043），見表5。

3 討論

非小細(xì)胞肺癌致死率較高，大部分患者在發(fā)現(xiàn)時已為晚期，錯失最佳治療時間，故常采用放化療治療，且30%的晚期非小細(xì)胞肺癌患者存在EGFR基因突變[6-7]。臨床研究顯示，EGFR基因檢測是陽性的非小細(xì)胞肺癌患者，可通過抑制基因突變位點(diǎn)實(shí)現(xiàn)抑制腫瘤增殖的目的，并且發(fā)生EGFR突變的腫瘤細(xì)胞，對靶向治療有著更高敏感性[8]。EGFR-TKI是一種分子靶向藥物，以吉非替尼為代表，可通過可逆性競爭EGFR上的結(jié)合位點(diǎn)和誘導(dǎo)無活性同型或異二聚體的生成，從而對EGFR激酶活性予以抑制，阻斷受體信號的傳導(dǎo)，促使腫瘤細(xì)胞生長的停滯及凋亡[9-10]。

當(dāng)腫瘤細(xì)胞被殺死后，其標(biāo)志物會被快速清除，因此腫瘤標(biāo)志物水平是評估惡性腫瘤治療效果的重要指標(biāo)[11]。CEA作為標(biāo)志性的腫瘤標(biāo)志物，其敏感度較高。SCCA多存在于鱗狀上皮細(xì)胞癌的細(xì)胞漿中，酸性物質(zhì)只存在惡性腫瘤的組織中，可反映惡性腫瘤細(xì)胞的生長及繁殖情況；NSE主要存在神經(jīng)內(nèi)分泌組織中，在非小細(xì)胞肺癌患者血清中的表達(dá)量較高。CYFRA21-1則是存在于肺及乳腺上皮中的細(xì)胞角蛋白，在肺癌中的敏感度較高；CA125是與腺癌密切相關(guān)的標(biāo)志物；VEGF則可激活內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤的血管生成[12-14]。吉非替尼能夠?qū)δ[瘤增殖信號的下傳產(chǎn)生抑制，對腫瘤新血管的形成產(chǎn)生拮抗，加速腫瘤細(xì)胞的凋亡，延緩非小細(xì)胞肺癌的病變進(jìn)程[15-16]。本研究結(jié)果顯示，觀察組腫瘤標(biāo)志物水平均優(yōu)于對照組，可見EGFR-TKI可降低晚期EGFR突變型非小細(xì)胞肺癌患者的腫瘤標(biāo)志物水平，延緩腫瘤生長。

T細(xì)胞及其亞群是一類重要的分化抗原，調(diào)控機(jī)體細(xì)胞的免疫反應(yīng)，可調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫應(yīng)答[17]。CD3+、CD4+可促進(jìn)免疫功能，CD8+則可抑制及殺傷T淋巴細(xì)胞。吉非替尼可提高晚期EGFR突變型非小細(xì)胞肺癌患者血液內(nèi)白細(xì)胞介素-2水平，從而促進(jìn)體液免疫和細(xì)胞免疫的激活，改善機(jī)體的免疫功能[18-19]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組CD3+、CD4+水平均高于對照組，CD8+水平低于對照組，可見EGFR-TKI可改善晚期EGFR突變型非小細(xì)胞肺癌患者的免疫功能。

吉非替尼僅作用于EGFR，對其他配體或受體的影響性較小，且其可促使腫瘤細(xì)胞更早、更多的凋亡，在改善患者骨髓微環(huán)境的同時對胃腸道等的影響也較小，整體所致的不良反應(yīng)較少[20]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，可見EGFR-TKI可減少晚期EGFR突變型非小細(xì)胞肺癌患者不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，EGFR-TKI可顯著降低晚期EGFR突變型非小細(xì)胞肺癌患者腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)水平、改善其免疫功能，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，安全有效。

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（收稿日期：2022-12-14） （本文編輯：陳韻）