CT引導(dǎo)下125I粒子植入術(shù)聯(lián)合化療治療結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移瘤的臨床療效和預(yù)后因素分析

李燕珺，陳敏江，涂建飛，潘藝影，王君禾，紀(jì)建松

溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第五醫(yī)院 放射科 浙江省影像診斷與介入微創(chuàng)研究重點實驗室，浙江 麗水 323000

結(jié)直腸癌（colorectal cancer, CRC）是最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病率占所有癌癥的10.2%，是癌癥死亡的第二常見的病因[1]。疾病向遠(yuǎn)處器官的播散被認(rèn)為是引起CRC患者死亡的主要原因[2-3]，約20%的CRC患者在確診時發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶[4]，其中肺轉(zhuǎn)移灶占10%～15%[5-6]，是CRC第二常見的轉(zhuǎn)移部位，僅次于肝臟，同時也是腹膜外最常見的轉(zhuǎn)移部位[7]。肺轉(zhuǎn)移常提示患者病情已到了晚期[8]，預(yù)后差，總生存期（overall survival, OS）短[9]。針對發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的腫瘤患者，及時有效地延緩并終止轉(zhuǎn)移灶進(jìn)程將明顯提升患者的生存期。

近年來，隨著新的化學(xué)藥物的開發(fā)以及新的治療方式的產(chǎn)生，臨床上治療肺轉(zhuǎn)移瘤的方法逐步增多，治療方法大體包括全身系統(tǒng)藥物治療以及局部治療。由于肺轉(zhuǎn)移瘤的數(shù)量、位置、大小、肺外轉(zhuǎn)移以及基因分型等多種因素均影響預(yù)后及治療決策，因此需要在多學(xué)科的會診討論下，根據(jù)患者病情，制定不同的治療方案。

目前，對于可切除的CRC肺轉(zhuǎn)移瘤，R0手術(shù)切除仍是主要治療手段[10]，但由于多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移時已處于晚期，患者心肺功能差，難以耐受手術(shù)，能手術(shù)的患者僅有20%～30%。研究[3]表明，對于可切除的CRC肺轉(zhuǎn)移瘤，術(shù)后輔助化療可以提高患者生存率，與單純手術(shù)相比，接受輔助化療的患者無病生存期更長，但仍有部分肺轉(zhuǎn)移灶對化療不敏感，因此需要聯(lián)合局部損毀治療控制病灶進(jìn)展。

新興技術(shù)的產(chǎn)生為不可切除的CRC肺轉(zhuǎn)移患者提供了新的治療方案。其中內(nèi)放射治療是一種常用的治療手段，且具有精準(zhǔn)治療的優(yōu)勢，靶病灶劑量大，且放射性在短距離內(nèi)迅速衰減，對周圍肺組織影響小，從而達(dá)到最大限度地消滅癌組織和保護(hù)正常組織的作用[11]。目前，臨床上常用的內(nèi)放射治療為125I放射性粒子植入術(shù)，療效肯定[12]，但針對肺轉(zhuǎn)移瘤治療相關(guān)報道較少且缺乏長期療效的數(shù)據(jù)?；诖耍狙芯繉?25I放射性粒子聯(lián)合化療治療CRC肺轉(zhuǎn)移瘤的安全性、有效性及影響預(yù)后的危險因素進(jìn)行探討，旨在為CRC肺轉(zhuǎn)移患者的臨床治療方案的制定提供參考依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 研究對象連續(xù)性選取2016年1月1日至2020年12月31日于溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第五醫(yī)院介入診療中心治療的97例CRC肺轉(zhuǎn)移患者，根據(jù)臨床診療指標(biāo)及患者意愿分為經(jīng)皮穿刺植入125I粒子并聯(lián)合化療治療患者（聯(lián)合治療組）43例，常規(guī)化療治療的患者（對照組）54例。在入組的患者中，男58例，女 39例；年齡62（57，70）歲。無瘤間期（disease-free interval, DFI）定義為診斷原發(fā)腫瘤到確診肺轉(zhuǎn)移瘤的時間，以12個月為界限，分為≤12個月組和＞12個月組；體力狀態(tài)評分采用美國東部腫瘤協(xié)作組織（Easten Cooprative Oncology Group, ECOG）制定的體力狀態(tài)評分5分法。納入標(biāo)準(zhǔn)：①電子腸鏡下病理活檢為CRC，且經(jīng)影像學(xué)檢查及臨床表現(xiàn)確診為肺轉(zhuǎn)移，多學(xué)科會診后一致認(rèn)為無外科手術(shù)指征；②根據(jù)改良后實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（modified response evalution criteria in solid tumors,mRECIST）評估肺內(nèi)至少具有一個可測量的腫瘤病灶；③診斷肺轉(zhuǎn)移瘤期間使用相同的化療方案；④無125I放射性粒子植入治療及化療的禁忌證；⑤具有125I放射性粒子植入治療及化療的完整記錄。排除標(biāo)準(zhǔn)：①原發(fā)灶不明確的患者；②有出凝血功能障礙且難以糾正的患者；③有心、肝、腦、腎等重要臟器嚴(yán)重病變的患者；④臨床資料不完整的患者。所有入組患者及家屬均同意接受125I放射性粒子植入及化療的治療，并簽署知情同意書。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 儀器設(shè)備德國Siemens公司Somaris/7 svngo VA62A CT；北京啟麟科技有限公司提供的放射治療計劃系統(tǒng)（treatment planning system, TPS），產(chǎn)品型號為Prowess panther V4.72；天津賽德生物制藥有限公司提供的125I粒子，能量為27～35 keV、半衰期為59.4 d，放射性活度為14.8～29.6 MBq。

1.3 治療方法對照組行單一XELOX化療方案。具體如下：每個療程第1天應(yīng)用奧沙利鉑130 mg/m2+ 5%葡萄糖注射液，靜脈滴注，時間為2 h，第1～14天應(yīng)用卡倍他濱1000 mg/m2，口服，2次/d，1個周期為21 d。所有患者給予利尿、水化、護(hù)肝等支持治療。

聯(lián)合治療組行CT引導(dǎo)下125I粒子植入術(shù)，125I粒子植入術(shù)具體操作流程如下：術(shù)前宣教，簽署知情同意書。患者術(shù)前完善相關(guān)檢查及術(shù)前準(zhǔn)備。術(shù)前行胸部CT增強掃描；將增強CT的影像上傳至TPS系統(tǒng)，根據(jù)TPS系統(tǒng)確定125I放射性粒子植入的數(shù)量及靶區(qū)分布，于腫瘤周邊匹配劑量（matched peripheral dose, MPD）即處方劑量，擬定為110～140 Gy；CT所示靶區(qū)為腫瘤靶區(qū)（gross tumer volume, GTV），GTV外擴(kuò)1.0～1.5 cm定義為計劃靶區(qū)（planning target volumn, PTV），要求PTV 90%體積達(dá)到處方劑量。根據(jù)患者肺內(nèi)病灶的部位安排適當(dāng)?shù)捏w位，消毒鋪巾，1%利多卡因麻醉，CT掃描定位選取穿刺點，按照TPS治療計劃布針、植入粒子，選用放射性活度為0.7 mCi的粒子，設(shè)計針道，各進(jìn)針點間距為0.5 cm，手術(shù)完成后按壓穿刺點20 min。操作完成后，將CT圖像傳入TPS系統(tǒng)進(jìn)行驗證，根據(jù)劑量體積直方圖（dose volume histogram, DVH）得出PTV 90%體積的平均照射劑量即D90，驗證粒子種植后劑量分布是否與治療計劃一致，劑量不足者立即或擇期進(jìn)行粒子補救手術(shù)，以保證PTV 90%體積達(dá)到處方劑量。術(shù)后1 d行XELOX方案化療，化療方案及療程同對照組。

1.4 術(shù)后復(fù)查及療效評估術(shù)后復(fù)查：術(shù)后1 d復(fù)查X線胸片檢測肺部并發(fā)癥情況?；颊咧委熎陂g每3個月復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、血清腫瘤標(biāo)志物水平等實驗室指標(biāo)。粒子植入術(shù)后1年內(nèi)每3個月復(fù)查胸部增強CT，以后每6個月復(fù)查，至末次隨訪停止。半年后通過病歷提供的聯(lián)系方式進(jìn)行電話隨訪，隨訪期間記錄內(nèi)容包括患者血液指標(biāo)、胸部CT影像、術(shù)后不良反應(yīng)及術(shù)后恢復(fù)情況。以患者接受二線治療開始為隨訪起點，截止于末次隨訪或死亡，本研究末次隨訪時間為2022年1月1日。

療效評估：根據(jù)3個月后的胸部增強CT檢查，選擇對照組患者肺部最大轉(zhuǎn)移灶以及聯(lián)合治療組患者粒子植入病灶作為靶病灶，參考修改后實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（modified response evalution criteria in solid tumors, mRECIST）評價近期療效，分為四種情況：完全緩解（complete response,CR）：所有目標(biāo)病灶動脈期增強顯影均消失；部分緩解（partial response, PR）：目標(biāo)病灶（動脈期增強顯影）的直徑總和縮小≥30%；病情穩(wěn)定（stable disease, SD）：縮小未達(dá)PR或增加未到病情進(jìn)展（progressive disease, PD）；PD：目標(biāo)病灶（動脈期增強顯影）的直徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。客觀緩解率（objective response rate, ORR）為CR和PR之和在該組患者總例數(shù)所占百分比；疾病控制率（disease control rate, DCR）為CR、PR和SD之和在該組患者總例數(shù)所占百分比。遠(yuǎn)期療效參考無進(jìn)展生存期（progression free survival, PFS）和OS。PFS定義為從患者接受二線治療開始至患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展的時間。OS定義為患者接受二線治療開始至死亡的時間。同時根據(jù)病歷、檢驗報告及影像檢查記錄術(shù)后的不良反應(yīng)，采用不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（commom terminology criteria for adverse events, CTCAE）5.0版來評估兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，納入評估的化療后不良反應(yīng)包括：白細(xì)胞減少、血小板減少、惡心嘔吐、肝功能損傷及腎功能損傷，粒子植入術(shù)后不良反應(yīng)包括：氣胸、胸痛、出血、粒子游走及放射性肺炎。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理方法采用SPSS23.0軟件進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，2組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，2組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料以例和率表示，2組間比較采用χ2檢驗。生存曲線的繪制采用Kaplan-Meier曲線，并采用Log-rank檢驗進(jìn)行兩組間中位PFS、OS比較。PFS、OS的影響因素分析采用Cox回歸模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床特征2組患者的個體特征及病理結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 入組患者的基線資料[例（%）]

2.2 粒子植入評價聯(lián)合治療組43例患者均成功實施粒子植入手術(shù)，共植入粒子942顆。9例患者于術(shù)后1個月內(nèi)進(jìn)行了粒子補救，40個病灶植入粒子數(shù)量與TPS計劃分布一致，符合率為93.0%，3例患者因病灶與大血管及縱隔關(guān)系密切而未能按計劃植入，術(shù)中根據(jù)醫(yī)師經(jīng)驗選擇合適的針道及角度進(jìn)針。

2.3 臨床療效評估與預(yù)后分析

2.3.1 近期療效評估：至末次隨訪時間，全部患者共隨訪3～87個月，中位隨訪時間為45個月。截至隨訪終點，共75例（77.3%）死亡，其中聯(lián)合治療組31例（72.1%），對照組44例（81.5%）。聯(lián)合治療組患者靶病灶ORR（72.1%vs.33.3%，χ2=14.387，P＜0.001）、DCR（93.0%vs.75.9%，χ2=5.946，P=0.005）明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3.2 生存曲線：聯(lián)合治療組PFS中位數(shù)為13.0（7.0，16.0）月，對照組PFS中位數(shù)為7.0（4.0，12.0）月，兩組總體PFS分布存在統(tǒng)計學(xué)差異（Z= 3.18，P=0.001）。聯(lián)合治療組OS中位數(shù)為20.0（14.0，40.0）月，對照組OS中位數(shù)為17.0（12.8，24.5）月，兩組總體OS分布差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=1.97，P= 0.049）。2組患者PFS、OS的Kaplan-Meier曲線見圖1。

圖1 2組患者PFS和OS的Kaplan-Meier曲線比較

2.3.3 腫瘤標(biāo)志物水平：治療前血清腫瘤標(biāo)志物水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療3個月后聯(lián)合治療組CA242低于治療前，對照組CA19-9低于治療前，治療后聯(lián)合治療組CA19-9低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平[M（P25，P75）]

表3 97例CRC肺轉(zhuǎn)移瘤患者PFS及OS單因素Cox回歸分析結(jié)果

表4 97例CRC肺轉(zhuǎn)移瘤患者PFS多因素Cox回歸分析

表5 97例CRC肺轉(zhuǎn)移瘤患者OS多因素Cox回歸分析

2.3.4 單因素及多因素分析：將性別、年齡、原發(fā)腫瘤類型、原發(fā)腫瘤TNM分期、DFI、ECOG評分、術(shù)前CEA、術(shù)前CA19-9、術(shù)前CA242、術(shù)前CA724、轉(zhuǎn)移瘤直徑、數(shù)目、部位、是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及肺外轉(zhuǎn)移等基線特征納入單因素和多因素分析，多因素分析顯示粒子植入（HR=0.35，P＜0.001）、原發(fā)腫瘤TNM分期（HR=2.59，P=0.002）、DFI（HR=1.71，P=0.040）以及患者ECOG評分（HR=2.18，P=0.004）與PFS有關(guān)，粒子植入術(shù)后、CRC早期患者、體力狀態(tài)好以及DFI長的患者PFS更長；原發(fā)TNM分期（HR= 2.08，P=0.014）、腫瘤數(shù)目（HR=2.27，P=0.009）及腫瘤部位（HR=2.61，P=0.016；HR=3.30，P＜0.001）與OS有關(guān)，CRC早期患者、腫瘤數(shù)目≤3個以及轉(zhuǎn)移瘤發(fā)生部位為單肺的患者OS更長。見表3-5。

2.4 兩組患者發(fā)生不良反應(yīng)情況聯(lián)合治療組發(fā)生骨髓抑制、惡心嘔吐、肝功能損害和腎功能損害的不良反應(yīng)例數(shù)與對照組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。聯(lián)合治療組43例患者125I放射性粒子植入術(shù)中不良反應(yīng)發(fā)生率為74.4%，最常見的不良反應(yīng)為氣胸，共23例（53.5%），其中2例采用胸腔閉式引流后好轉(zhuǎn)，其余均采用保守治療后自行吸收好轉(zhuǎn)；術(shù)后出血患者中1例給予垂體后葉素好轉(zhuǎn)，1例血凝塊堵塞氣管，氣管插管后好轉(zhuǎn)，其余均采用術(shù)區(qū)壓迫治療后好轉(zhuǎn)；發(fā)熱患者藥物降溫治療后好轉(zhuǎn)；胸痛患者給予止痛藥后好轉(zhuǎn)，粒子遷移及放射性肺炎患者均對癥治療后好轉(zhuǎn)出院。所有不良反應(yīng)均為輕度。見圖2。

圖2 兩組患者化療后的不良反應(yīng)及聯(lián)合治療組患者CT引導(dǎo)下125I放射性粒子植入術(shù)后的不良反應(yīng)

3 討論

由于肺存在肺動脈和支氣管動脈雙重血供，并且其血流壓力相對較低，使肺成為CRC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移第二常見靶器官[13]。大部分肺轉(zhuǎn)移瘤的患者早期并無明顯或特異性癥狀，直到腫瘤侵犯胸壁出現(xiàn)疼痛或病灶出血引起咯血才被發(fā)現(xiàn)，此時已經(jīng)失去了最佳手術(shù)時機[13-14]，因此放化療為主的綜合治療是目前治療晚期肺轉(zhuǎn)移瘤的主要手段。化療在肺轉(zhuǎn)移瘤患者中應(yīng)用廣泛，但晚期患者身體條件差，且常合并肝、腎功能異常等，使化療藥物不能正常代謝，化療療效受限[15-16]。近年來，治療肺轉(zhuǎn)移瘤的方法越來越多，延長生存期，提高生存質(zhì)量成了目前臨床的熱點問題。研究[17]表明，125I放射性粒子植入為控制局部病灶進(jìn)展的有效方法，患者疼痛輕，恢復(fù)快，對復(fù)發(fā)或者多個病灶能進(jìn)行多次手術(shù)，顯著提升患者的生存時間和生命質(zhì)量。然而，目前針對125I放射性粒子植入聯(lián)用化療在CRC肺轉(zhuǎn)移瘤患者中的獲益情況仍未知，相關(guān)研究較為缺乏。

放射性粒子植入術(shù)屬于近距離放射治療范疇，其中125I為常用的放射性粒子。125I的半衰期為 59.4 d，其釋放能量的作用時間長達(dá)197 d[18]，分析其是長期控制局部病灶，延長患者生存時間的原因。本研究表明聯(lián)合治療組靶病灶的ORR和DCR以及患者的PFS、OS明顯高于對照組，分析聯(lián)合治療療效優(yōu)于單純化療的機制可能為：化療是全身治療，能殺滅增殖期細(xì)胞和腫瘤的非干細(xì)胞，125I粒子屬于局部治療，能無選擇地殺滅靶病灶中所有的腫瘤細(xì)胞，兩者聯(lián)合應(yīng)用能使各期各類腫瘤細(xì)胞凋亡，且化療對循環(huán)中遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞有殺傷作用，粒子植入能有效地控制局部腫瘤的生長[19]，降低腫瘤負(fù)荷，抑制病灶周圍新生血管的形成[20]，從而起到全身治療的效果[21]。

多數(shù)文獻(xiàn)支持的CRC肺轉(zhuǎn)移預(yù)后影響因素主要為：DFI、轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目、轉(zhuǎn)移瘤最大直徑、轉(zhuǎn)移瘤分布、術(shù)前CEA水平以及是否合并肺門及縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，即DFI＞12個月、單肺單發(fā)、最大直徑＜3 cm、 術(shù)前CEA＜5 ng/mL和無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者具有較好的預(yù)后，但部分文獻(xiàn)關(guān)于預(yù)后的結(jié)論并不一致[22]。 本研究通過多因素分析顯示，原發(fā)腫瘤TNM分期、DFI以及ECOG評分與PFS有關(guān)，提示PFS與患者本身病情狀況關(guān)系密切；原發(fā)腫瘤TNM分期、轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目及轉(zhuǎn)移瘤部位與OS有關(guān)，提示患者OS與患者原發(fā)病情狀況以及轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)展情況關(guān)系密切。

一般來說，DFI越長，患者的預(yù)后越好，但是目前對DFI值的確定仍存在爭議，大部分人采用的DFI值為12個月，本研究也采用了12個月為界，但SALAH等[23]認(rèn)為DFI＜36個月為影響預(yù)后的不良因素，而PARK等[3]使用約登指數(shù)計算出理想的DFI值為22個月。有研究[24-25]發(fā)現(xiàn)，單個肺轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后明顯好于雙肺多發(fā)患者，證實肺轉(zhuǎn)移灶的數(shù)目及部位是影響患者預(yù)后的獨立危險因素，本研究與此相符。LIZASA等[26]研究提示，肺轉(zhuǎn)移瘤＜3 cm患者的5年生存率為45.8%，≥3 cm患者的5年生存率為36.1%，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，本研究中肺轉(zhuǎn)移瘤直徑在預(yù)后上也并未顯示出明顯差異。多數(shù)研究對CEA數(shù)值的高低對CRC肺轉(zhuǎn)移的預(yù)后影響基本達(dá)成統(tǒng)一，術(shù)前CEA＜5 ng/mL的患者具有較好的預(yù)后，本研究與此不相符，這可能與患者的個體差異以及選擇偏倚有關(guān)，各患者間血清腫瘤指標(biāo)差異大，預(yù)測預(yù)后的準(zhǔn)確性較低。有人認(rèn)為肺門及縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也是影響預(yù)后的重要因素，SCHWEIGER等[27]研究證實，當(dāng)患者淋巴結(jié)活檢呈陽性時，CRC患者生存率會下降10%～36%，但在CRC肺轉(zhuǎn)移的切除術(shù)中，并沒有預(yù)防性地進(jìn)行淋巴結(jié)清掃術(shù)的共識。本研究中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并不是影響患者預(yù)后的重要因素，如果懷疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可應(yīng)用PET-CT檢查進(jìn)行進(jìn)一步治療指導(dǎo)。入組患者化療引起的不良反應(yīng)差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義，說明在化療的基礎(chǔ)上增加125I粒子植入術(shù)并不會增加患者的不良反應(yīng)。

本研究也仍存在一定的不足之處，作為回顧性單中心研究，納入病例均為非手術(shù)患者，缺少手術(shù)治療者進(jìn)行對比，不可避免地存在病例選擇偏倚，入組的病例數(shù)少，仍存在一定的局限性，根據(jù)患者病情進(jìn)展，后續(xù)藥物劑量有所調(diào)整，可能導(dǎo)致結(jié)論的科學(xué)性和有效性不足，有待進(jìn)一步多中心、大樣本、前瞻性的研究。

綜上所述，125I放射性粒子植入聯(lián)合化療治療CRC肺轉(zhuǎn)移瘤有較好的臨床療效，優(yōu)勢在于全身治療的同時，在局部控制病灶上療效顯著，可以達(dá)到減瘤的目的，不良反應(yīng)少，患者恢復(fù)時間短，對于容易復(fù)發(fā)和新發(fā)轉(zhuǎn)移的晚期患者可以短期多次手術(shù)達(dá)到控制疾病進(jìn)展的效果，并且能延長患者的PFS和OS，是CRC和肝癌肺轉(zhuǎn)移瘤患者一種較好的綜合治療手段。