胃癌切除術(shù)后發(fā)生消化道瘺風(fēng)險預(yù)測列線圖模型的構(gòu)建與驗證*

石新莉，賴淑蓉，劉瓊珊，王樸，李乃發(fā)，許紅璐，沈玉賢

(中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院1a 康復(fù)醫(yī)學(xué)科，1b 護理部，廣東深圳，518107；2 中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院胃腸外科，廣東廣州，510080）

胃癌是發(fā)病率較高的癌癥之一，每年全世界有超過100 萬的新發(fā)胃癌患者， 而我國是胃癌的高發(fā)地區(qū)，胃癌的死亡率在所有惡性腫瘤中居第二位［1］。手術(shù)切除都是胃癌的主要治療措施，并有著良好的治療效果，但術(shù)后存在消化道瘺等問題仍然威脅著患者的生命。術(shù)后消化道瘺是胃癌術(shù)后最嚴(yán)重的并發(fā)出血等并發(fā)癥，影響患者的生活質(zhì)量，甚至危及生命［2-4］，而且總生存期較差［5-6］。消化道瘺早期發(fā)現(xiàn)對降低其發(fā)病率和患者死亡率具有重要的意義。有效及可靠的胃癌切除術(shù)后消化道瘺的風(fēng)險預(yù)測工具，對早期識別胃癌切除術(shù)后消化道瘺發(fā)生的高危人群，并及時采取針對性的術(shù)后護理措施，防止術(shù)后不良事件的發(fā)生有著重要意義。本研究旨在探討胃癌切除術(shù)后消化道瘺發(fā)生的危險因素，構(gòu)建列線圖預(yù)測模型，并進行模型的有效性評價，為臨床醫(yī)護人員早期識別胃癌切除術(shù)后發(fā)生消化道瘺高危人群和制定優(yōu)化護理策略提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

采用便利抽樣法，選擇2017年7月—2020年12月在某三級甲等綜合醫(yī)院胃腸外科住院行胃癌切除術(shù)的970 例患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)檢查確診為胃癌；②行胃癌切除術(shù)（根治切除術(shù)和姑息性切除術(shù)）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料不全；②術(shù)后因病情危重立即轉(zhuǎn)入ICU 的患者； ③年齡＜18歲。本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 術(shù)后消化道瘺的診斷標(biāo)準(zhǔn)

本研究根據(jù)國內(nèi)外指南［7-8］將胃腸吻合口瘺、十二指腸殘端瘺和胰瘺作為確定術(shù)后消化道瘺的指標(biāo)，具體診斷標(biāo)準(zhǔn)為，（1）吻合口瘺或十二指腸殘端瘺是指在接受胃十二指腸吻合、胃空腸吻合、食管空腸吻合和空腸-空腸吻合后，因吻合口破裂所致，也可由十二指腸殘端破裂所致［9］。以上情況至少具有以下1 種診斷指征［7］：①通過與上消化道內(nèi)容物對比觀察或腹部CT，發(fā)現(xiàn)有腸內(nèi)容物溢出；②內(nèi)鏡直視下發(fā)現(xiàn)吻合口瘺；③腹腔引流液中持續(xù)存在膽汁；④在腹腔鏡或剖腹探查中證明有腸內(nèi)容物溢出。（2）胰瘺：在術(shù)后第3 天或3 d 之后，任何可檢測腹腔引流液中淀粉酶的濃度超過血清淀粉酶正常上限3 倍者，可診斷為術(shù)后胰瘺［8］。

1.3 確定研究變量

本研究綜合考慮胃癌患者臨床現(xiàn)狀并結(jié)合相關(guān)文獻［9-16］，最終納入胃癌患者相關(guān)指標(biāo)22 項，①患者一般資料：性別、年齡、術(shù)后住院時間、心血管系統(tǒng)疾病史、呼吸系統(tǒng)疾病史、高血壓病史、糖尿病史、吸煙史、 飲酒史、 腫瘤病理分期TNM （tumor-nodemetasta-sis）［17］和身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI) 等。②手術(shù)相關(guān)信息：胃切除方式、術(shù)中出血量、手術(shù)時間、術(shù)后第1 天引流量、術(shù)后1w 內(nèi)C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）最高值、首次排氣時間、首次經(jīng)口飲水時間及術(shù)后24h 體溫、脈搏、呼吸、收縮壓等。胃切除方式包括遠端胃切除、近端胃切除、全胃切除、其他（腹腔鏡等）。

1.4 資料收集

由經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的軟件工程師、外科護理專家和護理研究生小組成員對資料進行收集，查看醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)相關(guān)數(shù)據(jù)，采用Excel 2019 軟件錄入數(shù)據(jù)資料，由研究者對錄入的資料進行整理和歸納。若資料收集過程中存在問題，則研究者與收集資料者及時溝通和調(diào)整，再由統(tǒng)計學(xué)專家和護理研究生組成的小組對數(shù)據(jù)進行分析和整理。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用Excel 軟件進行錄入及采用SPSS 23.0軟件和R 語言（4.2.0 版本）進行分析。計數(shù)資料采用頻數(shù)與百分比表示，組間比較采用χ2檢驗；正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t 檢驗；非正態(tài)分布的身體質(zhì)量指數(shù)、首次經(jīng)口飲水時間和術(shù)中出血量等計量資料采用中位數(shù)與四分位數(shù)表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗。檢驗標(biāo)準(zhǔn)α=0.05。將單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的變量納入Logistic 回歸模型，通過R 軟件構(gòu)建胃癌切除術(shù)后消化道瘺列線圖模型， 以一致性指數(shù)（C-index）評估模型的預(yù)測效能，計算受試者工作特征（ROC）曲線下面積來驗證模型的預(yù)測效果，并行Bootstrap模擬重采樣500 次進行內(nèi)部驗證。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料比較

本研究模型組共納入970 例胃癌切除術(shù)后患者，其中消化道瘺組53 例（5.5%），非消化道瘺組917例（94.5%）。兩組患者臨床資料比較見表1。從表1可見，兩組患者在性別、年齡、術(shù)后住院時間、胃切除方式、手術(shù)時間、術(shù)中出血量、術(shù)后第1d 引流量、術(shù)后1w 內(nèi)CRP 最高值、 首次經(jīng)口飲水時間、 術(shù)后24h 內(nèi)體溫最高值比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。其他變量的比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P>0.05）。

表1 兩組患者臨床資料比較 （n/%；±S）

表1 兩組患者臨床資料比較 （n/%；±S）

非消化道瘺組（n=917）性別項目統(tǒng)計值P消化道瘺組（n=53）男女610 (66.5)307 (33.5)43 (81.1)10 (18.9)χ2=4.865 0.027心血管系統(tǒng)疾病史無有884 (96.4)33 (3.6)52 (98.1)1 (1.9)χ2=0.434 0.510呼吸系統(tǒng)疾病史無有889 (96.9)28 (3.1)50 (94.3)3 (5.7)χ2=1.101 0.293高血壓病史無有802(87.5)115 (12.5)45(84.9)8 (15.1)χ2=0.295 0.587糖尿病史無有860（93.8)57（6.2)51(96.2)2 (3.8)χ2=0.295 0.587吸煙史無有590（64.3)327(35.7)29(54.7)24(45.3)χ2=2.009 0.156飲酒史無有729（79.5)188(20.5)44(83.0)9(17.0)χ2=0.384 0.536胃切除方式遠端胃切除近端胃切除全胃切除其他517 (56.4)24 (2.6)369 (40.2)7 (0.8)8 (15.1)0 43 (81.1)2 (3.8)χ2=10.637 0.014

（續(xù)表1）

表1 兩組患者臨床資料比較 （n/%；±S）

注：腫瘤病理分期TNM（tumor-node-metasta-sis）; C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）。

項目非組消（n化=9道17瘺）消（化n=道53瘺）組統(tǒng)計值P TNM 分期I 214(23.3)6(11.3)II199(21.7)10(18.9)III383(41.8)30(56.6)χ2=7.389 0.117 IV121(13.2)7(13.2)年齡(歲)57.7±時間8.8 min)289.4±天引242.4±CRP149.3±/L)12.361.2±10.1t=-2.0570.040術(shù)后住院±3.036.2±12.5t=-29.349＜0.001(d)手術(shù)時間(84.9355.0±100.2t=-5.410＜0.001術(shù)后第1 95.1333.6±118.8t=-3.2860.001流量（mL）術(shù)后1w內(nèi)78.3240.1±65.2t=-8.190＜0.001最高值(mg首次排氣時間2.8±0.92.4±0.8t=1.8270.066(d)術(shù)后24h 內(nèi)體36.4±0.236.4±0.3t=-1.0500.291溫最低值(℃)術(shù)后24h 內(nèi)體37.2±0.437.0±0.5t=1.9670.019溫最高值(℃)術(shù)后24h 內(nèi)脈91.9±13.693.6±15.9t=-1.0500.405搏/心率最高值(次/min)術(shù)后24h 內(nèi)脈70.4±10.573.2±11.8t=-1.8630.063搏/心率最低值(次/min)術(shù)后24h 內(nèi)呼20.3±1.220.5±2.6t=-1.3470.178吸最高值(次/min)術(shù)后24h 內(nèi)呼17.4±1.417.7±1.3t=-1.7470.081吸最低值(次/min)術(shù)后24h 內(nèi)收140.6±50.4137.2±15.9t=0.4910.624縮壓最高值(mmHg)術(shù)后24h 內(nèi)收107.4±14.2105.5±14.0t=0.9260.355縮壓最低值(mmHg)身體質(zhì)量指數(shù)21.0(19.0,24.0)21.0(19.0,23.0)Z=0.2790.780首次經(jīng)口飲水3.0(1.0,4.0)3.0(0.0,9.5)Z=9.265＜0.001時間(d)術(shù)中出血量100.0(50.0,200.0)200.0(100.0,300.0)Z=2.5560.011(mL)

2.2 胃癌切除術(shù)后患者發(fā)生消化道瘺危險因素的Logistic 回歸分析

以是否發(fā)生消化道瘺為因變量（否=0，是=1），將單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的變量作為自變量納入Logistic 回歸，自變量賦值方式見表2，Logistic 回歸分析結(jié)果見表3。從表3 可見， 術(shù)后第1 天引流量（OR=1.002）、術(shù)后1w 內(nèi)CRP 最高值（OR=1.017）、首次經(jīng)口飲水時間 （OR=1.166）、 手術(shù)時間 （OR=1.004） 是胃癌切除術(shù)后消化道瘺的獨立危險因素（均P<0.05）， 遠端胃癌切除術(shù)相較于全胃切除術(shù)的術(shù)后消化道瘺發(fā)生率較低（OR=0.265）。

表2 自變量賦值方式

表3 胃癌切除術(shù)后患者發(fā)生消化道瘺危險因素的Logistic 回歸分析

2.3 胃癌切除術(shù)后發(fā)生消化道瘺風(fēng)險的列線圖模型構(gòu)建

根據(jù)Logistic 多因素回歸分析結(jié)果，將獲得的危險因素構(gòu)建胃癌切除術(shù)后消化發(fā)生道瘺風(fēng)險的列線圖預(yù)測模型，見圖1。在列線圖中，每個研究變量都在最頂端的分?jǐn)?shù)線上有相應(yīng)的分值， 將所有研究變量的分值相加得總分，總分對應(yīng)的預(yù)測概率就是胃癌切除術(shù)后患者發(fā)生消化道瘺的概率。從圖1 可見，每個入選變量，不同的取值通過垂直線在列線圖頂端的評分標(biāo)尺上獲得相應(yīng)的積分，然后將所有變量的積分相加取得總分，進而通過總分線在列線圖底部的預(yù)測線上得到相應(yīng)的預(yù)測風(fēng)險值。在列線圖中，總分最低分0 分，最高分350 分，本列線圖模型預(yù)測該患者發(fā)生術(shù)后消化道瘺的概率為88.60%。

圖1 胃癌切除術(shù)后發(fā)生消化道瘺風(fēng)險的列線圖模型

2.4 胃癌切除術(shù)后發(fā)生消化道瘺風(fēng)險預(yù)測模型的驗證

內(nèi)部驗證：采用Bootstrap 重抽樣法進行內(nèi)部驗證，該模型的一致性指數(shù)為0.883(95%CI 0.834～0.926)；Hosmer-Lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗結(jié)果顯示，χ2=7.781，P=0.455，表明該模型具有良好的擬合度，見圖2。ROC 曲線下面積0.886，95%CI 0.841～0.932，靈敏度為78.00%，特異度為86.13%，見圖3。臨床決策曲線DCA（Decision curve analysis）表明，患者的截斷值在＞5% 時，列線圖預(yù)測模型的臨床可用性良好，見圖4。

圖2 列線圖預(yù)測模型的校準(zhǔn)曲線圖

圖3 ROC 曲線

圖4 胃癌切除術(shù)后消化道瘺并發(fā)癥決策曲線分析

3 討論

3.1 胃癌術(shù)后患者發(fā)生消化道瘺風(fēng)險預(yù)測列線圖模型的科學(xué)性和實用性分析

研究表明［4，18］，胃癌術(shù)后消化道瘺的發(fā)生率為1.4%～9%，病死率為10.34%，并且是術(shù)后死亡率增高、住院時間延長和費用增加的主要原因。因此，識別消化道瘺發(fā)生高風(fēng)險人群是提高外科護理質(zhì)量的重要內(nèi)容。本研究根據(jù)Logistic 回歸分析結(jié)果建立患者發(fā)生消化道瘺風(fēng)險預(yù)測列線圖模型，采用ROC 曲線對模型的預(yù)測效果進行評估，當(dāng)ROC 曲線下面積為0.5～0.7 時，提示模型預(yù)測能力較低；當(dāng)ROC 曲線下面積為0.7～0.9 時，提示模型預(yù)測能力較好［19］。本研究ROC 曲線下面積為0.886，說明該模型具有較好的預(yù)測能力。同時， 本研究Hosmer-Lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗，χ2=7.781，P=0.455，校準(zhǔn)曲線預(yù)測值與實測值吻合程度較高，說明該模型對預(yù)測胃癌術(shù)后消化道瘺的發(fā)生有較高的臨床價值。

在列線圖中，每個研究變量都在最頂端的分?jǐn)?shù)線上有相應(yīng)的分值，將所有研究變量的分值相加得總分，總分對應(yīng)的預(yù)測概率就是胃癌切除術(shù)后患者發(fā)生消化道瘺的概率。醫(yī)護人員根據(jù)胃癌術(shù)后患者具體情況，通過列線圖篩選高風(fēng)險人群并制定針對性護理措施。

該模型由首次經(jīng)口飲水時間、手術(shù)時間、術(shù)后第1 天引流量、 術(shù)后1w 內(nèi)CRP 最高值和胃切除方式共5 個變量組成，這些變量都是大多數(shù)醫(yī)療機構(gòu)在手術(shù)中及手術(shù)后會常規(guī)收集或測試的指標(biāo)，擴展了模型的外部適用性。該模型的建立有助于臨床醫(yī)護人員早期評估胃癌術(shù)后患者發(fā)生消化道瘺的風(fēng)險，將術(shù)后康復(fù)護理從減輕癥狀、促進康復(fù)轉(zhuǎn)變?yōu)樵缙谧R別高?；颊卟⑻崆案深A(yù)，促進術(shù)后康復(fù)，優(yōu)化圍手術(shù)期的康復(fù)管理，進一步確?；颊叩陌踩?。

3.2 胃癌切除術(shù)后患者發(fā)生消化道瘺的危險因素分析

3.2.1 CRP 值較高的患者發(fā)生術(shù)后消化道瘺的可能性較高 CRP 作為經(jīng)典的急性反應(yīng)蛋白，在炎癥反應(yīng)和組織損傷時會劇烈升高［20］。本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后1w 內(nèi)CRP 最高值越高的患者，其發(fā)生術(shù)后消化道瘺的可能性也較高。研究結(jié)果表明［21］，CRP 在胃癌術(shù)后并發(fā)癥及預(yù)后方面具有一定的意義，作為一種炎癥指標(biāo)和先天免疫的調(diào)節(jié)劑，CRP 值是胃癌術(shù)后消化道瘺發(fā)生的獨立危險因素。對于術(shù)后CRP 值高的患者，醫(yī)護人員應(yīng)密切關(guān)注，加強觀察，及時追蹤患者病情變化，防止術(shù)后不良事件的發(fā)生。

3.2.2 術(shù)后第1 天引流量可預(yù)測胃癌術(shù)后消化道瘺的發(fā)生 目前，胃癌術(shù)后會常規(guī)預(yù)防性留置腹腔引流管等管道，主要用于引流性質(zhì)和病情觀察［15］。觀察術(shù)后引流量旨在早期發(fā)現(xiàn)術(shù)后出血、胰瘺、吻合口瘺和其他并發(fā)癥［22］。本研究顯示，術(shù)后第1 天引流量是預(yù)測胃癌術(shù)后消化道瘺發(fā)生的因素。因此， 臨床護理人員需密切關(guān)注，嚴(yán)格記錄，結(jié)合具體情況進行綜合判斷，進一步評估患者發(fā)生消化道瘺發(fā)生的可能性。

3.2.3 手術(shù)時間長的患者術(shù)后消化道瘺發(fā)生的風(fēng)險越大 相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)［6，14］，手術(shù)時間長是胃癌患者術(shù)后吻合口瘺的獨立危險因素。這與本研究結(jié)果相一致，本研究結(jié)果顯示，手術(shù)時間長的患者術(shù)后消化道瘺發(fā)生的風(fēng)險越大。這可能與手術(shù)時間越長、腹內(nèi)器官受刺激和創(chuàng)傷程度就會增加，導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險增加有關(guān)。

3.2.4 首次經(jīng)口飲水時間越晚，術(shù)后消化道瘺的發(fā)生風(fēng)險越大 本研究發(fā)現(xiàn)， 首次經(jīng)口飲水時間越晚，術(shù)后消化道瘺的發(fā)生風(fēng)險越大（OR=1.166）。早期經(jīng)口飲水有助于增強手術(shù)愈合和恢復(fù)的條件， 防止或減少術(shù)后腸梗阻與吻合口瘺的發(fā)生［23-24］，但經(jīng)口飲水時間越晚，對腸道功能刺激較晚，導(dǎo)致了胃腸道的炎癥反應(yīng)， 使患者術(shù)后有可能發(fā)生腸梗阻和吻合口瘺［23-25］。

早期經(jīng)口飲水可提高術(shù)后患者的舒適度，提高患者參與康復(fù)的依從性，從而促進患者康復(fù)并縮短住院時間［11，22］。相關(guān)指南［26-27］認(rèn)為，胃癌術(shù)后應(yīng)早期經(jīng)口飲水進食，但是對于有嚴(yán)重合并癥（包括心臟、肺、肝或腎功能受損）的高危患者，術(shù)后管理應(yīng)個體化。本研究構(gòu)建的胃癌切除術(shù)后消化道瘺風(fēng)險預(yù)測列線圖模型，除了包括胃切除方式、術(shù)后第1 天引流量、術(shù)后1w 內(nèi)CRP 最高值和手術(shù)時間變量外， 還包括首次經(jīng)口飲水時間的變量，因此對于有嚴(yán)重合并癥的高?；颊撸?可將患者首次經(jīng)口飲水時間引入本模型中，并計算其風(fēng)險概率，進一步制定具體經(jīng)口飲水時間的可行性，以促進該類患者早期康復(fù)。

3.2.5 遠端胃癌切除術(shù)相較于全胃切除術(shù)術(shù)后患者其消化道瘺發(fā)生率較少 遠端胃切除是胃切除方式的一種。本研究結(jié)果表明，遠端胃癌切除術(shù)相較于全胃切除術(shù)， 術(shù)后消化道瘺發(fā)生率較低 （OR=0.265）。研究［28］表明，遠端胃切除術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較全胃切除術(shù)后明顯更低。原因是食道-空腸吻合口比胃-空腸吻合口更脆弱， 食道空腸吻合口的脆弱性導(dǎo)致吻合口滲漏率較高［28］。因此需加強術(shù)前合并癥的監(jiān)測及護理、術(shù)后短期并發(fā)癥的預(yù)防，在一定程度上降低胃切除患者胃切除術(shù)后綜合征的發(fā)生及改善其術(shù)后的生活質(zhì)量。

3.3 研究的局限性

本研究為單中心回顧性研究，僅進行了內(nèi)部驗證，未在其他中心進行外部驗證。本研究對象是普通病房的住院患者， 并未納入術(shù)后因病情危重直接轉(zhuǎn)入ICU 進行高級生命支持的患者，對這類患者無法進行預(yù)測。本研究的時間為患者在醫(yī)院行胃癌切除術(shù)術(shù)后住院期間， 并未對其術(shù)后反復(fù)住院情況進行隨訪，無法對再次入院的患者進行長期預(yù)測。

4 結(jié)論

本研究基于胃切除方式、術(shù)后第1 天引流量、術(shù)后1w 內(nèi)CRP 最高值、 首次經(jīng)口飲水時間和手術(shù)時間構(gòu)建的胃癌切除術(shù)后消化道瘺風(fēng)險預(yù)測列線圖模型，預(yù)測效果良好，可為識別消化道瘺發(fā)生的高風(fēng)險患者及實施防治措施提供參考。本研究的數(shù)據(jù)僅來自一家醫(yī)院，后續(xù)還需開展多中心研究，對模型的預(yù)測能力進行大樣本的驗證， 以確認(rèn)并完善該模型的預(yù)測效能。