黃連素臨床應用及研究的新進展*

楊 萍

(天津市醫(yī)藥科學研究所，天津 300020)

黃連素 (berberine)又稱小檗堿，是從黃連、黃柏、三棵針、唐松草等植物中提取的季胺類化合物，是存在于小檗科、罌粟科、毛茛科、蕓香科、防己科、鼠李科植物中的異喹啉類生物堿，現(xiàn)已能夠人工合成，具有抗菌譜較廣、毒性和副作用較小等特點，臨床常作為抗腸道細菌感染類藥物應用。黃連素作為抗菌藥在臨床上已應用多年，其療效確切，是一種廣譜抗菌藥物，對多種G+和G-菌以及真菌、霉菌、病毒、原蟲、線蟲具有抑制或殺滅作用。近年來在動物實驗研究及臨床療效觀察中發(fā)現(xiàn)黃連素在臨床上還有許多新用途，特別是心內(nèi)科、腫瘤科、器官移植方面的研究應用有新的發(fā)現(xiàn)。現(xiàn)結(jié)合國內(nèi)外文獻就其臨床應用及研究進展綜述如下。

1 抗菌作用

黃連素對革蘭陽性和革蘭陰性細菌均有抑制作用，低濃度抑菌而高濃度殺菌。對于葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌、霍亂弧菌、炭疽桿菌及除宋內(nèi)氏以外的痢疾桿菌均有較強的抗菌作用。有文獻報道，加用黃連素可使對鏈霉素、氯霉素、土霉素耐藥的細菌恢復敏感性。黃連素與磺胺類藥物聯(lián)合應用對葡萄球菌顯示協(xié)同作用。另有研究發(fā)現(xiàn)，黃連素對綠膿桿菌有很強大的作用[1]。洪美珍[2]觀察黃連素聯(lián)合利福定保留灌腸治療小兒細菌性痢疾的療效。方法：將98例患兒分為觀察組49例和對照組49例，觀察組用黃連素、利福定保留灌腸；對照組用呋喃唑酮、慶大霉素保留灌腸。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組有效率為95.9%，對照組有效率為79.6%。提示黃連素聯(lián)合利福定保留灌腸治療小兒細菌性痢疾能縮短病程，療效佳，且未發(fā)現(xiàn)不良反應。

2 在心血管疾病方面的作用

2.1抗心律失常 心律失常的癥狀主要表現(xiàn)心臟搏動的節(jié)律或頻率不正常。臨床研究發(fā)現(xiàn)，黃連素具有抑制血管平滑肌的作用，這種作用可以減緩冠狀動脈的收縮，改善心肌缺血的狀況，使心跳恢復正常。另外，絕大多數(shù)抗心律失常藥物都有減弱心肌收縮力的缺點，而黃連素則能加強心肌的收縮力。因此，用黃連素治療心律失常可收到很好的療效。室性早搏是一種最常見的心律失常，邵超華等[3]探討在普羅帕酮(心律平)治療的基礎(chǔ)上加用黃連素治療室性早搏的效果。方法72例室性早搏患者隨機分為對照組和觀察組，對照組采用心律平常規(guī)治療，觀察組在此基礎(chǔ)上，聯(lián)用黃連素。療程結(jié)束后對兩組患者的臨床效果進行比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組臨床總有效率為97.22%，高于對照組的75.00%，有統(tǒng)計學意義；觀察組在治療過程中的不良反應發(fā)生率與對照組差異不顯著。結(jié)論：心律平聯(lián)用黃連素治療室性早搏療效佳，而且也較安全，建議臨床進一步推廣。饒正良等[4]觀察黃連素治療小兒室性早搏的療效和不良反應。結(jié)果發(fā)現(xiàn)口服黃連素對小兒室性早搏療效和胺碘酮稍差或相當，但不良反應明顯小于胺碘酮，值得臨床進一步研究和探討。

2.2抗心力衰竭 成永霞等[5]觀察黃連素對慢性心力衰竭病人心功能及炎癥因子的影響。方法:根據(jù)紐約心臟病學會(NYHA)分級標準進行心功能分級，分別用ELISA法檢測N末端腦鈉素原(NT-ProBNP)、高敏C反應蛋白(hs-CRP)、白介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)濃度，超聲心動圖測左室射血分數(shù)(LVEF)，并與正常對照組(30例)進行比較。65例心力衰竭病人隨機分為治療組和對照組，治療2個月后復查。治療后治療組NYHA 心功能分級明顯改善，治療組較對照組LVEF明顯增加，LN(NT-proBNP)及hs-CRP、IL-6、TNF-a明顯降低(P<0．05)。結(jié)論：炎癥因子hs-CRP、IL-6、TNF-α及LN(NT-ProBNP)與心力衰竭嚴重程度密切相關(guān)。黃連素改善心功能與炎癥介質(zhì)降低有關(guān)。

2.3抑制心肌纖維化,改善心室重構(gòu) 解欣然等[6]研究發(fā)現(xiàn), 黃連素可抑制血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)誘導的心肌成纖維細胞增殖和膠原蛋白合成的作用,其作用機制與促進心肌成纖維細胞分泌一氧化氮、減少轉(zhuǎn)化生長因子β1( TGF2-β1) 含量有關(guān)。

2.4降血壓 有學者應用黃連素治療高血壓病患者123例，隨機分為黃連素治療組和復方羅布麻治療組。前組口服黃連素片，0.2～0.5 g/次，3次/d；后組口服復方羅布麻片，2片/次，3次/d。兩組均以28 d為1個療程。結(jié)果黃連素治療組總有效率90.9% ，對照組77.2% ，黃連素治療組降壓效果優(yōu)于對照組(P<0.05)[7]。還有研究發(fā)現(xiàn)，中老年高血壓患者口服黃連素，0.3～0.6 g/次，3～4次/d，4周為1個療程，總有效率為81% 。該藥物還能改善血液動力狀態(tài)，減少對心臟及腎臟的損傷，即使長期服用，也無明顯不良反應[8]。

2.5降血脂 黃連素可以通過磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)途徑抑制肝細胞內(nèi)脂質(zhì)的合成 ,顯著減少肝臟的脂質(zhì)儲存[9]。另外 , 黃連素還能抑制 LDL-C 的氧化修飾及ox- LDL造成的內(nèi)皮功能紊亂[10]。張靜[11]研究黃連素聯(lián)合維生素E煙酸酯治療血脂異常的療效、安全性和經(jīng)濟性。方法:比較60例血脂異?；颊呖诜S連素0.5 g，2次/d加維生素E煙酸酯0.1 g、2次/d(治療組)，與辛伐他汀20 mg，1次/d，治療58例血脂異?；颊?辛伐他汀對照組)的療效。結(jié)果治療組的甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇，高密度脂蛋白膽固醇達標率和改變幅度均顯著優(yōu)于辛伐他汀對照組(P<0.05，P<0.01)；對總膽固醇的降低與辛伐他汀組沒有顯著性差異(P>0.05)；并且治療組的副作用和患者依從性顯著優(yōu)于辛伐他汀對照組，每日患者的費用亦顯著低于辛伐他汀對照組。結(jié)論表明，黃連素聯(lián)合維生素E煙酸酯對血脂異常者是一種有效、安全和經(jīng)濟的治療組合，值得推廣。

2.6抗動脈粥樣硬化 鄭九紅[12]應用黃連素治療動脈粥樣硬化患者130例，隨機分為黃連素治療組(黃連素組)75例，非諾貝特治療組(對照組)55例。兩組患者在性別、年齡、體質(zhì)量等方面差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。黃連素組口服黃連素，0.3～0.4 g/次，3次/d；對照組服用非諾貝特，100 mg/次，3次/d。兩組均服藥30 d為1個療程，服藥2個療程復查生化指標。服藥期間均為低脂飲食，患者可服用其他疾病相應藥物。結(jié)果黃連素組治療后，膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；臨床療效比較，黃連素組總有效率93.3% ，對照組總有效率76.4% ，黃連素組臨床療效明顯優(yōu)于對照組(P<0.01)。

2.7抗血小板作用 用黃連素治療3O例慢性顱腦外血管狹窄患者。結(jié)果顯示，治療30d，血小板聚集率均明顯下降，慢性顱腦外血管狹窄發(fā)作頻度明顯降低。認為同阿司匹林相比，黃連素是更加有效的抗血小板聚集藥物，而且副作用小，易被患者長期接受，可以在防治慢性顱腦外血管狹窄和其他的缺血性腦卒中中應用[13]。

3 降血糖

黃連素對2型糖尿病(T2DM)以及并發(fā)癥有一定的作用，毒副作用低，具有廣闊的發(fā)展前景[14]。Lee YS等[15]在胰島素抵抗和胰島素受體兩種動物模型中觀察了黃連素的新陳代謝作用。結(jié)果顯示，在不改變飲食的情況下，黃連素可減輕大鼠的體質(zhì)量并且明顯改善其糖耐量，可以減輕高脂飼養(yǎng)的Wistar大鼠體內(nèi)和血漿中的甘油三酯含量并改善其胰島功能。黃連素能夠使脂肪生成基因的表達減少，使脂肪組織和肌肉組織的能量消耗增加。黃連素能夠增加3T3-L1脂肪細胞和L6肌管中的AMP-啟動蛋白激酶的活性，增加L6細胞中GLUT4置換磷脂酰肌醇3激酶的獨立模式，并減少3T3-L1脂肪細胞中脂質(zhì)的積聚。這些發(fā)現(xiàn)提示在治療糖尿病和肥胖中，黃連素通過干涉AMP-啟動蛋白激酶2通路發(fā)揮作用。

4 抗腫瘤

近年研究還表明[16，17]，黃連素具有抗腫瘤作用，可誘導多種腫瘤細胞凋亡。有學者研究黃連素對人宮頸癌Hela細胞株的體外作用，探討其可能的作用機制。方法采用MTT法測定細胞生長抑制率；原位末端標記技術(shù)法(TUNEL)檢測細胞凋亡率；免疫細胞化學法檢測藥物作用前后細胞COX-2和Bcl-2蛋白水平表達的變化。結(jié)果黃連素在體外對宮頸癌Hela細胞產(chǎn)生細胞毒作用并誘導其凋亡；免疫細胞化學法證實黃連素作用Hela細胞后Bcl-2蛋白表達下調(diào)，COX-2的表達無明顯變化。結(jié)論：黃連素在體外對宮頸癌Hela細胞具有生長抑制作用，并可誘導細胞凋亡，其誘導凋亡作用可能與Bcl-2蛋白表達下調(diào)有關(guān)[18]。

有人探討黃連素聯(lián)合腺病毒介導的胞嘧啶脫氨酶自殺基因(Ad-CD)對直腸癌細胞的體外殺傷作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)黃連素可以增強自殺基因系統(tǒng)對直腸癌細胞的殺傷作用，可作為一種增效劑應用于直腸癌的治療[19]。

史海嶺等[20]研究對黃連素作用后的肺腺癌A549細胞的增殖、遷移及黏附能力進行了檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)黃連素能夠抑制A549細胞的遷移和黏附能力，其機制可能與下調(diào) MMP2和MMP9的mRNA表達，從而降低其活性有關(guān)。

5 抗免疫排斥

黃雪珊等[21]觀察聯(lián)合應用鹽酸黃連素對心臟移植受者環(huán)孢素A(CsA)血濃度的影響，發(fā)現(xiàn)鹽酸黃連素能升高心臟移植受者CsA血濃度，減少CsA服用劑量，明顯延長移植皮片存活時間，增強CsA的抗排異作用,節(jié)省費用，且無明顯不良反應。

6 抗消化性潰瘍

消化性潰瘍是一種常見的慢性消化系統(tǒng)疾病，主要是胃潰瘍及十二指腸潰瘍。塔斯肯[22]通過黃連素治療消化性潰瘍6O例臨床觀察發(fā)現(xiàn)，上消化道潰瘍病使用黃連素療效顯著，且價格低廉，使用方便，無副作用，療效可靠，安全。

7 其他作用

活性氧自由基是引起細胞受損、導致心肌細胞凋亡的主要方式之一，而研究表明，黃連素通過清除超氧陰離子的作用使細胞得到保護，黃連素在抑制脂質(zhì)過氧化時效果明顯，可能與其高親脂性有關(guān)[23]。黃連素的抗菌、抗炎和抗癌作用，可能均與其抗氧化活性有關(guān)[24]。最近研究表明，黃連素清除多種自由基的能力與其結(jié)構(gòu)有關(guān)，可能是因為其吲哚氮中可分離出氫參與氧化還原反應[25]。另有研究認為，多囊卵巢綜合征(PCOS)患者存在顯著的胰島素抵抗和性激素分泌失調(diào)，黃連素與桂枝茯苓膠囊聯(lián)合應用治療可顯著改善胰島素抵抗，改善臨床癥狀和體征，恢復月經(jīng)周期和排卵，提高妊娠率。黃連素改善胰島素抵抗作用與二甲雙胍相同，且副作用少。有研究顯示，黃連素可增強單核噬細胞功能，抑制細胞和體液免疫功能。另有研究表明，含有黃連素的植物均有抑制肉芽作用，特別是黃連表現(xiàn)更為突出[1]。

8 不良反應

8.1致手足指趾痛 有2例患者在72 h內(nèi)分別服用高達5.4和9.0 g的黃連素，致使血藥濃度過高，導致手指、足趾疼痛，這可能與神經(jīng)末梢損害有關(guān)。因此，建議不要隨意加大藥品的使用劑量，即使認為口服安全性大的家庭備用藥品也應按藥典規(guī)定的劑量范圍使用，對中老年患者，尤其是常年患慢性病者，在藥品使用上更應引起重視，以免產(chǎn)生毒副作用[26]。

8.2引起固定性藥疹 本例以腹瀉于口服黃連素3 h后發(fā)生。根據(jù)本例皮損的形態(tài)特點及其發(fā)生與藥物有因果關(guān)系，符合黃連素所致固定性藥疹的診斷。黃連素雖頗安全，但偶亦可引起藥疹，應為臨床所重視[27]。

9 結(jié)語

綜上所述，可以看出黃連素用途非常廣泛，但大部分還只停留在臨床應用階段，如果對其進一步開展現(xiàn)代藥理學實驗研究，將會發(fā)掘該藥的更多藥理作用，同時其藥源豐富，價格便宜，不良反應低，隨著實驗的深入研究和臨床的積極應用，黃連素的應用前景會更加廣闊。

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